Зинакорен

Механизм действияРивароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.Фармакодинамические эффектыУ человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ), которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется наборNeoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95 процентили дляПВ(Neoplastin)через 2–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд при приеме 15 мг ривароксабана два раза в день, и от 15 до 30 секунд при приеме 20 мг ривароксабана один раз в день. В промежутке через 8–16 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд при приеме 15 мг два раза в день и через 18–30 часов после приема таблетки — от 13 до 20 секунд при приеме 20 мг один раз в день.У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили дляПВ(Neoplastin)через 1–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. В промежутке через 16–36 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день.В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значенияПВ(Neoplastin)примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. «Передозировка»).Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результатHepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Ха-активности (см. «Фармакокинетика»).Клиническая эффективность и безопасностьПрофилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхожденияПрограмма клинических исследований ривароксабана была разработана для того, чтобы показать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.В базовом двойном слепом исследованииROCKET AF14264 пациента были рандомизированы на прием 20 мг ривароксабана один раз в день (15 мг один раз в день для пациентов с клиренсом креатинина (Cl креатинина) 30–49 мл/мин) или на прием варфарина, дозу которого титровали до достижения целевого значенияМНО2,5 (терапевтический диапазон — от 2,0 до 3,0). Медиана длительности лечения составила 19 месяцев, а общая продолжительность лечения — до 41 месяца. 34,9% пациентов получали терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК), 11,4% — получали терапию антиаритмическими препаратами III класса, включая амиодарон.Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с центральной нервной системой (ЦНС). В популяции, получавшей лечение согласно протоколу, инсульт или системная тромбоэмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год), и у 241 пациента, принимавшего варфарин (2,16% в год), (отношение рисков (ОР) 0,79; 95%ДИ, 0,66–0,96; p<0,001 для гипотезы «не уступает»). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в соответствии с назначенным вмешательством (intention-to-treat (ITT, согласно назначенному лечению), первичные события произошли у 269 пациентов, получавших ривароксабан (2,12% в год), и у 306 пациентов, получавших варфарин (2,42% в год), (ОР 0,88; 95% ДИ: 0,74–1,03; p<0,001 для гипотезы «не уступает»; p=0,117 для гипотезы «превосходит»). Результаты для вторичных конечных точек, проверенные в иерархическом порядке в анализе в соответствии с назначенным вмешательством, показаны в таблице 1.Среди пациентов в группе варфарина значенияМНОнаходились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана 58%; межквартильный диапазон — от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался на уровне центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО — от 2,0 до 3,0) в квартилях одинакового размера (p=0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по отношению к центруОРривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% ДИ: 0,49–1,12).Частота возникновения основной конечной точки безопасности (большие и клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. таблицу 2).Таблица 1Данные по профилю эффективности в клиническом исследовании III фазыROCKET AFИсследуемая популяцияITT-анализ эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхожденияТерапевтическая дозаРивароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью)Частота событий (100 пациенто-лет)Варфарин в дозе, титрованной по целевому уровнюМНО2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0)Частота событий (100 пациенто-лет)Отношение рисков (95% ДИ)p-значение, тест на превосходствоИнсульт и системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС269(2,12)306(2,42)0,88(0,74–1,03)0,117Инсульт, системная тромбоэмболия, не связанная сЦНС, и смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания572(4,51)609(4,81)0,94(0,84–1,05)0,265Инсульт, системная тромбоэмболия, не связанная сЦНС, смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания и инфаркт миокарда659(5,24)709(5,65)0,93(0,83–1,03)0,158Инсульт253(1,99)281(2,22)0,90(0,76–1,07)0,221Системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС20(0,16)27(0,21)0,74(0,42–1,32)0,308Инфаркт миокарда130(1,02)142(1,11)0,91(0,72–1,16)0,464Таблица 2Данные по профилю безопасности в клиническом исследовании III фазыROCKET AFИсследуемая популяцияПациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения1Терапевтическая дозаРивароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью)Частота событий (100 пациенто-лет)Варфарин в дозе, титрованной по целевому уровнюМНО2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0)Частота событий (100 пациенто-лет)Отношение рисков (95% ДИ)p-значениеБольшие и клинически значимые небольшие кровотечения1475(14,91)1449(14,52)1,03(0,96–1,11)0,442Большие кровотечения395(3,60)386(3,45)1,04(0,90–1,20)0,576Смерть вследствие кровотечения*27(0,24)55(0,48)0,50(0,31–0,79)0,003Кровотечения из жизненно важных органов*91 (0,82)133(1,18)0,69(0,53–0,91)0,007Внутричерепное кровоизлияние **55(0,49)84(0,74)0,67(0,47–0,93)0,019Падение уровня гемоглобина*305(2,77)254(2,26)1,22(1,03–1,44)0,019Переливание двух или более единиц эритроцитарной массы или цельной крови*183(1,65)149(1,32)1,25(1,01–1,55)0,044Клинически значимые небольшие кровотечения1185(11,80)1151(11,37)1,04(0,96–1,13)0,345Смерть от всех причин208(1,87)250(2,21)0,85(0,70–1,02)0,0731Популяция для изучения безопасности в период лечения.*Номинально значимое.В дополнение к исследованию III фазыROCKET AF, было проведено проспективное, неконтролируемое пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование(XANTUS)с центральной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические события и большие кровотечения. 6704 пациента с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения были включены в исследование клинической практики, в котором изучались по профилактике инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной сЦНС. Средние показателиCHADS2иHAS-BLEDв исследованииXANTUSсоставили 1,9 и 2,0 по сравнению со средними показателямиCHADS2иHAS-BLED, равными 3,5 и 2,8 в исследованииROCKET AF, соответственно. Большое кровотечение произошло в 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0,2 случая на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровоизлияние — в 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная тромбоэмболия, не связанная сЦНС, были зарегистрированы в 0,8 случая на 100 пациенто-лет.Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по этому показанию.В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162000 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения из четырех стран получали ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ: 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет.Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ: 0,31–0,59) — для внутричерепных кровоизлияний, 1,04 (95% ДИ: 0,65–1,66) — для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ: 0,31–0,53) — для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ: 0,25–0,65) — для других кровотечений.Пациенты, подвергающиеся кардиоверсииБыло проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с заслепленной оценкой конечных точек(X-VERT)с участием 1504 пациентов (как тех, кому лечение пероральными антикоагулянтами было назначено впервые, так и уже получавших его ранее) с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в дозе, подобранной поМНО(рандомизация в соотношении 2:1), применяемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений.Применялись следующие стратегии: чреспищеводная эхокардиография после 1–5 дней предварительной антикоагулянтной терапии или традиционный подход к кардиоверсии (не менее трех недель предварительного лечения). Первичная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной тромбоэмболии, не связанной сЦНС, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин) произошла у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492;ОР0,50; 95% ДИ: 0,15–1,73; модифицированная популяцияITT).Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) произошла у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ: 0,21–2,67; популяция безопасности). В данном поисковом исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированиемБыло проведено рандомизированное открытое многоцентровое исследование(PIONEER AF-PCI)для сравнения безопасности двух режимов дозирования ривароксабана в сравнении с одним режимом дозирования АВК с участием 2124 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу атеросклеротического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для 12-месячной терапии. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе не включались в исследование.Группа 1 получала 15 мг ривароксабана один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов сCl креатинина30–49 мл/мин) и ингибитор рецептора P2Y12. Группа 2 получала 2,5 мг ривароксабана два раза в день и двойную антитромбоцитарную терапию (т.е. 75 мг клопидогрела (или альтернативный ингибитор рецептора P2Y12) и АСК в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на 15 мг ривароксабана (10 мг один раз в день у пациентов сCl креатинина30–49 мл/мин) один раз в день с АСК в низкой дозе. Группа 3 получала АВК в скорректированной дозе и двойную антитромбоцитарную терапию в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на АВК в скорректированной дозе, с АСК в низкой дозе.Первичная конечная точка безопасности, случаи клинически значимого кровотечения, зарегистрирована у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группе 1, 2 и 3, соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ: 0,47–0,76; p<0,001, иОР0,63; 95% ДИ: 0,50–0,80; p<0,001, соответственно).Вторичная конечная точка (суммарная частота сердечно-сосудистых событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) развилась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, 2 и 3 соответственно.Каждый из режимов ривароксабана показал значимое снижение частоты случаев клинически значимого кровотечения по сравнению с терапией АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.Первичной целью исследованияPIONEER AF-PCIявлялась оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.ЛечениеТГВ,ТЭЛАи профилактика рецидивовТГВи ТЭЛАПрограмма клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в начале лечения острогоТГВиТЭЛА, продолжении терапии и профилактике рецидивовТГВиТЭЛА.Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN ExtensionиEINSTEIN Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследованийEINSTEIN DVTиEINSTEIN PE.Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.ИсследованиеEINSTEIN DVTпроводилось с участием 3449 пациентов с острымТГВс целью изучения применения ривароксабана для леченияТГВи профилактики рецидивовТГВиТЭЛА(пациенты, у которых была симптомнаяТЭЛА, исключались из данного исследования). Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.В течение первых трех недель лечения острогоТГВприменялся ривароксабан 15 мг два раза в день, с последующим переходом на ривароксабан 20 мг один раз в день.ИсследованиеEINSTEIN PEпроводилось с участием 4832 пациентов с остройТЭЛАс целью изучения леченияТЭЛАи профилактики рецидивовТГВиТЭЛА. Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев? в зависимости от клинической оценки исследователя.В течение первых трех недель начального лечения остройТЭЛАприменялся ривароксабан 15 мг два раза в день, с последующим переходом на ривароксабан 20 мг один раз в день.В исследованияхEINSTEIN DVTиEINSTEIN PEсхема лечения в группе препарата сравнения включала введение эноксапарина в течение по крайней мере 5 дней в сочетании с терапией АВK до достижения терапевтического уровня показателя ПВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина K, доза которого была скорректирована таким образом, чтобы поддерживать значения ПВ/МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0.ИсследованиеEINSTEIN Extensionпроводилось с участием 1197 пациентов сТГВилиТЭЛАс целью изучения профилактики рецидивовТГВиТЭЛА. Длительность лечения для пациентов, завершивших от 6 до 12 месяцев леченияВТЭ, составила дополнительно от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.Проводилось сравнение ривароксабана 20 мг один раз в день и плацебо.В исследованияхEINSTEIN DVT, PEиEINSTEINиспользовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности.Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидивВТЭ, определявшийся как совокупность рецидиваТГВили фатальной или нефатальнойТЭЛА.Вторичная конечная точка определялась как совокупность рецидиваТГВ, нефатальнойТЭЛАи смерти от всех причин.В исследованииEINSTEIN Choice3396 пациентов с подтвержденными симптомнымиТГВи/илиТЭЛА, завершивших 6–12 месяцев лечения антикоагулянтами, изучались на предмет профилактики фатальнойТЭЛАили нефатальных симптомных рецидивовТГВилиТЭЛА.Пациенты, которым было показано продолжение антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах, исключались из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев, в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки и ривароксабан в дозе 10 мг один раз в сутки сравнивали с АСК в дозе 100 мг один раз в сутки.Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидивВТЭ, определявшийся как совокупность рецидиваТГВили фатальной или нефатальнойТЭЛА.В исследованииEINSTEIN DVT(см. таблицу 3) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичной конечной точке эффективности (p<0,0001 (тест на неменьшую эффективность); ОР: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (тест на превосходство). Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности и случаи большого кровотечения) была зарегистрирована сОР0,67 (95% ДИ: 0,47–0,95), номинальное значение p=0,027) в пользу ривароксабана.ЗначенияМНОнаходились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4, 60,1 и 62,8% времени в группах, продленного на 3, 6 и 12 месяцев лечения соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевогоМНО2,0–3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивовВТЭ(р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля относительно центраОРдля ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).Частота возникновения первичной конечной точки безопасности (случаи большого или клинически значимого небольшого кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (случаи большого кровотечения) была схожей для обеих групп лечения.Таблица 3Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазыEINSTEIN DVTИсследуемая популяция3449 пациентов с симптомным острым ТГВТерапевтическая доза и продолжительность леченияРивароксабан13, 6 или 12 месяцев n=1731Эноксапарин/АВК23, 6 или 12 месяцев n=1718Симптомный рецидив ВТЭ*36(2,1%)51 (3,0%)Симптомный рецидив ТЭЛА20(1,2%)18 (1,0%)Симптомный рецидив ТГВ14(0,8%)28 (1,6%)СимптомныеТЭЛАи ТГВ1(0,1%)0Фатальная ТЭЛА/смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА4(0,2%)6 (0,3%)Большое или клинически значимое небольшое кровотечение139(8,1%)138 (8,1%)Случаи большого кровотечения14(0,8%)20(1,2%)1Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг один раз в день.2Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом АВK.*p<0,0001 (не меньшая эффективность для заранее определенногоОР2,0);ОР0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (превосходство).В исследованииEINSTEIN PE(см. таблицу 4) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичной конечной точке эффективности (p=0,0026 (тест на неменьшую эффективность); ОР: 1,123 (0,749–1,684). Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности и случаи большого кровотечения) была зарегистрирована сОР0,849 (95% ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение p=0,275). ЗначенияМНОнаходились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57, 62 и 65% времени в группах продленного на 3, 6 и 12 месяцев лечения соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевогоМНО2,0–3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивовВТЭ(р=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля относительно центраОРдля ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).Частота возникновения первичной конечной точки безопасности (случаи большого или клинически значимого небольшого кровотечения) была несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405). Частота вторичной конечной точки безопасности (случаи большого кровотечения) была ниже в группе ривароксабана (1,1% (26/2412), чем в группе эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405) сОР0,493 (95% ДИ: 0,308–0,789).Таблица 4Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазыEINSTEIN PEИсследуемая популяция4832 пациента с острой симптомной ТЭЛАТерапевтическая доза и продолжительность леченияРивароксабан13, 6 или 12 месяцевn=2419Эноксапарин/АВK23, 6 или 12 месяцевn=2413Симптомный рецидив ВТЭ*50(2,1%)44(1,8%)Симптомный рецидив ТЭЛА23(1,0%)20(0,8%)Симптомный рецидив ТГВ18(0,7%)17(0,7%)СимптомныеТЭЛАи ТГВ02Фатальная ТЭЛА/смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА11(0,5%)7(0,3%)Большое или клинически значимое небольшое кровотечение249(10,3%)274(11,4%)Случаи большого кровотечения26(1,1%)52(2,2%)1Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг один раз в день.2Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом АВК.*p <0,0026 (не меньшая эффективность для заранее определенногоОР2,0);ОР1,123 (0,749–1,684).Был проведен предварительно спланированный объединенный анализ конечных точек исследованийEINSTEIN DVTиPE(см. таблицу 5).Таблица 5Данные по профилю эффективности и безопасности объединенного анализа в исследованиях III фазыEINSTEIN DVTиEINSTEIN PEИсследуемая популяция8281 пациент с острыми симптомнымиТГВили ТЭЛАТерапевтическая доза и продолжительность леченияРивароксабан13, 6 или 12 месяцевn=4150Эноксапарин/АВK23, 6 или 12 месяцевn=4131Симптомный рецидив ВТЭ*86(2,1%)95(2,3%)Симптомный рецидив ТЭЛА43(1,0%)38(0,9%)Симптомный рецидив ТГВ32(0,8%)45(1,1%)СимптомныеТЭЛАи ТГВ1(<0,1%)2(<0,1%)Фатальная ТЭЛА/ смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА15(0,4%)13(0,3%)Большое или клинически значимое небольшое кровотечение388(9,4%)412(10,0%)Случаи большого кровотечения40(1,0%)72(1,7%)1Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг один раз в день.2Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом АВK.* p <0,0001 (не меньшая эффективность для заранее определенногоОР1,75);ОР0,886 (0,661–1,186).Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности плюс случаи большого кровотечения) объединенного анализа была зарегистрирована сОР0,771 (95% ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение p=0,0244).В исследованииEINSTEIN Extension(см. таблицу 6) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. Частота встречаемости первичной конечной точки безопасности (случаи больших кровотечений) численно была незначительно выше у пациентов, получавших терапию ривароксабаном в дозе 20 мг один раз в день, по сравнению с плацебо. Вторичная конечная точка безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) показала более высокую частоту у пациентов, получавших терапию ривароксабаном в дозе 20 мг один раз в день, по сравнению с плацебо.Таблица 6Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазыEINSTEIN ExtensionИсследуемая популяция1197 пациентов, продолживших лечение и профилактику рецидивов ВТЭТерапевтическая доза и продолжительность леченияРивароксабан16 или 12 месяцевn=602Плацебо 6 или 12 месяцевn=594Симптомный рецидив ВТЭ*8(1,3%)42(7,1%)Симптомный рецидив ТЭЛА2(0,3%)13(2,2%)Симптомный рецидив ТГВ5(0,8%)31(5,2%)Фатальная ТЭЛА/смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА1(0,2%)1(0,2%)Случаи большого кровотечения4(0,7%)0(0,0%)Клинически значимое небольшое кровотечение32(5,4%)7(1,2%)1Ривароксабан 20 мг один раз в день.* p <0,0001 (превосходство), ОР: 0,185 (0,087–0,393).В исследованииEINSTEIN Choice(см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 и 10 мг превосходил АСК в дозе 100 мг по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи большого кровотечения) была схожей у пациентов, получавших ривароксабан в дозах 20 и 10 мг один раз в день, по сравнению со 100 мг АСК.Таблица 7Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазыEINSTEIN ChoiceИсследуемая популяция3396 пациентов, продолживших профилактику рецидивов ВТЭТерапевтическая дозаРивароксабан 20 мг 1 раз в деньn=1107Ривароксабан 10 мг 1 раз в деньn=1127АСК 100 мг 1 раз в деньn=1131Медиана продолжительности лечения (межквартильный диапазон)349 (189–362) дней353 (190–362) дня350 (186–362) днейСимптомный рецидив ВТЭ17(1,5%)*13(1,2%)**50(4,4%)Симптомный рецидив ТЭЛА6(0,5%)6(0,5%)19(1,7%)Симптомный рецидив ТГВ9(0,8%)8(0,7%)30(2,7%)Фатальная ТЭЛА/ смерть, при которой нельзя исключить ТЭЛА2(0,2 %)0(0,0 %)2(0,2 %)Симптомный рецидивВТЭ, инфаркт миокарда, инсульт или системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС19(1,7%)18(1,6%)56(5,0%)Случаи большого кровотечения6(0,5 %)5(0,4 %)3(0,3 %)Клинически значимое небольшое кровотечение30(2,7)22(2,0)20(1,8)Симптомный рецидивВТЭили большое кровотечение (чистая клиническая выгода)23(2,1%)317(1,5%)453(4,7%)* p<0,001 (превосходство) Ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с AСК 100 мг один раз в день;ОР0,34 (0,20-0,59).** p<0,001 (превосходство) Ривароксабан 10 мг один раз в день по сравнению с AСК 100 мг один раз в день;ОР0,26 (0,14-0,47).3Ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с AСК 100 мг один раз в день;ОР0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (номинальное).4Ривароксабан 10 мг один раз в день по сравнению с AСК 100 мг один раз в день;ОР0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (номинальное).В дополнение к программе исследований III фазыEINSTEINбыло проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование(XALIA)с центральной оценкой конечных точек, включая рецидивВТЭ, большое кровотечение и смерть. В исследование клинической практики были включены 5142 пациента с острымТГВдля изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. Частота большого кровотечения, рецидиваВТЭи смерти от всех причин для ривароксабана составила 0,7, 1,4 и 0,5% соответственно. Были различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, рак и нарушение функции почек. Для корректировки исходных межгрупповых различий использовался заранее спланированный стратифицированный подбор по индексу соответствия. Несмотря на это, остаточное искажение могло влиять на результаты. СкорректированныеОР, сравнивающие ривароксабан и стандарт лечения в отношении большого кровотечения, рецидиваВТЭи смерти от всех причин, составили 0,77 (95% ДИ: 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ: 0,54–1,54) и 0,51 (95% ДИ: 0,24–1,07) соответственно. Эти результаты в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности для данного показания. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40000 пациентов из четырех стран без рака в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактикиТГВиТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приводящих к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ: 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ: 2,11–2,51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ: 0,23–0,42) — для внутричерепных кровоизлияний, 0,89 (95% ДИ: 0,67–1,17) — для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95%ДИ0,26–0,74) — для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ: 0,31–0,54) — для других кровотечений.ДетиФармакодинамические эффектыПВ(Neoplastin),АЧТВи анти-Ха-активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Ха-активностью и плазменной концентрацией является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких или более низких значений анти-Ха-активности по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном не требуется проводить мониторинг параметров свертывания крови. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Ха-активности (см. таблицу 10 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Ха-активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены.Клиническая эффективность и безопасностьЛечениеВТЭи профилактика рецидивовВТЭу пациентов детского возрастаБыло проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной остройВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у детей от рождения до <18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг ривароксабана один раз в день у взрослых пациентов сТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. «Фармакокинетика»).EINSTEIN Junior— рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной остройВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок — от 6 до <12 лет, 69 детей — от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.ВТЭ классифицировалась как катетерассоциированнаяВТЭ(90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз вен головного мозга и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другиеВТЭ, включаяТГВиТЭЛА(некатетерассоциированнаяВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространеннойВТЭу детей от 12 до <18 лет была не катетерассоциированнаяВТЭу 211 детей (76,4%); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет — тромбоз вен головного мозга и синусов у 48 детей (47,5%) и у 35 детей (50,7%) соответственно; у детей младше 2 лет — катетерассоциированнаяВТЭу 37 детей (68,5%). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекцияЦНС(13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения).ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6%) детей.Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетерассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по решению исследователя, продолжался суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетерассоциированнойВТЭдо 3 месяцев).Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидиваВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Все конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Результаты эффективности и безопасности приведены в таблицах 8 и 9 ниже.РецидивВТЭпроизошел у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения. Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидиваВТЭи большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2%) с любым кровотечением, возникшим на фоне терапии, а в группе препарата сравнения — 45 детей (27,8%).Таблица 8Данные по профилю эффективности ривароксабана и препарата сравнения в конце основного периода леченияСобытиеРивароксабанn=335*Препарат сравненияn=165*РецидивВТЭ(первичная конечная точка эффективности)4 (1,2%, 95% ДИ: 0,4–3,0%)5 (3,0%, 95% ДИ: 1,2– 6,6%)Комбинированная конечная точка: симптомный рецидивВТЭ+ бессимптомное ухудшение при повторной визуализации5 (1,5%, 95% ДИ: 0,6–3,4%)6 (3,6%, 95% ДИ: 1,6–7,6%)Комбинированная конечная точка: симптомный рецидивВТЭ+ бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации21 (6,3%, 95%ДИ 4,0–9,2%)19 (11,5%, 95%ДИ: 7,3–17,4%)Реканализация вены при повторной визуализации128 (38,2%, 95%ДИ: 33–43,5%)43 (26,1%, 95% ДИ: 19,8–33,0%)Комбинированная конечная точка: симптомный рецидивВТЭ+ большое кровотечение (чистая клиническая выгода)4 (1,2%, 95 % ДИ: 0,4–3,0%)7 (4,2%, 95% ДИ: 2,0–8,4%)ТЭЛА со смертельным или несмертельным исходом1 (0,3%, 95% ДИ: 0,0–1,6%)1 (0,6%, 95% ДИ: 0,0–3,1%)* полная выборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированы.Таблица 9Данные по профилю безопасности ривароксабана и препарата сравнения в конце основного периода леченияСобытиеРивароксабанn=329*Препарат сравненияn=162*Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение (первичная конечная точка безопасности)10 (3,0%, 95% ДИ: 1,6–5,5%)3 (1,9%, 95% ДИ: 0,5–5,3%)Большое кровотечение0 (0,0%, 95% ДИ: 0,0–1,1 %)2 (1,2%, 95% ДИ: 0,2– 4,3%)Любое кровотечение, возникшее на фоне терапии119 (36,2%)45 (27,8%)*Выборка для анализа безопасности, т.е. все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата.Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в целом сопоставимым у педиатрической популяции сВТЭи взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение пациентов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции сВТЭпо сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого рискаВ спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов сCl креатинина<50 мл/мин) и 61 — в группу варфарина (MHO 2,0–3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина. АбсорбцияПредставленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популяции. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2–4 часа после приема таблетки. При приеме внутрь в виде таблеток в дозировке 2,5 и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80–100%) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2,5 и 10 мг не влияет наAUCи Сmaxривароксабана. В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме таблеток ривароксабана дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение среднейAUCна 39% по сравнению с приемом таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Зинакорен в дозировках 15 и 20 мг следует принимать во время еды (см. «Способ применения и дозы»).Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приеме натощак. В условиях приема ривароксабана в виде таблеток дозировкой 10, 15 и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы.Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью (вариационный коэффициент) в диапазоне от 30 до 40%.Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). СнижениеAUCи Сmaxна 29 и 56% соответственно наблюдалось при высвобождении гранулята ривароксабана в проксимальном отделе тонкой кишки в сравнении с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата еще более снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана.Биодоступность (AUC и Сmax) ривароксабана 20 мг при приеме внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания была сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам ривароксабана.Дети.Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приема препарата в лекарственной форме таблетки или гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между лекарственными формами таблетки и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг), на основании чего можно сделать предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с пищей. Зинакорен в виде таблеток дозировкой 15 или 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. «Способ применения и дозы»).РаспределениеСвязывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92–95 %, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — умеренный,Vssсоставляет приблизительно 50 л.Дети.Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют.Vssу детей (возрастной диапазон от рождения до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.Биотрансформация и элиминацияУ взрослых пациентов при приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизмененного действующего вещества главным образом за счет активной почечной секреции.Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученнымin vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости рака молочной железы (BCRP). Неизмененный ривароксабан является самым важным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения 1 мг ривароксабана период полувыведения (T1/2) составляет около 4,5 часа. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечныйT1/2составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.Дети. Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон от рождения до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значенияT1/2, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте 2–12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5–<2 лет и менее 0,5 года соответственно.Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимостьПол. У взрослых не было клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики среди мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола.Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значениеAUCприблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.Различная масса тела. У взрослых критическая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных для детей, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.Межэтнические различия. Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией.Печеночная недостаточность. У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличениеAUCривароксабана в 1,2 раза).У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняяAUCривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. НесвязаннаяAUCувеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции отсутствуют.Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2,6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев; увеличениеПВв схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией иПВ. Зинакорен противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. «Противопоказания»).Клинические данные для детей с нарушением функции печени отсутствуют.Почечная недостаточность. У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелировавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерением клиренса креатинина. У пациентов с легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина 15–29 мл/мин) степенью нарушения функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были повышены в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами;ПВтакже увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.Данные о пациентах сCl креатинина<15 мл/мин отсутствуют.Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы.Не рекомендуется применять препарат у пациентов сCl креатинина<15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов сCl креатинина15–29 мл/мин (см. «Особые указания»).Данные клинических исследований у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2) отсутствуют.Фармакокинетические данные у пациентовУ взрослых пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день для лечения острогоТГВ, геометрическое среднее концентраций (90% предиктивный интервал) через 2–4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования) составило 215 (22–535) мкг/л и 32 (6–239) мкг/л, соответственно. Геометрическое среднее концентраций (90% интервал) в интервалах времени отбора проб, примерно соответствующих максимальной и минимальной концентрации в интервале дозирования, у детей с остройВТЭ, получающих ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей таковой у взрослых пациентов сТГВ, получающих дозу 20 мг 1 раз в день, представлены в таблице 10.Таблица 10Сводная статистика (геометрическое среднее (90% интервал) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возрастаВременные интервалыОдин раз в деньNот 12 до <18 летNот 6 до <12 лет2,5–4 часа спустя171241,5(105–484)24229,7(91,5–777)20–24 часа спустя15120,6(5,69–66,5)2415,9(3,42–45,5)Два раза в деньNот 6 до <12 летNот 2 до <6 летNот 0,5 до<2 лет2,5–4 часа спустя36145,4(46,0–343)38171,8(70,7–438)2н.р.10–16 часов спустя3326,0(7,99–94,9)3722,2(0,25–127)310,7(н.р. — н.р.)Три раза в деньNот 2 до <6 летNот рождения до <2 летNот 0,5 до <2 летNот рождения до <0,5 года0,5–3 часа спустя5164,7(108–283)25111,2(22,9–320)13114,3(22,9–346)12108,0(19,2–320)7–8 часов спустя533,2(18,7–99,7)2318,7(10,1–36,5)1221,4(10,5–65,6)1116,1(1,03–33,6)н.р. — не рассчитывалось.Значения ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) были заменены на 1/2 НПКО для расчета статистики (НПКО = 0,5 мкг/л).Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД)ФК/ФД между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха,ПВ,АЧТВ,HepTest) оценивалось после приема широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. ДляПВмодель линейной регрессии в целом лучше описывает данные. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определенияПВ. При использовании набораNeoplastin РТисходное значениеПВсоставило около 13 секунд с наклоном линии около 3–4 секунд (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.Дети. Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения не установлены. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг:круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг:круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета.На поперечном разрезе — ядро таблеток белого или почти белого цвета. Фармакологическое действиеАнтитромботическое,ингибирующее фактор Ха.