Питавастор

Механизм действияПитавастатин — конкурентный ингибиторГМГ-КоА(3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А)-редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина — образование мевалоновой кислоты изГМГ-КоА.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Поскольку превращениеГМГ-КоАв мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов.ГМГ-КоАметаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.Фармакодинамические эффектыДоказана эффективность питавастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХс) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП), триrлицеридов (ТГ) и аполипопротеина В (аро-В), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина Al (аpo-Al) (см. таблицу 1).Таблица 1Реакция на дозу препарата у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)ДозаNХс-ЛПНПОХс *Хс-ЛПВПТГаро-Варо-А1Плацебо51-4,0-1,32,5-2,10,33,21 мг52-33,3-22,89,4-14,8-24,18,52 мг49-38,2-26,19,0-17,4-30,45,64 мг50-46,5-32,58,3-21,2-36,14,7*Неоткорректированное.Клиническая эффективностьПри лечении первичной rиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии, при назначении терапевтических доз, питавастатин достоверно снижал концентрациюХс-ЛПНП, ОХс, Хс-не-ЛПВП, ТГ и аро-В и повышал концентрациюХс-ЛПВПи apo-Al. Уменьшалось соотношение ОХс/ХсС-ЛПВП и аро-В/аpo-A1. При применении питавастатина в дозе 2 мг достигалось снижение концентрацииХс-ЛПНПна 38–39% и на 44–45% — при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев, при назначении дозы 2 мг, достигался целевой показатель леченияХс-ЛПНПпо рекомендациям Европейского общества атеросклероза(EAS).При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении питавастатина в дозе 1, 2 или 4 мг значенияХс-ЛПНПуменьшались на 31%, 39,0% и 44,3% соответственно. Целевой уровень, установленныйEAS, был достигнут у 90% пациентов. При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом типа 2 около 80% пациентов достигали целевых показателей Хc-ЛПНП. УровеньХс-ЛПНПв этих группах пациентов снижался на 44% и 41% соответственно.Атеросклероз. При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого ультразвукового исследования, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8–12 мес приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113,0 мм3до 105,4 мм3).Сахарный диабет.У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении питавастатина в дозах 1 мг/сут или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39,9% против 45,7% на протяжении периода 2,8 года, отношение рисков составило 0,82. Данные метаанализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект питавастатина в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.Пациенты детского возраста. У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии (уровеньХс-ЛПНПв плазме крови натощак ≥160 мг/дл (4,1 ммоль/л) илиХс-ЛПНП≥130 мг/дл (3,4 ммоль/л) и дополнительными факторами риска) назначение питавастатина в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг один раз в сутки в течение 12 недель позволило снизитьХс-ЛПНПна 23,5%, 30,1% и 39,3% соответственно.У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии, принимавших питавастатин 52 недели, среднее значениеХс-ЛПНПснизилось до 37,8%. 47 пациентов (42,0%) достигли целевого значенияХс-ЛПНП<130 мг/дл и 23 пациента (20,5%) достигли оптимального значенияХс-ЛПНП<110 мг/дл. Снижение среднего значенияХс-ЛПНПсоставило 40,2% в группе пациентов 6–10 лет (n=42), 36,7% в группе 10–16 лет (n=61) и 34,5% в группе 16–17 лет (n=9).Ответ пациентов на терапию питавастатином не зависел от пола пациента. Средний уровень ОХс снизился на 29,5%, а средний уровень ТГ снизился на 7,6% к концу исследования.ВИЧ-популяция.Влияние питавастатина и других статинов на уровеньХс-ЛПНПу ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено, или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющихВИЧ. У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз в сутки, уровеньХс-ЛПНПснизился на 31% через 12 недель и на 30% через 52 недели терапии. Абсорбция.Питавастатин быстро всасывается в верхних отделахЖКТ,Cmaxв плазме крови достигается в течение 1 ч после приема препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию.Cmaxпитавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.Распределение.Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Средний объем распределения составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и ОАТР1В3.AUCварьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом дляP-gp.Биотрансформация.В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участиемУДФ-ГТ(UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент СYР2С9 (и в меньшей степени изофермент СYР2С8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.Элиминация.Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками.T1/2из плазмы варьирует от 5,7 ч (однократный прием) до 8,9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43,4 л/ч после однократного приема внутрь.Фармакокинетика у различных групп пациентовПожилые пациенты.При оценке фармакокинетики питавастатина у пожилых пациентов старше 65 летAUCпитавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.Печеночная недостаточность.У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью)AUCбыла в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью)AUCбыла в 3,9 раза выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.Почечная недостаточность.У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе, отмечалось увеличениеAUCв 1,8 и в 1,7 раза соответственно.Половые различия.Отмечено увеличениеAUCу женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раза в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности питавастатина.Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности (японская и европеоидная популяции), такие факторы, как пол и возраст не влияли на фармакокинетику питавастатина.Пациенты детского возраста.Фармакокинетические данные относительно применения у детей и подростков ограничены. Выборочный отбор образцов выявил дозозависимую динамику концентрации питавастатина в плазме крови через 1 ч после приема дозы. Также отмечалось, что концентрация питавастатина через 1 ч после приема дозы была обратно пропорционально связана с массой тела и могла быть выше у детей, чем у взрослых. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг:белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне и надписью «1» на другой стороне.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг:белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне и надписью «2» на другой стороне.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг:белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне и надписью «4» на другой стороне. Фармакологическое действиеГиполипидемическое,ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу.