Хранение
Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2021.Фармакологическая группаГипогликемические синтетические и другие средстваХарактеристикаГипогликемическое средство для перорального применения, производное сульфонилмочевины. Белый или желтовато-белый кристаллический порошок почти без запаха, практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 490,62.ФармакологияМеханизм действияГлимепирид главным образом снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются с рецептором сульфонилмочевины в плазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к закрытию АТФ-чувствительного калиевого канала, тем самым стимулируя высвобождение инсулина.ФармакодинамикаУ здоровых добровольцев время достижения максимального эффекта (Cminглюкозы в крови) составляло примерно 2–3 ч после приема однократных пероральных доз глимепирида. Эффекты глимепирида на уровни HbA1c, глюкозы в плазме натощак и постпрандиальный уровень глюкозы были оценены в клинических испытаниях (см.Клинические исследования).ФармакокинетикаАбсорбцияИсследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых добровольцев и многократными пероральными дозами у пациентов с сахарным диабетом типа 2 показали, чтоCmaxдостигается через 2–3 ч после приема. При приеме глимепирида во время еды средняяCmaxиAUCснижались на 8 и 9% соответственно.Глимепирид не кумулирует в сыворотке после многократного приема. Фармакокинетика глимепирида не отличается у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом типа 2. Клиренс глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.У здоровых добровольцев внутри- и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров глимепирида составляла 15–23 и 24–29% соответственно.РаспределениеПосле в/в введения здоровым добровольцам Vd— 8,8 л (113 мл/кг), а общий клиренс организма — 47,8 мл/мин. Связывание с белками превышало 99,5%.МетаболизмГлимепирид полностью метаболизируется путем окислительной биотрансформации после в/в или перорального применения. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметилпроизводное (M1) и карбоксильное производное (M2). Изофермент CYP2C9 цитохрома P450 участвует в биотрансформации глимепирида в M1. M1 далее метаболизируется до M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. M2 неактивен. У животных M1 обладает примерно одной третью фармакологической активности глимепирида, но неясно, оказывает ли M1 клинически значимое влияние на уровень глюкозы в крови у человека.ВыведениеПри пероральном приеме14C-глимепирида тремя здоровыми мужчинами примерно 60% общей радиоактивности выделялось с мочой за 7 дней. На M1 и M2 приходилось 80–90% радиоактивности, выведенной с мочой. Отношение M1 к M2 в моче было приблизительно 3:2 у двух людей и 4:1 у одного человека. Примерно 40% общей радиоактивности было выведено с фекалиями. На M1 и M2 приходилось около 70% (соотношение M1 к M2 было 1:3) радиоактивности, выведенной с фекалиями. Исходное ЛС не было обнаружено в моче или фекалиях. После в/в введения дозы у пациентов не обнаружено значимой билиарной экскреции глимепирида или его метаболита М1.Особые группы пациентовГериатрические пациенты. Сравнение фармакокинетики глимепирида у пациентов с диабетом типа 2 ≤65 лет и пациентов >65 лет оценивалось в исследовании многократных доз при приеме глимепирида в дозе 6 мг ежедневно. Не было значительных различий в фармакокинетике глимепирида у двух возрастных групп. СредняяAUCв равновесном состоянии у пожилых пациентов была примерно на 13% ниже, чем у более молодых пациентов; средний клиренс с поправкой на массу тела у пожилых пациентов был примерно на 11% выше, чем у более молодых пациентов.Пол. Не было различий у мужчин и женщин в фармакокинетике глимепирида, когда была сделана поправка на различия в массе тела.Раса.Не проводилось исследований для оценки влияния расы на фармакокинетику глимепирида, но в плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 снижение HbA1cбыло сопоставимым у белокожих (n=536), темнокожих (n=63) и латиноамериканцев (n=63).Нарушение функции почек.В открытом исследовании однократную дозу глимепирида 3 мг применяли у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, оцениваемой по клиренсу креатинина: I группа состояла из 5 пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина >50 мл/мин), во II группу вошли 3 пациента с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 20–50 мл/мин), а в III группу — 7 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин). Хотя концентрации глимепирида в сыворотке крови снижались по мере снижения функции почек, в III группе средняяAUCдля M1 была в 2,3 раза выше и средняяAUCдля M2 в 8,6 раза выше, чем соответствующие средние значенияAUCв I группе. Кажущийся конечныйT1/2глимепирида не изменялся, в то время какT1/2M1 и M2 увеличивался по мере снижения функции почек. Средняя экскреция с мочой M1 плюс M2 в процентах от дозы снизилась с 44,4% в I группе до 21,9% во II группе и 9,3% в III группе.Нарушение функции печени.Неизвестно, влияет ли нарушение функции печени на фармакокинетику глимепирида, поскольку фармакокинетика глимепирида не была должным образом оценена у пациентов с нарушением функции печени.Пациенты с ожирением. Фармакокинетика глимепирида и его метаболитов была измерена в исследовании однократной дозы с участием 28 пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые либо имели нормальную массу тела, либо страдали морбидным ожирением. У пациентов с морбидным ожирениемTmax, клиренс иVdглимепирида были аналогичны таковым в группе пациентов с нормальной массой тела, аCmaxиAUCбыли ниже. Средние значенияCmax, AUC0–24, AUC0–∞глимепирида у пациентов с нормальной массой тела и морбидным ожирением составили (547±218) vs (410±124) нг/мл, (3210±1030) vs (2820 ± 1110) нг·ч/мл и (4000±1320) vs (3280±1360) нг·ч/мл соответственно.Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьИсследования у крыс при дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полноценном корме (примерно в 340 раз вышеМРДЧ, исходя из площади поверхности тела) в течение 30 мес не показали каких-либо доказательств канцерогенеза. У мышей применение глимепирида в течение 24 мес приводило к увеличению образования доброкачественной аденомы поджелудочной железы, эффект был дозозависимым и считался результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. Не наблюдалось образования аденом у мышей при дозе 320 ppm в полноценном корме или 46–54 мг/кг массы тела/сут. Это примерно в 35 раз большеМРДЧ8 мг 1 раз в день, исходя из площади поверхности тела.Глимепирид не проявлял мутагенности в серииin vitroиin vivoтестов (тест Эймса, мутации в соматических клетках, хромосомные аберрации, внеплановый синтезДНКи микроядерный тест у мышей).Не выявлено влияния глимепирида на фертильность самцов мышей при экспозиции до 2500 мг/кг (>1700 раз большеМРДЧ, исходя из площади поверхности тела). Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении до 4000 мг/кг (примерно в 4000 раз большеМРДЧ, исходя из площади поверхности тела).Клинические исследованияМонотерапияВ целом 304 пациента с диабетом типа 2, уже получавших терапию производными сульфонилмочевины, приняли участие в 14-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании по оценке безопасности и эффективности монотерапии глимепиридом. Пациенты прекратили терапию производными сульфонилмочевины, затем начался трехнедельный период вымывания с плацебо с последующей рандомизацией в 1 из 4 групп лечения: плацебо (n=74), глимепирид 1 мг (n=78), глимепирид 4 мг (n=76) и глимепирид 8 мг (n=76). Все пациенты, рандомизированные для приема глимепирида, начали принимать его в дозе 1 мг ежедневно. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида в дозах 4 или 8 мг, было проведено слепое принудительное титрование дозы глимепирида с недельными интервалами, сначала до 4 мг, а затем до 8 мг, пока доза была переносимой, до тех пор, пока не была достигнута рандомизированная доза. Пациенты, рандомизированные для получения дозы 4 мг, достигли назначенной дозы на 2-й нед. Пациенты, рандомизированные для получения дозы 8 мг, достигли назначенной дозы на 3-й нед. После достижения уровня рандомизированной дозы пациенты должны были принимать глимепирид в этой дозе до 14 нед. Примерно 66% пациентов, получавших плацебо, завершили испытание по сравнению с 81% пациентов, получавших глимепирид 1 мг, и 92% пациентов, получавших глимепирид 4 или 8 мг. Лечение глимепиридом в дозах 1, 4 и 8 мг ежедневно обеспечивало статистически значимое улучшениеHbA1cпо сравнению с плацебо (таблица 1).Таблица 114-недельное испытание сравнения монотерапии глимепиридом с плацебо у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины1Плацебо (N=74)Глимепирид1 мг (N=78)4 мг (N=76)8 мг (N=76)HbA1c(%)n=59n=65n=65n=68Исходный уровень (среднее)87,97,98Отклонение от исходного уровня (скорректированное среднее2)1,50,3−0,3−0,4Отличие от плацебо (скорректированное среднее2) 95% ДИ−1,21(−1,5; −0,8)−1,81(−2,1; −1,4)−1,81(−2,2; −1,5)Средняя исходная масса тела (кг)Исходный уровень (среднее)n=67n=76n=75n=73Отклонение от исходного уровня (скорректированное среднее2)85,784,386,185,6Отличие от плацебо (скорректированное среднее2) 95% ДИ−2,3−0,20,5123(1,4; 2,7)2,83(2,1; 3,5)3,23(2,5; 4)1Intent-to-treat population(все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) с использованием последнего наблюдения в исследовании.2Среднее значение по методу наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.3p ≤0,001.В целом 249 пациентов, ранее не получавших лечения или получавших ограниченное лечение противодиабетической терапией, были рандомизированы для получения 22-недельного курса лечения или глимепиридом (n=123) или плацебо (n=126) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с титрованием дозы. Начальная доза глимепирида составляла 1 мг ежедневно и титровалась в сторону увеличения или уменьшения с 2-недельными интервалами до целевого уровня глюкозы натощак (FPG,fasting plasma glucose) 90–150 мг/дл. Уровни глюкозы в крови как натощак, так и после еды (PPG,postprandial blood glucose) были проанализированы в лаборатории. После 10 нед корректировки дозы пациенты поддерживали оптимальную дозу (1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг) в течение оставшихся 12 нед испытания. Лечение глимепиридом обеспечило статистически значимое улучшениеHbA1cи FPG по сравнению с плацебо (таблица 2).Таблица 222-недельное испытание монотерапии глимепиридом в сравнении с плацебо у пациентов, которые ранее не получали лечения или не получали противодиабетическую терапию в последнее время1Плацебо (N=126)Глимепирид (N=123)HbA1c(%)n=97n=106Исходный уровень (среднее)9,19,3Отклонение от исходного уровня (скорректированное среднее2)−1,11−2,21Отличие от плацебо (скорректированное среднее2)−1,1195% ДИ(−1,5; −0,8)Масса тела (кг)n=122n=119Исходный уровень (среднее)86,587,1Отклонение от исходного уровня (скорректированное среднее2)−0,91,8Отличие от плацебо (скорректированное среднее2)2,795% ДИ(1,9; 3,6)1Intent-to-treat population(все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) с использованием последнего наблюдения в исследовании.2Среднее значение по методу наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.3p ≤0,0001.Показания к применениюГлимепирид показан в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом типа 2 (см.Клинические исследования).Важные ограничения использованияГлимепирид не следует применять для лечения сахарного диабета типа 1 или диабетического кетоацидоза, поскольку он не будет эффективен при этих состояниях.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10E11 Инсулинонезависимый сахарный диабетПротивопоказанияРеакция гиперчувствительности в анамнезе (см. «Меры предосторожности»).Производные сульфонамида: у пациентов, у которых развивалась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на глимепирид. Не следует применять глимепирид пациентам, у которых в анамнезе есть аллергическая реакция на производные сульфонамида.Реакции гиперчувствительности, о которых сообщалось, включают кожные высыпания с/без зуда, а также более серьезные реакции (например, анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьКатегория действия на плод по FDA— С.Адекватных и хорошо контролируемых исследований глимепирида у беременных женщин нет. В исследованиях на животных не было отмечено увеличения частоты врожденных аномалий, но увеличение смертности плодов отмечалось у крыс и кроликов при дозах глимепирида в 50 раз (крысы) и 0,1 раз (кролики) вышеМРДЧ(исходя из площади поверхности тела). Эта фетотоксичность, наблюдаемая только при дозах, вызывающих гипогликемию у матери, как полагают, напрямую связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида и сходна с отмечаемой для других препаратов сульфонилмочевины. Глимепирид следует применять во время беременности только в случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Поскольку данные свидетельствуют о том, что отклонение от нормы уровня глюкозы в крови во время беременности ассоциировано с более высокой частотой врожденных аномалий, терапия при диабете во время беременности должна поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме.Нетератогенные эффекты.Сообщалось о длительной тяжелой гипогликемии (от 4 до 10 дней) у новорожденных, матери которых получали препараты сульфонилмочевины во время родов.Грудное вскармливаниеНеизвестно, экскретируется ли глимепирид в грудное молоко. Во время пре- и постнатальных исследований у крыс значительные концентрации глимепирида присутствовали в грудном молоке самки и в сыворотке детенышей. У потомства крыс, подвергшихся воздействию высоких уровней глимепирида во время беременности и лактации, в постнатальном периоде развивались деформации скелета, состоящие из укорочения, утолщения и изгиба плечевой кости. Было установлено, что эти деформации скелета являются результатом вскармливания детенышей самками, подвергшимися воздействию глимепирида. На основании этих данных у животных и возможной гипогликемии у грудного ребенка следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема глимепирида, принимая во внимание важность ЛС для матери.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь.Дозу устанавливают индивидуально. Рекомендуемая начальная доза — 1–2 мг 1 раз в сутки. Пациентам с повышенным риском развития гипогликемии (например, пожилым людям или пациентам с почечной недостаточностью) следует начинать с дозы 1 мг 1 раз в день (см. «Меры предосторожности»). При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (на 1–2 мг, в зависимости от гликемического ответа пациента, в течение 1–2 нед). Максимальная доза — 8 мг 1 раз в сутки.Побочные действияСледующие серьезные побочные реакции описаны более подробно ниже и в других разделах описания:- гипогликемия (см. «Меры предосторожности»);- гемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»).В клинических испытаниях наиболее частыми побочными реакциями глимепирида были гипогликемия, головокружение, астения, головная боль и тошнота.Опыт клинических исследованийПоскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.Примерно 2800 пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали глимепирид в контролируемых клинических испытаниях. В этих испытаниях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение как минимум 1 года.В таблице 3 суммированы побочные эффекты, кроме гипогликемии, о которых сообщалось в 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях, независимо от того, считались ли они возможно или вероятно связанными с исследуемым ЛС. Продолжительность лечения составляла от 13 нед до 12 мес. Приведенные термины представляют те, которые встречались с частотой ≥5% у пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.Таблица 3Одиннадцать объединенных плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью от 13 нед до 12 мес: побочные эффекты (исключая гипогликемию), возникавшие у ≥5% пациентов, получавших глимепирид, и с большей частотой, чем в группе плацебо1Побочный эффектГлимепирид (N=745), %Плацебо (N=294), %Головная боль8,27,8Случайная травма25,83,4Гриппоподобный синдром5,44,4Тошнота53,4Головокружение52,41Дозы глимепирида варьировали от 1 до 16 мг, принимаемых ежедневно.2Недостаточно информации, чтобы определить, были ли какие-либо случайные травмы связаны с гипогликемией.ГипогликемияВ рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 14 нед пациенты, уже получавшие терапию препаратами сульфонилмочевины, прошли 3-недельный период вымывания, после чего были рандомизированы в группы для получения глимепирида в дозах 1, 4, 8 мг или плацебо. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида 4 или 8 мг, было проведено форсированное титрование с начальной дозы 1 мг до этих конечных доз, если они были переносимы (см.Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома, который, по мнению исследователя, может быть связан с гипогликемией; одновременное измерение глюкозы не требовалось), составляла 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти случаи прошли самостоятельно.В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 22 нед пациенты получали начальную дозу глимепирида 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы в плазме натощак 90–150 мг/дл. Конечные суточные дозы глимепирида были 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг (см.Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше в 14-недельном испытании) для глимепирида vs плацебо составила 19,7 против 3,2%. Все эти случаи прошли самостоятельно.Повышение массы тела:глимепирид, как и все производные сульфонилмочевины, может вызывать повышение массы тела (см.Клинические исследования).Аллергические реакции: в клинических испытаниях аллергические реакции, такие как кожный зуд, эритема, крапивница и кореподобные или макулопапулезные высыпания, наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид. Они могут исчезнуть при продолжающемся лечении глимепиридом. Имеются постмаркетинговые отчеты о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок) (см. «Меры предосторожности»).Лабораторные тестыПовышение уровняАЛТв сыворотке: в 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и 0,8% пациентов, получавших плацебо, уровеньАЛТв сыворотке крови превышал верхний предел референсного диапазона более чем в 2 раза.Постмаркетинговый опытСледующие побочные реакции были выявлены в период постмаркетингового применения глимепирида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС:- серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона (см. «Меры предосторожности»);- гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) и без него (см. «Меры предосторожности»);- нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности;- поздняя кожная порфирия, реакции фоточувствительности и аллергический васкулит;- лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения;- тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с числом тромбоцитов менее 10000/мкл) и тромбоцитопеническая пурпура;- реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции;- гипонатриемия и синдром неадекватной секрецииАДГ, чаще всего у пациентов, которые принимают другие ЛС или у которых есть медицинские предпосылки, о которых известно, что они вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождени АДГ;- дисгевзия;- алопеция.ВзаимодействиеЛС, влияющие на метаболизм глюкозыРяд ЛС влияет на метаболизм глюкозы, и может потребоваться корректировка дозы глимепирида и особенно тщательный мониторинг гипогликемии или ухудшения гликемического контроля.Ниже приведены примеры ЛС, которые могут усиливать глюкозоснижающий эффект производных сульфонилмочевины, включая глимепирид, повышая предрасположенность и/или интенсивность гипогликемии: пероральные гипогликемические средства, прамлинтида ацетат, инсулин, ингибиторы АПФ, H2-антигистаминные средства, фибраты, пропоксифен, пентоксифиллин, аналоги соматостатина, анаболические стероиды и андрогены, циклофосфамид, фенирамидол, гуанетидин, флуконазол, сульфинпиразон, тетрациклины, кларитромицин, дизопирамид, хинолоны и ЛС с высокой степенью связывания с белками, такие как флуоксетин,НПВС, салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, кумарины, пробенецид и ингибиторыМАО. При назначении этих ЛС пациенту, принимающему глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет развития гипогликемии. При отмене этих ЛС у пациента, принимающего глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет ухудшения гликемического контроля.Ниже приведены примеры ЛС, которые могут ослаблять глюкозоснижающий эффект производных сульфонилмочевины, включая глимепирид, что приводит к ухудшению гликемического контроля: даназол, глюкагон, соматропин, ингибиторы протеазы, атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин), барбитураты, диазоксид, слабительные средства, рифампицин, тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, тиреоидные гормоны, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики (например, эпинефрин, сальбутамол, тербуталин) и изониазид. При назначении этих ЛС пациенту, принимающему глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет ухудшения гликемического контроля. При отмене этих ЛС у пациента, принимающего глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния на предмет развития гипогликемии.Бета-адреноблокаторы, клонидин и резерпин могут приводить либо к потенцированию, либо к ослаблению глюкозоснижающего эффекта глимепирида.Как острое, так и хроническое употребление алкоголя может непредсказуемым образом потенцировать или ослаблять глюкозоснижающее действие глимепирида.Признаки гипогликемии могут быть ослаблены или отсутствовать у пациентов, принимающих симпатолитики, такие как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин.МиконазолСообщалось о возможном взаимодействии миконазола при приеме внутрь и производных сульфонилмочевины, приводящем к тяжелой гипогликемии. Неизвестно, происходит ли это взаимодействие с другими ЛФ миконазола.Взаимодействие, опосредованное изоферментом CYP2C9 цитохрома P450Возможно взаимодействие глимепирида и ингибиторов (например, флуконазол) и индукторов (например, рифампицин) изофермента CYP2C9 цитохрома P450. Флуконазол может ингибировать метаболизм глимепирида, вызывая повышение концентрации глимепирида в плазме, что может привести к гипогликемии. Рифампицин может индуцировать метаболизм глимепирида, вызывая снижение концентрации глимепирида в плазме, что может привести к ухудшению гликемического контроля.Сопутствующее применение колесевеламаКолесевелам может снижатьCmaxв плазме и общую экспозицию глимепирида при их совместном применении. Однако абсорбция не снижается при применении глимепирида за 4 ч до колесевелама. Поэтому глимепирид следует принимать не менее чем за 4 ч до колесевелама.Одновременное применение колесевелама и глимепирида приводило к снижению AUC0–∞иCmaxглимепирида на 18 и 8% соответственно. При приеме глимепирида за 4 ч до колесевелама не было значимых изменений AUC0–∞иCmaxглимепирида (6 и 3% соответственно).Ацетилсалициловая кислотаВ рандомизированном двойном слепом двухпериодном перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали либо плацебо, либо ацетилсалициловую кислоту по 1 г три раза в день в течение всего периода лечения 5 дней. На 4-й день каждого периода исследования испытуемые принимали однократную дозу 1 мг глимепирида. Дозы глимепирида разделяли 14-дневным периодом вымывания. Сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты и глимепирида приводило к снижению среднейAUCглимепирида на 34% и среднейCmaxглимепирида на 4%.Циметидин и ранитидинВ рандомизированном открытом трехстороннем перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали либо однократную дозу 4 мг только глимепирида, либо глимепирид с ранитидином (150 мг 2 раза в день в течение 4 дней, глимепирид принимали в 3-й день), или глимепирид с циметидином (800 мг в день в течение 4 дней, глимепирид принимали в 3-й день). Сочетанное применение циметидина или ранитидина с однократной пероральной дозой 4 мг глимепирида не показало значимого изменения абсорбции и распределения глимепирида.ПропранололВ рандомизированном двойном слепом двухпериодном перекрестном исследовании здоровым испытуемым давали либо плацебо, либо пропранолол по 40 мг 3 раза в день в течение всего периода лечения 5 дней. В 4-й день или каждый период исследования испытуемые получали однократную дозу 2 мг глимепирида. Дозы глимепирида разделяли 14-дневным периодом вымывания. Сочетанное применение пропранолола и глимепирида значительно увеличивалоCmax,AUCиT1/2глимепирида на 23, 22 и 15% соответственно и снижало плазменный клиренс (Cl/f) глимепирида на 18%. Выведение M1 и M2 с мочой не изменялось.ВарфаринВ открытом двустороннем перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали 4 мг глимепирида ежедневно в течение 10 дней. Разовые дозы варфарина 25 мг принимали за 6 дней до начала приема глимепирида и на 4-й день приема глимепирида. Одновременное применение глимепирида не изменяло фармакокинетику энантиомеров R- и S-варфарина. Какого-либо изменения связывания варфарина с белками плазмы не наблюдалось. Глимепирид приводил к статистически значимому снижению фармакодинамического ответа на варфарин. Уменьшение средней площади под кривойПВи максимальных значенийПВво время лечения глимепиридом составило 3,3 и 9,9% соответственно и вряд ли будет иметь клиническое значение.ПередозировкаСимптомы:передозировка глимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, может вызвать тяжелую гипогликемию.Лечение:легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральным приемом глюкозы. При тяжелых гипогликемических реакциях требуется неотложная медицинская помощь и немедленное лечение. При тяжелой гипогликемии с комой, судорогами или неврологическими нарушениями возможно в/в введение глюкагона или глюкозы. Может потребоваться постоянное наблюдение и дополнительный прием углеводов, поскольку возможны повторные эпизоды гипогликемии после видимого клинического восстановления (см. «Меры предосторожности).Меры предосторожностиГипогликемияВсе препараты сульфонилмочевины, включая глимепирид, могут вызывать тяжелую гипогликемию (см. «Побочные действия»). Способность пациента сосредоточиваться и реагировать может быть нарушена в результате гипогликемии. Эти нарушения могут представлять риск в ситуациях, когда эти способности особенно важны, например при вождении автомобиля или работе с другими механизмами. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания или судорогам, а также к временному или перманентному нарушению функции мозга или смерти.Пациенты должны быть обучены распознавать гипогликемию и управлять ею. Следует соблюдать осторожность при назначении и увеличении дозы глимепирида у пациентов, которые могут быть предрасположены к гипогликемии (например, пожилые люди, пациенты с нарушением функции почек, пациенты, принимающие другие противодиабетические средства). Ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с надпочечниковой, гипофизарнойили печеночной недостаточностью особенно восприимчивы к гипогликемическому действию сахароснижающих ЛС. Гипогликемия также чаще возникает при недостаточном потреблении калорий, после тяжелых или продолжительных упражнений или при приеме алкоголя.Симптомы раннего предупреждения гипогликемии могут быть разными или менее выраженными у пациентов с вегетативной нейропатией, пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы или другие симпатолитики. Эти ситуации могут привести к тяжелой гипогликемии до того, как пациент узнает о гипогликемии.Реакции гиперчувствительностиИмеются постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших глимепирид, включая серьезные реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона. Если подозревается реакция гиперчувствительности, необходимо незамедлительно прекратитить прием глимепирида, оценить другие потенциальные причины реакции и начать альтернативное лечение диабета.Гемолитическая анемияПроизводные сульфонилмочевины могут вызывать развитие гемолитической анемии у пациентов с дефицитом Г6ФД. Поскольку глимепирид является производным сульфонилмочевины, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом Г6ФД и рассмотреть возможность применения альтернативных ЛС. Имеются также постмаркетинговые отчеты о развитии гемолитической анемии у пациентов, получавших глимепирид, которые не знали о дефиците Г6ФД (см. «Побочные действия»).Повышение риска сердечно-сосудистой смертности при приеме производных сульфонилмочевиныСообщалось, что применение пероральных гипогликемических средств ассоциировано с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с лечением только диетой или диетой плюс инсулин. Это предупреждение основано на исследовании, проведенномUniversity Group Diabetes Program(UGDP,Диабетическая программа университетской группы) — долгосрочном проспективном клиническом испытании, разработанном для оценки эффективности глюкозоснижающих ЛС в предотвращении или отсрочке сосудистых осложнений у пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом. В исследовании приняли участие 823 пациента, которые были рандомизированы для включения в одну из четырех групп лечения в испытанииUGDP. Сообщалось, что пациенты, получавшие от 5 до 8 лет диету плюс фиксированную дозу толбутамида (1,5 г в день), имели показатель сердечно-сосудистой смертности примерно в 2–1/2 раза выше, чем пациенты, применявшие только диету. Значимого увеличения общей смертности не наблюдалось, но использование толбутамида было прекращено из-за увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на разногласия относительно интерпретации этих результатов, результаты исследованияUGDPпредоставляют адекватную основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о возможных рисках и преимуществах глимепирида, а также об альтернативных режимах терапии. Хотя в это исследование был включен только один препарат из класса сульфонилмочевины (толбутамид), с точки зрения безопасности целесообразно учитывать, что это предупреждение может также относиться к другим пероральным гипогликемическим средствам этого класса ввиду их близкого сходства по механизму действия и химической структуре.Макрососудистые осложненияНе проведено клинических исследований по установлению убедительных доказательств снижения риска макрососудистых осложнений при терапии глимепиридом или любым другим противодиабетическим ЛС.Применение в педиатрииФармакокинетика, эффективность и безопасность глимепирида были оценены у педиатрических пациентов с диабетом типа 2, как описано ниже. Глимепирид не рекомендуется педиатрическим пациентам из-за его неблагоприятных эффектов на массу тела и гипогликемию.Фармакокинетика однократной дозы 1 мг глимепирида оценивалась у 30 пациентов с диабетом типа 2 (мужского пола = 7; женского пола = 23) в возрасте от 10 до 17 лет. Средние значения (± SD)AUC(339±203) нг·ч/мл,Cmax(102±48) нг/мл иT1/2(3,1±1,7) ч глимепирида были сопоставимы с накопленными данными у взрослых: AUC0–last(315±96) нг·ч/мл,Cmax(103±34) нг/мл иT1/2(5,3±4,1) ч.Безопасность и эффективность глимепирида у педиатрических пациентов оценивалась в простом слепом 24-недельном исследовании, в котором 272 пациента (8–17 лет) с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы в группу глимепирида (n=135) или метформина (n=137). Как пациенты, ранее не получавшие лечения (пациенты, которые лечились только диетой и физическими упражнениями в течение как минимум 2 нед до рандомизации), так и ранее леченные пациенты (те, которые лечились в предшествующий период или в настоящее время другими пероральными противодиабетическими ЛС в течение не менее 3 мес) были включены в исследование. Пациенты, получавшие пероральные противодиабетические средства на момент включения в исследование, прекратили прием этих ЛС перед рандомизацией без периода вымывания. Прием глимепирида начинали с 1 мг, а затем дозу титровали до 2, 4 или 8 мг (средняя окончательная доза 4 мг) в продолжение 12 нед, ориентируясь на уровень глюкозы в крови натощак, контролируемый самостоятельно, <126 мг/дл. Прием метформина начинали с 500 мг 2 раза в день и дозу титровали до 12 нед до 1000 мг 2 раза в день (средняя окончательная доза 1365 мг).Через 24 нед общая средняя разницаHbA1cмежду глимепиридом и метформином составила 0,2% в пользу метформина (95%ДИот −0,3% до +0,6%). Основываясь на этих результатах, исследование не достигло своей основной цели — продемонстрировать сходное снижениеHbA1cпри приеме глимепирида по сравнению с метформином.Таблица 4Изменение по сравнению с исходным уровнем HbA1cи массы тела у педиатрических пациентов, принимающих глимепирид или метформинМетформинГлибенкламидРанее нелеченные пациенты1N=69N=72HbA1c(%)Исходный уровень (среднее)8,28,3Отклонение от исходного уровня (скорректированное по методу наименьших квадратов среднее)2−1,2−1Скорректированная разница в лечении3(95% ДИ)0,2 (−0,3; 0,6)Ранее леченные пациенты1N=57N=55HbA1C(%)Исходный уровень (среднее)98,7Отклонение от исходного уровня (скорректированное по методу наименьших квадратов среднее)2−0,20,2Скорректированная разница в лечении3(95% ДИ)0,4 (−0,4; 1,2)Масса тела (кг)1N=126N=129Исходный уровень (среднее)67,366,5Отклонение от исходного уровня (скорректированное по методу наименьших квадратов среднее)20,72Скорректированная разница в лечении3(95% ДИ)1,3 (0,3; 2,3)1Intent-to-treat population(все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) с использованием перенесенного последнего наблюдения для отсутствующих данных (глимепирид, n=127; метформин, n=126).2С поправкой на исходный уровень HbA1Си стадию Таннера.3Разница глимепирид–метформин с положительными различиями в пользу метформина.Профиль побочных реакций у педиатрических пациентов, получавших глимепирид, был аналогичен таковому у взрослых (см. «Побочные действия»).Гипогликемические явления, подтвержденные уровнем глюкозы в крови <36 мг/дл, наблюдались у 4% педиатрических пациентов, получавших глимепирид, и у 1% педиатрических пациентов, получавших метформин. Один пациент в каждой группе лечения испытал тяжелый эпизод гипогликемии (тяжесть была определена исследователем на основании наблюдаемых признаков и симптомов).Применение в гериатрииВ клинических испытаниях глимепирида 1053 из 3491 пациента (30%) были в возрасте >65 лет. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности у этих пациентов и более молодых пациентов не наблюдалось, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.Не было значимых различий в фармакокинетике глимепирида у пациентов с диабетом типа 2 в возрасте ≤65 лет (n=49) и >65 лет (n=42) (см. «Фармакология»).Глимепирид в основном выводится почками. Пациенты пожилого возраста чаще страдают нарушением функции почек. Кроме того, у пожилых людей может быть трудно распознать гипогликемию (см. «Меры предосторожности»). Следует соблюдать осторожность при назначении глимепирида и увеличении его дозы у этой группы пациентов.Нарушение функции почекЧтобы свести к минимуму риск гипогликемии, рекомендуемая начальная доза глимепирида составляет 1 мг в день для всех пациентов с диабетом типа 2 и нарушением функции почек (см. «Меры предосторожности»).Исследование титрования многократных доз было проведено у 16 пациентов с диабетом типа 2 и нарушением функции почек с использованием доз от 1 до 8 мг в день в течение 3 мес. ИсходныйCl креатининасоставлял 10–60 мл/мин. Фармакокинетика глимепирида оценивалась в исследовании титрования многократных доз, и результаты соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов, включенных в исследование однократной дозы. В обоих исследованиях относительный общий клиренс глимепирида увеличивался при нарушении функции почек. Оба исследования также продемонстрировали, что элиминация двух основных метаболитов была снижена у пациентов с нарушением функции почек (см. «Фармакология»).Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет
