Хранение
Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииproduct monographиwww.rxlist.com, 2021.Фармакологическая группаЭстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинацияхХарактеристикаДроспиренон — кристаллический порошок от белого до кремового цвета. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в метаноле, свободно растворим в дихлорметане. Молекулярная масса 366,50 Да.Этинилэстрадиол — порошок от белого до практически белого цвета. Легко растворим в диоксане, диэтиловом эфире, ацетоне и этаноле, растворим в хлороформе и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 296,41 Да.ФармакологияМеханизм действияКомбинация дроспиренон + этинилэстрадиол представляет собой монофазныйКПК, содержащий активные ингредиенты дроспиренон и этинилэстрадиол. На рынок выпускаются препараты с содержанием компонентов комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, 3+0,03 и 3+0,02 мг, которые имеют некоторые различия в свойствах и применении. Более подробная информация содержится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.КПК действуют путем подавления образования и секреции гонадотропинов. Хотя основной механизм этого действия — подавление овуляции, другие эффекты включают изменения цервикальной слизи (затруднение входа сперматозоидов в матку) и эндометрия (снижение вероятности имплантации).Дроспиренон является аналогом спиронолактона и обладает антиминералокортикоидным действием. Доклинические исследования на животных иin vitroпоказали, что дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Доклинические исследования на животных также показали, что дроспиренон обладает антиандрогенной активностью.Комбинации, содержащие эстроген, такие как дроспиренон + этинилэстрадиол, увеличивают уровеньГСПГв крови, который обладает способностью связываться и таким образом инактивировать андрогены, такие как тестостерон. Кроме того, антиандрогенная активность дроспиренона частично противодействует воздействию эндогенных андрогенов, блокируя связывание дигидротестостерона на уровне рецепторов, что делает возможным его применение для лечения угрей. Дроспиренон также способствует уменьшению отека стенки сального фолликула во второй половине менструального цикла, которая частично ответственна за обострение воспалительных поражений в этой фазе цикла.ФармакодинамикаДроспиренон подавляет овуляцию и развитие фолликулов при пероральной пороговой дозе 2 мг. Дроспиренон в дозе 3 мг в комбинации с 0,03 мг этинилэстрадиола показал оптимальный результат в подавлении овуляции и контроле менструального цикла.Дроспиренон проявлял активность антагониста альдостерона при дозах 2 мг/сут у здоровых добровольцев. Активность ренина и концентрации альдостерона в плазме крови были увеличены, так же как и выведение метаболитов альдостерона. Выведение Na+временно увеличивалось при применении дроспиренона (2 или 3 мг) отдельно или в комбинации с этинилэстрадиолом (0,03 мг). Сывороточная концентрация Na+и K+не изменялась. Эффективность дроспиренона была в среднем в 6,6 раза выше, чем у спиронолактона, при использовании соотношения Na+/K+в моче в качестве основного индикатора антагонистического действия на альдостерон.Дроспиренон (2, 3 или 4 мг) в комбинации с этинилэстрадиолом (0,03 мг) оказал благоприятное влияние на липидный профиль, увеличивая уровеньЛПВПи незначительно снижая уровеньЛПНП. Общее содержаниеХсоставалось без изменений. Кроме того, толерантность к глюкозе в пероральном тесте оставалась неизменной или была немного уменьшена.Дроспиренон не влиял на биосинтезГСПГ, и его совместное применение с этинилэстрадиолом (0,03 мг) приводило к существенному увеличению уровняГСПГи глобулина, связывающего кортизол.In vitroдроспиренон имеет низкую аффинность кГСПГи совсем не связывается с глобулином, связывающим кортизол.В двух исследованиях оценивалось влияние комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозе 3+0,02 мг на подавление активности яичников путем измерения размера фолликула с помощью трансвагинальногоУЗИи анализа уровня сывороточных гормонов (прогестерон и эстрадиол) в течение двух циклов лечения (21-дневный период таблеток с действующими веществами плюс 7-дневный период без таблеток). Более 90% пациенток в этих исследованиях продемонстрировали торможение овуляции. В одном исследовании сравнивали эффект комбинации (3+0,02 мг) при двух различных режимах дозирования (24-дневный период приема таблеток плюс 4-дневный период без таблеток по сравнению с 21-дневным периодом приема таблеток плюс 7-дневный период без таблеток) на подавление активности яичников в течение двух циклов лечения. Во время первого цикла не было пациенток с овуляцией (0 из 49, 0%) при 24-дневном режиме дозирования по сравнению с 1 пациенткой (1 из 50, 2%) при 21-дневном режиме. После учета преднамеренных ошибок дозирования (3 пропущенных активных таблетки в дни с 1-го по 3-й) во втором цикле лечения у 1 пациентки (1 из 49, 2%) при 24-дневном режиме наблюдалась овуляция по сравнению с 4 пациентками (4 из 50, 8%) при 21-дневном режиме дозирования.ФармакокинетикаАбсорбцияАбсолютная биодоступность дроспиренона из комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол составляет около 76%, этинилэстрадиола — примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения через печень. Абсолютная биодоступность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не оценивалась. Концентрация дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигала пикового уровня в течение 1–3 ч после приема. После однократного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в виде таблеток относительная биодоступность, по сравнению с приемом суспензии, составляла 107 и 117% для дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно.Фармакокинетика дроспиренона пропорциональна дозе после приема разовых доз в диапазоне от 1 до 10 мг. После ежедневного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в таблеткахCssдроспиренона наблюдалась через 8–10 дней. После многократного применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол наблюдалось 2–3-кратное увеличение значенийCmaxи AUC0–24дросперидона в сыворотке крови.Для этинилэстрадиола состояние равновесия достигается во второй половине цикла лечения. После ежедневного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол значенияCmaxи AUC0–24этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличиваются примерно в 1,5–2 раза. Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного приема двух таблеток комбинации снижалась при приеме пищи с высоким содержанием жира, при этомCmaxв сыворотке крови уменьшалась примерно на 40% для обоих компонентов. Однако степень абсорбции дроспиренона оставалась без изменений. В противоположность этому, степень абсорбции этинилэстрадиола снижалась примерно на 20% в условиях приема пищи.Таблица 1Средние фармакокинетические параметры комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 0,03 мг)Цикл/деньДроспиренон, средние значения (коэффициент вариации, %)Число пациентовCmax, нг/млTmax, чAUC0–24, нг·ч/млT1/2, ч1/11236,9 (13)1,7 (47)288 (25)NA1/211287,5 (59)1,7 (20)827 (23)30,9 (44)6/211284,2 (19)1,8 (19)930 (19)32,5 (38)9/211281,3 (19)1,6 (38)957 (23)31,4 (39)13/211278,7 (18)1,6 (26)968 (24)31,1 (36)Цикл/деньЭтинилэстрадиол, средние значения (коэффициент вариации, %)Число пациентовCmax, пг/млTmax, чAUC0–24, пг·ч/млT1/2, ч1/11153,5 (43)1,9 (45)280,3 (87)NA1/211192,1 (35)1,5 (40)461,3 (94)NA6/211199,1 (45)1,5 (47)346,4 (74)NA9/211187 (43)1,5 (42)485,3 (92)NA13/211090,5 (45)1,6 (38)469,5 (83)NANA — данные отсутствуют.Таблица 2Фармакокинетические параметры комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 0,02 мг)Цикл/деньДроспиренон, среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %)Число пациентовCmax, нг/млTmax, ч, медиана (диапазон)AUC0–24, нг·ч/млT1/2, ч1/12338,4 (25)1,5 (1–2)268 (19)NA1/212370,3 (15)1,5 (1–2)763 (17)30,8 (22)Цикл/деньЭтинилэстрадиол, среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %)Число пациентовCmax, нг/млTmax, ч, медиана (диапазон)AUC0–24, нг·ч/млT1/2, ч1/12332,8 (45)1,5 (1–2)108 (52)NA1/212345,1 (35)1,5 (1–2)220 (57)NANA — данные отсутствуют.РаспределениеУровень дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в две фазы. КажущийсяVdдроспиренона составляет примерно 4 л/кг, а этинилэстрадиола — примерно 4–5 л/кг.Дроспиренон не связывается сГСПГили глобулином, связывающим кортизол, но примерно на 97% связывается с другими белками сыворотки крови. Многократное применение в течение более 3 циклов не приводило к изменению свободной фракции (по измерению Cmin). Этинилэстрадиол в высокой степени, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (примерно 98,5%) и вызывает увеличение концентрации какГСПГ, так и глобулина, связывающего кортизол, в сыворотке крови. Влияние этинилэстрадиола наГСПГи глобулин, связывающий кортизол, не зависит от дозы дроспиренона в ее диапазоне от 2 до 3 мг.МетаболизмУстановлено, что два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме крови человека, представляют собой кислотную форму дроспиренона, образующегося при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат, который образуется в результате восстановления и последующего сульфатирования. Было показано, что эти метаболиты не являются фармакологически активными. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4.Этинилэстрадиол подвержен значительному метаболизму в кишечнике и печени при первом прохождении. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты в основном конъюгированы с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, которое является основной окислительной реакцией. 2-гидроксиметаболит далее подвергается метилированию и глюкуронизации перед выведением с мочой и калом.ЭкскрецияУровень дроспиренона в сыворотке крови характеризуетсяT1/2в конечной фазе, составляющим приблизительно 30 ч после однократного и многократного приема. Экскреция дроспиренона почти завершается через десять дней, и количество его, выделяемое с калом, немного выше, чем выделяемое с мочой. Дроспиренон интенсивно метаболизируется, и только следовые количества неизмененного дроспиренона выводятся с мочой и калом. В моче и кале обнаружено как минимум 20 различных метаболитов. От 38 до 47% метаболитов в моче представляли собой конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. В кале от 17 до 20% метаболитов выводились в виде глюкуронидов и сульфатов.T1/2этинилэстрадиола в конечной фазе составляет примерно 24 ч. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов и подвергается энтерогепатической циркуляции.Особые группы пациентовДети.Безопасность и эффективность применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол установлены у женщин репродуктивного возраста. Применение этой комбинации перед менархе не показано.Пожилой возраст.Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол не показана для женщин в постменопаузе.Раса.Не наблюдалось клинически значимого различия фармакокинетических параметров дроспиренона и этинилэстрадиола у представительниц монголоидной расы по сравнению с европеоидной (возраст 25–35 лет) при ежедневном применении этой комбинации в дозировке 3+0,02 мг в течение 21 дня. Другие этнические группы специально не изучались.Печеночная недостаточность.Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказана пациенткам с печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»»).Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с умеренной печеночной недостаточностью примерно в три раза выше, а средний терминальныйT1/2в 1,8 раза больше, чем у пациенток с нормальной функцией печени. Применение комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не изучалось у женщин с тяжелой печеночной недостаточностью.Почечная недостаточность.Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказана пациентам с почечной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг/сут в течение 14 дней) и на уровень калия в сыворотке крови изучали у женщин (n=28, возраст 30–65 лет) с нормальной функцией почек и легкой или умеренной почечной недостаточностью. Все пациенты находились на диете с низким содержанием калия. В ходе исследования 7 человек продолжили прием калийсберегающих ЛС для лечения основного заболевания. На 14-й день (состояние равновесия) уровень дроспиренона в сыворотке крови у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50–80 мл/мин) были сопоставим с таковым в группе пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке был в среднем на 37% выше в группе с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таковыми в группе с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось пациентами всех групп. Дроспиренон не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови. Хотя гиперкалиемия не наблюдалась в этом исследования, у пяти из семи пациентов, которые продолжали использовать калийсберегающие ЛС во время исследования, средний уровень калия в сыворотке увеличился до 0,33 мэкв/л. Поэтому существует возможность развития гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень калия в сыворотке крови находится в верхнем референсном диапазоне и которые одновременно принимают калийсберегающие ЛС.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьКанцерогенный потенциал дроспиренона, отдельно и в комбинации с этинилэстрадиолом, изучали на самках мышей и крыс после ежедневного внутрижелудочного введения в течение 24 мес дроспиренона в дозе 10 мг/кг/сут одного или вместе с этинилэстрадиолом в дозе 1+0,01; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут (0,1–2 раза от экспозиции женщин дляAUCдроспиренона при приеме ими контрацептивной дозы). В группе, получавшей только высокую дозу дроспиренона, наблюдалось увеличение числа раковых образований Гардеровой железы. В аналогичном исследования на крысах, которые получали дозу только дроспиренона 10 мг/кг/сут или дроспиренон + этинилиэстрадиол 0,3+0,003, 3+0,03 и 10+1 мг/кг/сут (от 0,8 до 10 раз от дозы контрацептива, принимаемого женщинами), наблюдалось увеличение заболеваемости доброкачественными и злокачественными феохромоцитомами надпочечников в группе, получавшей высокие дозы дроспиренона. Исследования мутагенной активности дроспиренона, проведенныеin vivoиin vitro, никаких признаков его мутагенной активности не показали. Не наблюдалось канцерогенности после двух лет введения дроспиренона в виде монопрепарата у мышей или крыс. Смертность у крыс увеличивалась при наивысшей дозе дроспиренона. Повышенное потребление пищи крысами, приводящее к увеличению массы тела, рассматривалось как причина сокращения продолжительности их жизни. В исследовании на мышах не было выявлено влияния на выживаемость животных после введения дроспиренона.Туморогенные эффекты комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол у мышей проявлялись в увеличении случаев развития аденомы гипофиза при всех дозах, опухолей молочной железы при средних и низких дозах и аденокарциномы матки при средних и высоких дозах по сравнению с контролем. Аналогичный профиль развития опухоли (однако количественно более выраженный, в особенности в гипофизе) наблюдался в группах, получавших только этинилэстрадиол. Поскольку дроспиренон в монотерапии не вызывал образования опухолей, канцерогенный потенциал комбинации был приписан этинилэстрадиолу.Введение крысам комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол привело к увеличению случаев развития аденомы печени при высокой дозе и опухолей печени при средней дозе позднее. Подобный эффект в отношении индукции опухоли печени наблюдался в группах, получавших только этинилэстрадиол. Поэтому это воздействие на печень можно объяснить действием этинилэстрадиола.По сравнению с контрольной группой, тенденция к увеличени частоты развития аденомы эндометрия с сопутствующим снижением частоты развития аденокарциномы матки наблюдалась у животных, которым вводили низкие дозы комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. В группах, получавших средние и высокие дозы этой комбинации, не было отмечено случаев развития аденомы эндометрия или аденокарциномы, т.е. наблюдалось снижение частоты развития опухоли матки ниже контрольного уровня. Отчетливое увеличение случаев развития опухоли матки отмечалось при введении этинилэстрадиола отдельно в средних доза позднее. Таким образом, наличие дроспиренона в комбинации, по-видимому, приводит к подавлению отрицательного эстрогенного действия на матку. Введение этинилэстрадиола в высоких дозах приводит к увеличению числа случаев развития аденокарциномы молочных желез. Этот эффект также полностью нейтрализуется дроспиреноном в комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол.Не выявлено мутагенное действие дроспиренонаin vitroна бактерии (Salmonella typhimurium, Escherichia coli) или клетки млекопитающих (лимфоциты человека, китайский хомяк) при внешней метаболической активации или без нее. Дроспиренон не увеличивал появление микроядерных эритроцитовin vivoпосле однократного внутрижелудочного введения в дозе 1000 мг/кг мышам.Дроспиренон дозозависимо увеличивал внеплановый синтезДНКв первичных гепатоцитах самок крысin vitroв концентрации от 10 до 60 мкг/мл. Внутрижелудочное введение дроспиренона в дозе 10 мг/кг/сут крысам в течение 14 последовательных дней приводило к образованию двух форм ДНК-аддуктов в печени самцов и самок крыс. В исследовании канцерогенности низкий уровень трех ДНК-аддуктов, ассоциированный с введением дроспиренона, также наблюдался в печени самок мышей, получавших дроспиренон в дозе 10 мг/кг/сут в виде монотерапии или в комбинации с этинилэстрадиолом в дозе 0,1 мг/кг/сут. В противоположность этим результатам, наблюдавшимся в печени грызунов, результаты исследованияin vitroв срезах печени человека, проведенного с применением дроспиренона в дозе 5 мкг/мл, не показали потенциала дроспиренона к образованию ДНК-аддукта в тканях человека. Учитывая отсутствие образования опухолей печени, связанных с введением дроспиренона мышам и крысам, биологическая значимость этого взаимодействия сДНКв печени грызунов относительно оценки рисков у человека вызывает сомнения.Репродуктивная токсичность дроспиренона в монотерапии и в комбинации с этинилэстрадиолом изучалась на крысах, кроликах и обезьянах после внутрижелудочного введения. Как и ожидалось, исходя из фармакологической активности комбинации эстроген + прогестаген, нарушения эстрального цикла и временное нарушение фертильности наблюдались у крыс при лечении в течение 6 нед до спаривания при введении доз 5 мг/кг/сут дроспиренона и 0,05 мг/кг/сут этинилэстрадиола и выше. Пред- и послеимплантационные потери значительно увеличивались при введении 10 мг/кг/сут дроспиренона и 0,1 мг/кг/сут этинилэстрадиола во время предимплантационной фазы беременности у крыс.Не наблюдалось тератогенности после внутрижелудочного введения дроспиренона, отдельно или в комбинация с этинилэстрадиолом, самкам крыс, кроликов и/или обезьян до спаривания или во время беременности. Наблюдалась связанная с применением ЛС материнская токсичность, характеризовавшаяся снижением прибавки массы тела (крысы) и периодической рвотой (обезьяны). Частота абортирования увеличивалась после приема высоких доз дроспиренона (100 мг/кг/сут) беременными кроликами, и дозозависимое увеличение числа случаев преждевременного прекращения беременности произошло после его введения обезьянам во всех дозах. Эмбриотоксичность и небольшая задержка внутриутробного развития плода (например, задержка окостенения стоп, сегмента грудины, позвонков, неполное окостенение черепа, небольшое увеличение висцеральных патологий) наблюдались у крыс и кроликов при дозах дроспиренона 15 и 100 мг/кг/сут соответственно.Вирилизация плодов женского пола (приписываемая действию этинилэстрадиола) и феминизация плодов мужского пола (приписываемая действию дроспиренона) наблюдались после введения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол беременным крысам с 14-го по 21-й день беременности, начиная с доз 5 + 0,05 и 15 + 0,15 мг/кг соответственно.Длительное или неполное родоразрешение или неспособность к родоразрешению наблюдались при введении комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол крысам с 15-го дня беременности до 3-го дня после родов. В исследовании пери- и постнатального развития на крысах, лечение в период 15–18 дней беременности и 1–22 дней после родов вызывало дозозависимую задержку постнатального развития (масса тела, физикальные и функциональные параметры) и повышение смертности в первом поколении потомства. Эти нарушения связывались с негативным влиянием дроспиренона и/или этинилэстрадиола на лактогенез и секрецию молока.Снижение репродуктивной способности потомства первого поколения наблюдалось при дозе 45 мг/кг/сут дроспиренона + 0,45 мг/кг/сут этинилэстрадиола. Это снижение было приписано нарушению развития половых органов у потомства мужского пола, вызванному антиандрогенной активностью дроспиренона.Клинические исследованияКонтрацепцияДозировка 3+0,03 мг.Эффективность контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол была продемонстрирована в трех базовых открытых многоцентровых клинических исследованиях с участием женщин от 16 до 40 лет (см. таблицу 3).Таблица 3Эффективность контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в трех базовых клинические исследованияхПараметрИсследование 1Исследование 2Исследование 3Скорректированный индекс Перля1Число циклов3192184189490Число беременностей1103Индекс Перля0,410,710,41Скорректированая доля беременностей1Число пациентов с завершенным циклом131326Число пациентов2201186268Число беременностей1103Доля беременностей, %0,460,841,181Скорректировано на исключение одновременного использования других противозачаточных средств.Из 14 беременностей, отмеченных во время применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, в 11 случаях зафиксированы сопутствующие факторы (в т.ч. пропущенный прием, диарея), которые могли снижать контрацептивный эффект. Эти случаи могут рассматриваться как ошибка пользователя.Дозировка 3+0,02 мг.В первичном исследовании эффективности контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) продолжительностью до 1 года участвовали 1027 пациенток, и завершено 11480 28-дневных циклов применения. Возраст пациенток включал диапазон от 17 до 36 лет. По расовой принадлежности 87,8% были представительницами европеоидной расы, 4,6% латиноамериканцами, 4,3% афроамериканками, 1,2% монголоидной расы и 2,1% других этнических групп. Женщины сИМТболее 35 были исключены из исследования. Частота наступления беременности (индекс Перля) составляла 1,41 (95% ДИ: 0,73; 2,47) на 100 пациенто-лет применения по результатам 12 беременностей, наступивших после начала лечения и в течение 14 дней после последней дозы, у женщин в возрасте 35 лет и младше во время циклов, в которых не использовались никакие другие формы контрацепции.Лечение предменструального дисфорического синдромаДозировка 3+0,02 мг.Два многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования были проведены для оценки эффективности применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг при лечении симптомов предменструального дистрофического синдрома. В исследование были включены женщины в возрасте 18–42 лет, отвечающие критериямDSM-IVна основе проспективных данных по ежедневной оценке их симптомов. В обоих исследованиях измеряли лечебный эффект с использованием шкалы ежедневных записей серьезности проблем по оценке пациента по диагностическим критериямDSM-IV. В первичном исследовании с параллельными группами 384 женщин репродуктивного возраста с предменструальным дистрофическим синдромом были рандомизированы для применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг или плацебо в течение 3 менструальных циклов. Поддерживающее исследование с перекрестным дизайном было преждевременно прекращено из-за трудностей с набором пациентов для включения. В общей сложности 64 женщины репродуктивного возраста с симптомами предменструального дистрофического синдрома получали исследуемую комбинацию или плацебо продолжительностью до 3 циклов, за которыми следовал период вымывания, а затем переход к альтернативному лечению в течение 3 циклов. Эффективность оценивалась в обоих исследованиях по отклонению от исходного уровня во время лечения с использованием суммы баллов по первым 21 пунктам ежедневного отчета о серьезности проблем. Каждый из 21 пункта был оценен по шкале от 1 (отсутствие) до 6 (максимально), максимальное число баллов составляло 126. В обоих испытаниях у женщин, получавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг, наблюдалось статистически значимое улучшение их ежедневных оценок серьезности проблем. В первичном исследовании среднее снижение (улучшение) по сравнению с исходным уровнем составило 37,5 балла у женщин, принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг, по сравнению с 30 баллами у женщин, принимавших плацебо.Лечение угрейДозировка 3+0,03 мг.Эффективность применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол при лечении акне средней степени тяжести была продемонстрирована в двух базовых двойных слепых сравнительных многоцентровых клинических исследованиях с участием женщин 16–40 лет.Исследование A07158. Основными задачами исследования было сравнение эффективности комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с трехфазным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола и 0,18; 0,215 и 0,25 мг норгестимата, с точки зрения относительного изменения воспалительного поражения (папулы + пустулы + узелки), относительного изменения общего количестве поражений (папулы + пустулы + узелки + открытые и закрытые комедоны) и доли пациентов, которые показали улучшение, в соответствии с общей оценкой исследователя от рандомизации до цикла 6.Женщины были рандомизированы для приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (n=568) или трехфазного контрацептива (n=586) в течение 6 курсов лечения.Относительное изменение (снижение) от исходного уровня к 6-му циклу среднего значения числа воспалительных поражений составило 73,4% для комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол по сравнению с 71% для трехфазного контрацептива (p<0,001) во всей популяции.Относительное изменение (снижение) от исходного уровня к циклу 6 среднего значения общего числа поражений составило 67,6% для комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол и 64,3% для трехфазного контрацептива во всей популяции.По общей оценке исследователя, в популяции исследуемых пациентов наблюдалось улучшение угревой сыпи у пациентов, получавших дроспиренон + этинилэстрадиол (95,6%), по сравнению с трехфазным контрацептивом (92,1%).Исследование AM80В.В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали действие комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с таковым для комбинации этинилэстрадиол (0,035 мг) и ципротерона ацетат (2 мг) (EE/CPA). Исследование было проведено в течение 9 циклов лечения. Было рандомизировано всего 128 женщин с акне (16–33 года, как минимум 8 с папулопустулезными поражениями на лице). Лечение комбинацией дроспиренон + этинилэстрадиол (n=82) или EE/CPA (n=43) было назначено в соотношении 2:1. Количество очагов угревой сыпи оценивалось как первичная переменная. После девяти циклов лечения среднее количество угревых высыпаний снизилось на 37,51% в группе дроспиренон + этинилэстрадиол и на 35,03% в группе EE/CPA среди назначенных для лечения пациентов (p=0,0006).Дозировка 3+0,02 мг.В двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях 889 пациенток в возрасте от 14 до 45 лет с акне средней степени тяжести получали комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) или плацебо в течение шести 28-дневных циклов. Основными конечными точками эффективности были процентное изменение воспалительных поражений, невоспалительных поражений, общих поражений и доля «чистых» или «почти чистых» пациенток по шкале статической глобальной оценки исследователя (ISGA) на 15-й день цикла 6 (таблица 4).Таблица 4Эффективность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) при лечении акне1ПараметрИсследование 1, число случаев (%)Исследование 2, число случаев (%)Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) (n=228)Плацебо (n=230)Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) (n=218)Плацебо (n=213)Показатель эффективности поISGA35 (15)10 (4)46 (21)19 (9)Воспалительные пораженияСреднее исходное количество33333232Среднее абсолютное снижение (%)15 (48)11 (32)16 (51)11 (34)Невоспалительные пораженияСреднее исходное количество47474444Среднее абсолютное снижение (%)18 (39)10 (18)17 (42)11 (26)Общее число пораженийСреднее исходное количество80807676Среднее абсолютное снижение (%)33 (42)21 (25)33 (46)22 (31)1Оценка на 15-й день 6-го цикла, последнее наблюдение выполнено для назначенной к лечению популяции.Показания к применениюДозировка 3+0,03 мгПредотвращение беременности.Дозировка 3+0,02 мгПредотвращение беременности; лечение предменструального дистрофического синдрома у женщин, которые предпочитают использоватьКПКв качестве метода контрацепции; лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести у женщин в возрасте не менее 14 лет, после наступления менархе, у которых нет известных противопоказаний к гормональной контрацепции. Комбинацию следует использовать для лечения акне только в том случае, если пациентка желает применятьКПКдля контроля над рождаемостью.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10L70 УгриN94.3 Синдром предменструального напряженияZ30 Наблюдение за применением противозачаточных средствZ30.0 Общие советы и консультации по контрацепцииПротивопоказанияГиперчувствительность.Тромбофлебит или тромбоэмболические нарушения в анамнезе; нарушения мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе; инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца в настоящее время или в анамнезе; порок клапанов сердца с осложнениями; продромальный период тромбоза (например, преходящая ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время ли в анамнезе; серьезные или множественные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза:- тяжелая АГ (≥160/100 мм рт.ст.);- наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, такая как мутация фактора Лейдена и устойчивость к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);- тяжелая дислипопротеинемия;- курение в возрасте старше 35 лет;- сахарный диабет с поражением сосудов;- серьезное хирургическое вмешательство, связанное с повышенным риском развития послеоперационной тромбоэмболии;- длительная иммобилизация.Активное заболевание печени или наличие в анамнезе или в настоящее время доброкачественных или злокачественных опухолей печени; известная или подозреваемая карцинома молочной железы; карцинома эндометрия или другая известная или предполагаемая эстрогензависимая неоплазия; невыявленное аномальное вагинальное кровотечение; стероидозависимая желтуха; холестатическая желтуха; желтуха при беременности в анамнезе; любое поражение глаза, вызванное офтальмологическим сосудистым заболеванием, например частичная или полная потеря зрения или дефект полей зрения; мигрень с очаговой аурой в настоящее время или в анамнезе; панкреатит в анамнезе или в настоящее время, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией; почечная недостаточность; печеночная дисфункция; надпочечниковая недостаточность; известная или подозреваемая беременность.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременным женщинам нельзя принимать пероральные контрацептивы. Если беременность наступила во время применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол дальнейший прием необходимо прекратить. Однако, если зачатие произошло во время приемаКПК, нет убедительных доказательств, что эстроген и прогестин, содержащиеся в комбинации, могут повредить развивающемуся ребенку. Один ребенок родился с атрезией пищевода. Причинно-следственная связь с дроспиреноном и этинилэстрадиолом не установлена.У кормящих грудью женщин использованиеКПКприводит к тому, что гормональные компоненты выделяются с грудным молоком и могут снизить его количество и качество. Если пероральное противозачаточное средство назначается после установления лактации, по всей видимости, влияние на количество и качество молока отсутствует. Нет доказательств того, что низкие дозы перорального контрацептивы вредны для грудного ребенка. При возможности кормящей матери следует посоветовать не приниматьКПК, а использовать другие методы контрацепции, пока она полностью не отлучит ребенка от груди. После перорального приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол примерно 0,02% дозы дроспиренона выделялось с грудным молоком рожениц в течение 24 ч. Это дает максимальную суточную дозу дроспиренона для младенца около 3 мкг.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально,следуя указаниям на упаковке, каждый день в одно и то же время.Побочные действияОбзор побочных действийПовышенный риск следующих серьезных побочных реакций был связан с применением КПК: артериальная и венозная тромбоэмболия, рак молочной железы, доброкачественные и злокачественные опухоли печени, кровоизлияние в мозг, церебральный тромбоз, врожденные аномалии, заболевание желчного пузыря, АГ, тромбоз брыжейки, инфаркт миокарда, нервно-глазные поражения (например, тромбоз вен сетчатки), легочная эмболия, тромбофлебит.Сообщалось также о других побочных реакциях у пациентов, получавшихКПК. Тошнота и рвота, обычно наиболее частые побочные реакции, возникают примерно у ≤10% пациентов в течение первого цикла. Менее часто или редко возникали следующие реакции: боль в животе, аменорея во время и после применения, ангионевротический отек (экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отека у женщины с наследственным ангионевротическим отеком), нарушения слуха, прорывное кровотечение, изменения молочной железы (болезненность, увеличение и секреция), катаракта, изменение аппетита, изменение кривизны роговицы (увеличение крутизны), изменения либидо, изменение менструального цикла, изменение веса (увеличение или уменьшение), изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться, холестатическая желтуха, хорея, болезнь Крона, циститоподобный синдром, депрессия, диарея, головокружение, дисменорея, отек, эндоцервикальная гиперплазия, многоформная эритема, узловатая эритема, желчнокаменная болезнь, желудочно-кишечные симптомы (например, спазмы в животе и вздутие живота), головная боль, гемолитико-уремический синдром, геморрагическая сыпь, гестационный герпес, гирсутизм, гиперчувствительность, гипертриглицеридемия (повышенный риск развития панкреатита при применении КПК), гипертония, нарушение функции почек, увеличение размера лейомиомы матки, непереносимость контактных линз, желтуха, связанная с холестазом, нарушение функции печени, выпадение волос на голове, мигрень, нервозность, неврит зрительного нерва, потеря слуха, связанная с отосклерозом, панкреатит, порфирия, возможное снижение лактации при применении сразу после родов, предменструальный синдром, кожный зуд, связанный с холестазом, сыпь (аллергическая), синдром Рейно, пониженная толерантность к углеводам, тромбоз сетчатки глаза, ринит, кровянистые выделения, хорея Сиденхена,СКВ, временное бесплодие после прекращения применения, язвенный колит, крапивница, вагинальный кандидоз, выделения из влагалища, вагинит.Опыт клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и результаты других клинических исследований. Информация о побочных реакциях, полученная по результатам клинических исследований, полезна для их общей оценки и приблизительной оценки их частоты.Сообщалось о следующих наиболее частых побочных реакциях при применении комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, которые отмечались во время клинических иследований у >1% пациентов и которые могут быть или не быть связаны с применением этой комбинации: головная боль, нарушение менструального цикла, боль в груди, боль в животе, тошнота, лейкорея, гриппоподобный синдром, угри, вагинальный монилиаз, депрессия, диарея, астения, дисменорея, боль в спине, инфекция, фарингит, межменструальное кровотечение, мигрень, рвота, головокружение, нервозность, вагинит, синусит, цистит, бронхит, гастроэнтерит, аллергическая реакция, инфекция мочевыводящих путей, кожный зуд, эмоциональная лабильность, оперативное вмешательство, сыпь, инфекция верхних дыхательных путей.Другие побочные реакции на применениеКПКв целом наблюдались в клинических исследованиях менее часто или только иногда, к ним относятся: желудочно-кишечные симптомы (например, спазмы в животе и вздутие живота), прорывное кровотечение, кровянистые выделения, изменение менструального цикла, дисменорея, аменорея во время и после применения, временное бесплодие после прекращения приема, отеки, хлоазма или меланодермия, которая может сохраняться, изменения в молочной железе (болезненность, увеличение, секреция), изменение веса (увеличение или уменьшение), гиперплазия шейки матки, возможное снижение лактации при приеме сразу после родов, холестатическая желтуха, мигрень, увеличение размеров лейомиомы матки, сыпь (аллергическая), депрессия, снижение толерантности к углеводам, вагинальный кандидоз, предменструальный синдром, непереносимость контактных линз, изменение кривизны роговицы (увеличение крутизны), катаракта, неврит зрительного нерва, тромбоз сетчатки, изменение либидо, хорея, изменение аппетита, циститоподобный синдром, ринит, головная боль, нервозность, головокружение, гирсутизм, выпадение волос на голове, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая сыпь, вагинит, порфирия, нарушение функции почек, синдром Рейно, нарушения слуха, гемолитико-уремический синдром, панкреатит.Пострегистрационный опытПострегистрационный опыт применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол свидетельствует о том, что частота спонтанных сообщений о случаяхВТЭсоставляет 5,1 на 100000 женщино-лет.Также очень редко сообщалось о следующих серьезных и неожиданных побочных реакциях у принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, однако причинно-следственная связь с применением не установлена: панцитопения, тромбоцитопения, аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, внезапная потеря слуха, глазная гипертензия, нарушение зрения, помутнение стекловидного тела, ишемический колит, гепатит, гипербилирубинемия, нарушение функции печени, снижение уровня натрия в крови, боль в костях, боль в конечностях, фиброаденома молочной железы, судороги, дизартрия, парез лица, гемипарез, гипестезия, обморок, беспокойство, нервозность, паническая реакция, киста молочной железы, гематометра из-за полипа шейки матки, астма, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай и петехии.Сообщалось о случаях развития узловатой эритемы, многоформной эритемы и гиперчувствительности (включая такие симптомы, как сыпь, крапивница) в качестве побочных реакций, ассоциированных с применением комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол.Кроме того, при пострегистрационном наблюдении отмечались такие побочные реакции, которые ассоциировались с применением комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, как венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения (окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия, инфаркт миокарда и инсульт, не обозначенный как геморрагический) (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением данной комбинации.О следующих неожиданных побочных эффектах также очень редко сообщалось у пациентов, принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, однако их причинно-следственная связь не установлена: ощущение жара/холода, мышечные спазмы и подергивания мышц.Было проведено проспективное контролируемое неинвазивное когортное исследование с активным наблюдением (EURAS), в котором сравнивали риски неблагоприятных сердечно-сосудистых и других осложнений, связанных с применением комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол и другихКПК. В этом исследовании участвовали 58674 пациента, получавшихКПКв общей сложности 142475 человеко-лет. Выпали из последующего наблюдения 2,4% пациентов. Соотношение рисков дляВТЭи всех тромбоэмболических событий было близко к 1, что не предполагают более высокого риска для пользователей комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. В эти результаты не включен в 1,5 раза повышенный риск развития тромбоэмболии у пациентов, принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, по сравнению с левоноргестрелсодержащимиКПК, и в 1,2 раза повышенный риск развития тромбоэмболии по сравнению с другимиКПК. Осложнения в виде аритмии, которые могут указывать на повышенный уровень калия в сыворотке (например, из-за антиминералокортикоидной активности комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол), в этом исследовании не наблюдались.ВзаимодействиеОбщие сведенияОдновременный приемКПКс другими ЛС может привести к прорывному кровотечению и/или вызвать изменение ответа на применение другого ЛС (см. таблицы 5 и 6). Снижение эффективностиКПК, если это происходит, более вероятно при применении низкодозированныхКПК. Перед назначениемКПКважно определить все ЛС, которые принимает пациент, как рецептурные, так и безрецептурные.Лекарственное взаимодействиеТаблица 5ЛС, которые могут снизить эффективность КПКФармакологическая группаЛСВозможное действиеРекомендацииАнтациды−Снижение всасывания прогестинов в кишечникеСоблюдать интервал между приемами 2 чАнтибиотикиАмпициллин, ко-тримоксазол, пенициллинНарушение энтерогепатической циркуляции, ускорение выведения из кишечникаПри кратковременном совместном применении следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции или другойКПК. При длительном применении следует использовать другой негормональный метод контрацепцииРифабутин, рифампицинУсиление метаболизма прогестинов. Возможное ускорение метаболизма эстрогенаИспользовать другой негормональный метод контрацепцииХлорамфеникол, метронидазол, неомицин, нитрофурантоин, сульфаниламиды, тетрациклиныИндукция микросомальных ферментов печени. Нарушение энтерогепатической циркуляцииПри кратковременном совместном применении следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции или другойКПК. При длительном применении следует использовать другой негормональный метод контрацепцииТролеандомицинВозможно замедление метаболизмаКПК, увеличение риска развития холестатической желтухиПротивосудорожные ЛСКарбамазепин, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, топираматИндукция микросомальных ферментов печени. Быстрый метаболизм эстрогена и увеличение связывания прогестина и этинилэстрадиола с ГСПГИспользовать более высокие дозыКПК(50 мкг этинилэстрадиола), другойКПКили другой негормональный метод контрацепцииПротивогрибковые ЛСГризеофульвинМожет возникнуть стимуляция печеночного метаболизма противозачаточных стероидовИспользовать другой негормональный метод контрацепцииЛС, снижающие уровень ХсКлофибратСнижение повышенного уровня триглицеридов иХсв сыворотке крови, снижение эффективности КПКИспользовать другой негормональный метод контрацепцииИнгибиторы протеазы вируса гепатита СБоцепревир, телапревир−Использовать другойКПКили другой негормональный метод контрацепцииИнгибиторы ВИЧ-протеазыРитонавирИндукция микросомальных ферментов печениИспользовать другойКПКили другой негормональный метод контрацепцииННИОТНевирапинИндукция микросомальных ферментов печениИспользовать другойКПКили другой негормональный метод контрацепцииСедативные и снотворные ЛСБарбитураты, бензодиазепины, хлоралгидрат, глутетимид, мепробаматИндукция микросомальных ферментов печениПри кратковременном совместном применении следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции или другойКПК. При длительном применении следует использовать другой негормональный метод контрацепции или более высокую дозу КПКДругие ЛСАнтигистаминные ЛС, анальгетики, противомигренозные ЛС, фенилбутазонсодержащие ЛС, витамин ЕСообщалось о снижении эффективностиКОК. Находится в стадии подтверждения−Изучалось совместное применение некоторых ингибиторов ВИЧ-протеазы и протеазы вируса гепатита С (например, ритонавир, телапревир, боцепревир) иННИОТ(например, невирапин) сКПК, и в некоторых случах отмечались значительные изменения (увеличение или уменьшение) среднейAUCэстрогена или прогестагена. Это может повлиять на эффективность и безопасность примененияКПК. При назначении других ингибиторов протеаз необходимо смотреть инструкцию по их медицинскому применению для принятия решения о возможном взаимодействии.Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые ЛС (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут увеличивать концентрацию эстрогена или прогестина, или обоих компонентов, в плазме крови. Это может привести к повышению уровень калия в сыворотке крови и увеличить риск развития гиперкалиемии у пациентов из группы высокого риска (см. «Меры предосторожности»).КПК также могут влиять на метаболизм других ЛС (см. таблицу 6). Соответственно, концентрация этих ЛС в плазме крови и тканях может как увеличиваться (например, циклоспорин), так и уменьшаться (например, ламотриджин).Таблица 6Изменение действия других ЛС при совместном применении с КПКФармакологическая группа или ЛСЛСВозможное действиеРекомендацииАлкоголь−Возможно повышенные уровня этанола или ацетальдегидаПрименять совместно с осторожностьюАльфа2-адренергические ЛСКлонидинУсиление седативного эффектаПрименять совместно с осторожностьюАнтикоагулянтыВсеКОК увеличивают содержание факторов свертывания крови и снижают эффективность антикоагулянтов.Однако у некоторых пациентовКПКмогут потенцировать действие антикоагулянтовИспользовать другой негормональный метод контрацепцииПротивосудорожные ЛСВсеЗадержка жидкости может увеличить риск развития судорожного припадкаИспользовать другой негормональный метод контрацепцииЛамотриджинСнижение уровня ламотриджина может привести к развитию эпилептических припадков на фоне применения противосудорожных ЛСИспользовать другой негормональный метод контрацепцииПротиводиабетические ЛСПероральные гипогликемические ЛС и инсулинКПК могут ухудшить толерантность к глюкозе и увеличить ее уровень в кровиПрименятьКПКс низкими дозами эстрогена и прогестина или другой негормональный метод контрацепции. Контролировать уровень глюкозы в кровиАнтигипертензивные ЛСГуанетидин и метилдопаЭстрогеновый компонент вызывает задержку натрия, прогестин не имеет такого эффектаПрименятьКПКс низкими дозами эстрогена и прогестина или другой негормональный метод контрацепцииБета-адреноблокаторыУсиление действия (снижение метаболизма)Может потребоваться коррекция дозы бета-адреноблокатора. Контролировать функции СССАнтипиретикиПарацетамолУсиление метаболизма и почечного клиренсаМожет потребоваться увеличение дозы парацетамолаФеназонНарушение метаболизмаУменьшить дозу феназонаАцетилсалициловая кислотаДействие ацетилсалициловой кислоты может снизиться при кратковременном совместном применении КПКПациентам, постоянно получающим ацетилсалициловую кислоту, может потребоваться увеличение ее дозыАминокапроновая кислота−Теоретически возможно возникновение состояния гиперкоагуляции из-за увеличения содержания факторов свертывания крови под действием КПКИзбегать совместного примененияБета-адреномиметикиИзопротеренолЭстроген может уменьшить ответ на эти ЛСПри необходимости корректировать дозу. ОтменаКПКможет привести к избыточной активности бета-адреномиметикаКофеин−Действие кофеина может усилиться, т.к.КПКмогут нарушать печеночный метаболизм кофеинаПрименять совместно с осторожностьюЛС, снижающие уровень ХсКлофибратВозможен антагонизм между действием клофибрата иКПК.КПКтакже может усиливать метаболизм клофибратаМожет потребоваться увеличение дозы клофибратаГКСПреднизонЗначительное увеличение сывороточного уровняВозможно потребуется уменьшение дозы преднизонаЦиклоспорин−Совместное применение может привести к увеличению уровня циклоспорина и развитию гепатотоксичностиКонтролировать функцию печени. Может потребоваться уменьшение дозы циклоспоринаФолиевая кислота−Сообщалось, чтоКПКнарушают метаболизм фолатовМожет потребоваться дополнительное введение фолиевой кислотыМеперидин−Возможно усиление анальгетического эффекта и угнетающего действия наЦНСв результате снижения метаболизма меперидинаПрименять совместно с осторожностьюФенотиазиновые транквилизаторыВсе фенотиазины, резерпин и подобные ЛСЭстрогены потенцируют гиперпролактинемический эффект этих ЛСПрименять другие ЛС или низкодозированныеКПК. При развитии галоктореи или гиперпролактинемии использовать негормональный метод контрацепцииСедативные и снотворные ЛСХлордиазепоксид, диазепам, лоразепам, оксазепамУсиление действия (увеличение метаболизма)Применять совместно с осторожностьюТеофиллин−Уменьшение окисления с возможным развитием токсичностиПрименять совместно с осторожностью. Контролировать уровень теофиллина в кровиТрициклические антидепрессантыКломипрамин (возможно и другие)Увеличение побочных эффектов, например депрессииПрименять совместно с осторожностьюВитамин В12−Сообщалось, чтоКПКснижают уровень витамина В12в сыворотке кровиМожет потребоваться дополнительное введение витамина В12В клинических исследованиях применение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к увеличению или приводило только к слабому увеличению концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолам), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови может увеличиваться незначительно (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).Взаимодействие с ЛС, способными повышать уровень калия в сыворотке крови.Существует вероятность повышения уровня калия в сыворотке крови у женщин, принимающих комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол с другими ЛС (см. «Меры предосторожности»). Стоит отметить, что нерегулярное или длительное применениеНПВСво время клинических исследований комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не ограничивалось.Было проведено исследование лекарственного взаимодействияКПК, содержащего 3 мг дроспиренона и 1 мг эстрадиола, по сравнению с плацебо, у 24 женщин в постменопаузе с умеренной гипертензией, принимавших эналаприл малеат в дозе 10 мг 2 раза в день. Уровень калия определялся через день в течение 2 нед у всех испытуемых. Средний уровень калия в сыворотке крови в группе получавшихКПК, по сравнению с исходным уровнем, был на 0,22 мэкв/л выше, чем в группе плацебо. Концентрация калия в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем также измерялась в нескольких временных точках после 24 ч и на 14-й день. На 14-й день соотношенияеCmaxкалия в сыворотке крови иAUCв группе получавших комбинацию дроспиренон + эстрадиол по сравнению с группой плацебо составляло 0,955 (90% ДИ: 0,914; 0,999) и 1,01 (90% ДИ: 0,944; 1,08) соответственно. Ни у одного пациента в обеих группах не развилась гиперкалиемия (концентрация калия в сыворотке крови >5 мэкв/л).Взаимодействие с растительными ЛС.Растительные ЛС, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать печеночные ферменты (CYP450) иP-gpи могут снизить эффективность противозачаточных стероидов. Это также может привести к развитию прорывного кровотечениюя.Влияние на результаты лабораторных обследованийРезультаты лабораторных обследований следует интерпретировать с учетом того, что пациентка принимаетКПК. Возможны следующие изменения результатов лабораторных тестов.Функциональные тесты печени.Повышение уровняАСТ, варьирующее по разным оценкам. Небольшое повышение уровняЩФиГГТ.Коагуляционные тесты.Минимальное повышение тестовых значений таких параметров, какПВи факторы VII,VIII, IX и X.Тесты функции щитовидной железы.Связывание тироксина с белками плазмы крови увеличивается, на что указывает повышение общего уровня тироксина в сыворотке крови и снижение Т3-связывающей способности сыворотки.Липопротеины.Небольшие изменения, не имеющие доказанной клинической значимости, могут происходить в холестеринсодержащих фракциях липопротеинов.Гонадотропины.УровниЛГиФСГснижаются при примененииКПК. Перед проведением измерений следует соблюдать интервал в 2 нед после прекращения примененияКПК.Толерантность к глюкозе.Толерантность к глюкозе не изменялась или была несколько снижена.Препараты тканей.Врач клинической лабораторной диагностики должнен быть проинформирован о примененииКОК, если образцы получены в результате хирургической процедуры и мазка Папаниколау.Метаболические взаимодействияДроспиренон.Метаболизм дроспиренона и его потенциальное воздействие на CYP450 изучалисьin vitroиin vivo. В исследованияхin vitroдроспиренон не влиял на метаболизм модельных субстратов с участием CYP1A2 и CYP2D6, но ингибировал метаболизм субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, причем CYP2C19 проявил себя наиболее чувствительным ферментом. Потенциальное влияние дроспиренона на активность CYP2C19 и CYP3A4 изучалось в клинических фармакокинетических исследованиях с использованием омепразола, симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов. В исследовании с участием 24 женщин в постменопаузе (в т.ч. 12 женщин с гомозиготным (дикий тип) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) ежедневный пероральный прием 3 мг дроспиренона в течение 14 дней не влиял на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза). Два дополнительных клинических исследования лекарственного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4 были выполнены с участием 24 здоровых женщин в постменопаузе. Результаты этих исследований продемонстрировали, что на фармакокинетику субстратов CYP3A4 не влиялиCssдроспиренона, достигнутые после применения его в дозе 3 мг/сут. На основе полученных результатов исследованийin vivoиin vitro,можно заключить, что в клинически рекомендуемой дозе не предполагается значительного взаимодействия дроспиренона с ферментами CYP450.Этинилэстрадиол.In vitroэтинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, по механизму действия, ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.ПередозировкаСообщений о передозировке комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не поступало.Симптомы:передозировка может вызвать тошноту и рвоту, и может возникнуть кровотечение отмены.Лечение:специфического антидота нет, лечение должно быть симптоматическим, исходя из знаний о фармакологическом действии компонентов. Дроспиренон — аналог спиронолактона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами. В случае передозировки следует контролировать концентрацию калия и натрия в сыворотке крови и признаки метаболического ацидоза. Через 2–3 нед после начала применения следует проводить функциональные пробы печени, в особенности определение уровня трансаминаз.Меры предосторожностиОбщиеКурение увеличивает риск развития серьезных побочных реакций со стороны сердца и кровеносных сосудов. Этот риск увеличивается с возрастом (особенно у женщин старше 35 лет) и с увеличением количества выкуренных сигарет. По этой причинеКОК, включая комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол не должны применяться у женщин, которые старше 35 лет и курят.Гормональные контрацептивы не защищают от инфекций, передаваемых половым путем, включая ВИЧ/СПИД. При использовании гормональных контрацептивов рекомендуется применять латексные или полиуретановые презервативы в сочетании с гормональными контрацептивами для защиты от инфекций, передаваемых половым путем.Необходимо прекратить прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол при самых ранних проявлениях следующих состояний:- тромбоэмболические и сердечно-сосудистые заболевания, такие как тромбофлебит, легочная эмболия, цереброваскулярные нарушения, ишемия миокарда, тромбоз брыжейки и тромбоз сетчатки глаза;- состояния, предрасполагающие к венозному застою и тромбозу сосудов (например, иммобилизация после несчастных случаев или постельный режим при длительной болезни). Следует использовать другой негормональный метод до возвращения к активному образу жизни;- потеря зрения — частичная или полная;- отек зрительного нерва или офтальмологические сосудистые поражения;- сильная головная боль неизвестной этиологии или обострение имевшейся ранее мигрени;- увеличение частоты эпилептических припадков.Приведенные ниже данные получены в результате исследований по применениюКПК.ПрименениеКПКсвязано с повышенным риском возникновения некоторых серьезных заболеваний, включая инфаркт миокарда, тромбоэмболию, инсульт, неоплазию печени и заболевание желчного пузыря, однако риск развития серьезных заболеваний и смертности у здоровых женщины без основных факторов риска невысокий. Этот риск возрастает значительно при наличии других факторов риска, таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемии, ожирение и сахарный диабет. Другие состояния, которые ассоциируются с нарушениями кровообращения, включаютСКВ, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), порок клапанов сердца и фибрилляцию предсердий.Как при беременности, так и примененииКПКсообщалось о развитии таких состояний, как порфирия,СКВ, гемолитико-уремический синдром, обыкновенная хорея, гестационный герпес и потеря слуха, связанная с отосклерозом, хотя прямой связи с применениемКПКне установлено.Информация, приведенная ниже, преимущественно основана на исследованиях, проведенных с участием женщин, которые применялиКПКс более высоким содержанием эстрогенов и прогестагенов, чем у широко применяемых в настоящее время. Эффект длительного примененияКПКс более низкими дозами как эстрогена, так и прогестагена, вводимых перорально, предстоит еще установить.Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол содержит 3 мг прогестагена дроспиренона, обладающего антиминералокортикоидной активностью, включая способность вызывать гиперкалиемию у пациентов из группы высокого риска, сопоставимую с применением спиронолактона в дозе 25 мг. Комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол не следует применять пациентам с заболеваниями, предрасполагающими к развитию гиперкалиемии (например, почечная недостаточность, дисфункция печени и надпочечников). Женщины, получающие постоянное длительное лечение хронических заболеваний или состояний с применением ЛС, которые могут увеличить уровень калия в сыворотке, должны проверять уровень калия в сыворотке крови во время первого цикла применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. ЛС, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови включают ингибиторыАПФ,АРАII, калийсберегающие диуретики, гепарин, антагонисты альдостерона иНПВС.Канцерогенность и мутагенностьЗлокачественные новообразования могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу.Рак молочной железы.Частота постановки диагноза рака молочной железы очень незначительно увеличивается у пользователейКПК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет, это увеличение незначительно по сравнению с общий риском развития этого заболевания. Причинно-следственная связь с применениемКПКнеизвестна.Возраст и семейный анамнез являются наиболее значительными факторами риска развития рака молочной железы. К другим установленным факторам риска относятся ожирение, неспособность к деторождению и поздняя первая доношенная беременность. В группе повышенного риска развития рака молочной железы до наступления менопаузы находятся женщины, длительно применяющиеКПК(более восьми лет) и начинающие их применять в раннем возрасте. У некоторых женщин применениеКПКможет ускорить развитие существующего, но не диагностированного рака молочной железы. Поскольку повышенный риск, связанный с примененимКОК, небольшой, нет необходимости изменять его назначение.Женщины, получающиеКПК, должны быть быть проинформированы о правилах самостоятельного обследования груди. Необходимо сообщать врачу о любом случае обнаружения образования. Рекомендуется ежегодная клиническая оценка, поскольку в случае развития рака молочной железы эстрогенсодержащие ЛС могут вызвать его быстрое прогрессирование.Рак шейки матки.Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является стойкая инфекция вируса папилломы человека. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительный приемКПКможет способствовать увеличению этого риска, однако точная причинно-следственная связь не установлена.Гепатоцеллюлярная карцинома.Гепатоцеллюлярная карцинома может быть связана с применениемКПК. По-видимому, риск увеличивается при их длительном применении. Однако связанный с этим риск (избыточная заболеваемость) развития рака печени у получающих пероральные контрацептивы чрезвычайно невелик. Опухоль печени должна рассматриваться при дифференциальной диагностике, когда у женщин, принимающихКПК, возникают сильная боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.СССФакторы, предрасполагающие к развитиюИБС.Курение увеличивает риск развития серьезных побочных эффектов со стороныСССи смертности. Противозачаточные средства увеличивают этот риск, особенно у женщин старше 35 лет, а также при увеличении количества выкуриваемых сигарет. Имеются убедительные данные, подтверждающие верхний возрастной предел 35 лет для примененияКОКу курящих женщин. По этой причинеКПК, в т.ч. комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол, не должны использоваться женщинами, которые старше 35 лет и курят.Независимо от этого высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний подвержены женщины с сахарным диабетом, гипертонией, аномальным липидным профилем или имеющие эти состояния в семейном анамнезе. Неизвестно, увеличивают лиКПКэтот риск.В группе невысокого риска находятся некурящие женщины любого возраста, у которых применениеКПКперевешивает возможные сердечно-сосудистые риски, связанные с применением низкодозированныхКПК. Таким женщинамКПКмогут назначаться до наступления менопаузы.АГ.Пациентам с АГ при хорошем контролеАДмогут назначатьсяКПК, но только под тщательным контролем. При значительном повышенииАДу лиц с нормотензией или гипертензией в любое время при приеме комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол ее применение необходимо прекратить. Сообщалось о повышенииАДу женщин, принимавшихКПК, которое более вероятно у пожилых женщин и при длительном применении.Эндокринная система и обмен веществСахарный диабет.СовременныеКПКв низких дозах оказывают минимальное влияние на метаболизм глюкозы. Пациенты с сахарным диабетом или имеющие его в семейном анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением на предмет обнаружения любых ухудшений углеводного обмена. Пациенты с предрасположенностью к развитию сахарного диабета могут приниматьКПКпод тщательным наблюдением. Молодые пациенты с недавно развившимся сахарным диабетом, который хорошо контролируется и не ассоциируется с гипертензией или другими признаками заболевания сосудов, такими как патология глазного дна, должны чаще обследоваться при приемеКПК.Липидный профиль и другие метаболические эффекты.У небольшой части женщин возможны неблагоприятные изменения липидного профиля при приемеКПК. Женщинам с неконтролируемой дислипидемией следует использовать альтернативные методы контрацепции (см. «Противопоказания»). Повышение уровня триглицеридов в плазме крови может привести к развитию панкреатита и другим осложнениям.ЖКТДанные эпидемиологических исследований указывают на возможную связь между применениемКПКи развитием болезни Крона и язвенного колита, хотя эта связь точно не установлена.Мочеполовая системаВагинальное кровотечение.Стойкое нерегулярное вагинальное кровотечение требует обследования для исключения основной патологии.Миомы.Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с миомами (лейомиомами). Внезапное увеличение, боль или болезненность требует прекращения использованияКПК.ГематологияЭпидемиологические исследования указывают на связь между применениемКПКи повышенным риском развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда,ТГВ,ТЭЛАи цереброваскулярные заболевания. Такие случаи возникают редко.Использование любогоКПКсопряжено с повышенным риском развитияВТЭ. Наиболее высокий избыточный риск развитияВТЭнаблюдается в первый год примененияКПКили при возобновлении приема (после 4-недельного или большего перерыва между приемом) того же или другогоКПК. Данные большого проспективного когортного исследования в трех группах показывают, что этот повышенный риск в основном наблюдается в течение первых 3 мес.ВТЭявляется жизнеугрожающим состоянием и приводит к летальному исходу в 1–2% случаев.Большое проспективное когортное исследование в трех группах показало, что частота развитияВТЭколеблется в пределахот 8 до10 на 10000 женщино-лет у принимающихКПКс низким содержанием эстрогена (<50 мкг этинилэстрадиола). Последние данные свидетельствуют о том, что частота развитияВТЭсоставляет примерно 4,4 на 10000 женщино-лет у небеременных, не принимающихКОКи колеблется от 20 до 30 на 10000 женщино-лет у беременных женщин или женщин в послеродовом периоде.Общий риск развитияВТЭу женщин, принимающихКПКс низким содержанием эстрогенов (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2–3 раза выше, чем у небеременных и не принимающихКОКи остается ниже, чем риск, связанный с беременностью и родами.В нескольких эпидемиологических исследованиях изучали риск развитияВТЭ, связанный с применением ЛС, содержащих дроспиренон, по сравнению с другимиКПК. Два проспективных когортных исследования показали, что риск развитияВТЭпри примененииКПК, содержащих дроспиренон, сопоставим с применением другихКПК, включая левоноргестрелсодержащие. Одно исследование случай-контроль и три ретроспективных когортных исследования показали, что риск развитияВТЭпри приемеКОК, содержащих дроспиренон, выше, чем при приемеКПК, содержащих левоноргестрел. Два дополнительных когортных исследования случай-контроль показали двукратное и трехкратное повышение риска идиопатическойВТЭу принимающих дроспиренонсодержащиеКПКпо сравнению сКПК, содержащими левоноргестрел. Эти ретроспективные исследования предполагают потенциальный риск развитияВТЭв 1,5–3 раза выше у принимающих дроспиренонсодержащиеКПК. Эпидемиологическим исследованиям присущи методологические проблемы, усложняющие интерпретацию их результатов. Тем не менее при назначении необходимо учитывать преимущества и риски для конкретных пациентов в отношении развитияВТЭс учетом этих эпидемиологических исследований.ВТЭ, проявляющаяся в видеТГВи/илиТЭЛА, может возникать при применении всехКПК.Крайне редко сообщалось о тромбозе других кровеносных сосудов (например, печеночные, брыжеечные, почечные, церебральные вены и артерии или артерии сетчатки) у пациенток, принимающихКПК.СимптомыТГВмогут включать односторонний отек ноги или вдоль вены на ноге, боль или болезненность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе, приливы тепла в пораженной ноге, покраснение или обесцвечивание кожи на ноге.СимптомыТЭЛАмогут включать внезапное появление необъяснимой одышки или учащенное дыхание, внезапный кашель, возможно с кровью, острую боль в груди, которая может усилиться при глубоком дыхании, чувство тревоги, предобморочное состояние или сильное головокружение, быстрое или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны и могут быть ошибочно интерпретированы как проявление более частых или менее серьезных заболеваний (например, инфекции дыхательных путей).Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ) у принимающихКПКс низким содержанием эстрогена (<50 мкг этинилэстрадиола) колеблется от 1 до 3 случаев на 10000 женщино-лет. Случаи АТЭ могут включать нарушение мозгового кровообращения, окклюзию сосудов или инфаркт миокарда. Симптомы нарушения мозгового кровообращения могут включать внезапное онемение или слабость лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела, внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием, внезапные проблемы со зрением в одном или обоих глазах, внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потерю равновесия или координации, внезапную тяжелую или продолжительную головную боль без установленной причины, потерю сознания или обморок с припадком или без него. Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и небольшое посинение конечности, острый живот.Симптомы инфаркта миокарда могут включать боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или заложенности в груди, руке или под грудиной, дискомфорт, распространяющийся в спину, челюсть, горло, руку, живот, чувство переполнения, несварения или удушья, потливость, тошноту, рвоту или головокружение, крайнюю слабость, беспокойство или одышку, учащенное или нерегулярное сердцебиение.Артериальные тромбоэмболические осложнения опасны для жизни и могут привести к летальному исходу.Другие факторы риска развитияВТЭили АТЭ или цереброваскулярных нарушений.Другие общие факторы риска включают, но не ограничиваются, возраст, сильное ожирение (ИМТ >30 кг/м2), личный или положительный семейный анамнез (наличие ВТЭ/АТЭ у прямого родственника в относительно раннем возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) иСКВ. При подозрении на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитиюВТЭили АТЭ перед назначениемКПКтребуется консультация специалиста. Риск развития ВТЭ/АТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве или травме. В этих ситуациях рекомендуется прекратить приемКПК(в случае планового хирургического вмешательства не менее чем за 4 нед) и не возобновлять его в течение 2 нед после полной реабилитации. Пациенты с варикозным расширением вен и гипсовой повязкой должны тщательно наблюдаться. Другие факторы риска могут включать курение (риск возрастает при интенсивном курении и с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет), дислипопротеинемию, артериальную гипертензию, мигрень, клапанные пороки сердца и фибрилляцию предсердий.Биохимические факторы, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза включает резистентность к активированному протеину C, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).При оценке соотношения польза-риск врач должен учитывать, что адекватное лечение состояния может снизить связанный с ним риск развития тромбоза и что риск, связанный с беременностью, выше, чем при применении низкодозированныхКПК(<0,05 мг этинилэстрадиола).Гепатобилиарная система, полжелудочная железаВ некоторых случаях повышения уровня ферментов печени, о которых сообщалось во время клинических исследований комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, нельзя исключить роль, которую вносят дроспиренон и этинилэстрадиол. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказана пациентам с активным заболеванием печени (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения приемаКПКдо тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.Желтуха.Пациентам, страдающим желтухой, назначатьКПКследует с особой осторожностью и под пристальным наблюдением. Холестаз, связанный с приемомКПК, был описан у женщин с холестазом в анамнезе, связанным с беременностью. Женщины с холестазом в анамнезе могут иметь рецидив этого состояния при последующем примененииКПК.Развитие тяжелого генерализованного зуда или желтухи требует отменыКПКдо тех пор, пока эта проблема не будет решена.Если у пациента развивается желтуха холестатического типа, применениеКПКнельзя возобновлять. У пациентов, принимающих гормональные контрацептивы, могут возникать измененения в составе желчи, сообщалось об увеличении числа случаев образования желчных камней.Заболевание желчного пузыря.Пациенты, принимающиеКПК, имеют больший риск развития заболеваний желчного пузыря, требующих проведения операции, в первый год использования. Риск может удвоиться через 4 или 5 лет.Печеночные узелки.Сообщалось об узелках в печени (аденома и очаговая узловая гиперплазия), в особенности при длительном примененииКПК. Хотя эти поражения возникают чрезвычайно редко, они могут вызвать смертельное внутрибрюшное кровотечение и должны приниматься во внимание у женщин с объемными образованиями в брюшной полости, острой болью в животе или признаками внутрибрюшного кровотечения.Иммунная системаАнгионевротический отек.Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы отека Квинке, в особенности у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.НеврологияМигрень и головная боль.Начало или обострение мигрени или развитие головной боли с новым рецидивирующим, постоянным или тяжелым характером требует отмены гормональных контрацептивов и оценки причины. Женщины с мигренозными головными болями, принимающиеКПК, могут иметь повышенный риск развития инсульта (см. «Противопоказания»).ОфтальмологияГлазные болезни.У беременных женщин или принимающихКПКможет наблюдаться отек роговицы, который может вызвать нарушения зрения и изменение толерантности к контактным линзам, особенно жестким. Мягкие контактные линзы обычно не вызывают беспокойства. Если возникают зрительные изменения или нарушается толерантность к контактным линзам, может быть рекомендовано временное или постоянное прекращение их ношения.Поражения глаз.Сообщалось о клинических случаях тромбоза сетчатки, связанного с использованиемКПК. ПриемКПКследует прекратить, если наблюдается необъяснимая частичная или полная потеря зрения, появление проптоза или диплопии, отек диска зрительного нерва или поражения сосудов сетчатки. Следует немедленно принять соответствующие диагностические и терапевтические меры.Периоперационные соображенияУ принимающихКПКсуществует повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений после обширного оперативного вмешательства. Если возможно, приемКПКследует прекратить и перейти на альтернативный метод контрацепции как минимум за 1 мес до крупного планового оперативного вмешательтва. Не следует возобновлять применениеКПКдо первого менструального цикла после выписки из больницы после операции.ПсихиатрияПациенты с эмоциональными расстройствами в анамнезе, в особенности депрессивного типа, могут быть более склонны к рецидивам депрессии при приемеКПК. В случаях серьезного рецидива следует попробовать альтернативный метод контрацепции, который может помочь уточнить возможную причинную связь. Женщины сПМСмогут по-разному реагировать наКПК, от улучшения симптомов до ухудшения состояния.ПочкиЗадержка жидкости.Гормональные контрацептивы могут вызывать задержку жидкости. Их следует назначать с осторожностью и только при тщательном наблюдении за пациентами, имеющими состояния, которые могут усугубиться задержкой жидкости.Сексуальная функция/фертильностьВозвращение к деторождению.После прекращения приемаКПКпациентке следует отложить планирование беременности как минимум до одного нормального спонтанного менструального цикла, чтобы датировать беременность. В это время следует использовать альтернативный метод контрацепции.Аменорея.У некоторых женщин кровотечение отмены может не возникнуть во время перерыва в приеме таблеток. ЕслиКПКпринимали в соответствии с указаниями, маловероятно, что женщина беременна. Однако еслиКПКне принимался в соответствии с указаниями до первого пропущенного кровотечения отмены или если пропущены два кровотечения отмены, перед продолжением приемаКПКнеобходимо исключить беременность.Женщины, имеющие в анамнезе олигоменорею, вторичную аменорею или нерегулярные циклы, могут остаться ановуляторными или стать аменорейными после прекращения приема эстроген-прогестиновых комбинаций.Аменорея, особенно если она связана с выделениями из молочной железы, которая продолжается 6 мес и более после отмены, требует тщательной оценки гипоталамо-гипофизарной функции.Снижение эффективности.ЭффективностьКПКможет быть снижена в случае пропуска приема, расстройстваЖКТили приема сопутствующих ЛС.КожаХлоазма может иногда возникать при приемеКПК, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме следует избегать пребывания на солнце или УФ-излучения при приемеКПК.Особые группы пациентовДети.Безопасность и эффективность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол у женщин в возрасте до 16 лет не установлены. Использование этой комбинации до менархе не показано.Пожилой возраст.Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол не показана для женщин в постменопаузе.Мониторинг и лабораторные обследованияФизикальное обследование и последующее наблюдение.Перед использованиемКПКнеобходимо тщательно изучить анамнез и провести физикальное обследование, включая измерениеАД, и тщательную оценку семейного анамнеза. Кроме того, необходимо исключить нарушения системы свертывания крови, если кто-либо из членов семьи страдали тромбоэмболическими заболеваниями (например,ТГВ, инсульт, инфаркт миокарда) в молодом возрасте. Следует обследовать грудь, печень, конечности и органы малого таза, а также провести тест Папаниколау, если пациентка вела активную половую жизнь.Первый контрольный визит следует провести через 3 мес после назначенияКПК. В дальнейшем обследование следует проводить не реже одного раза в год или чаще, по показаниям. При каждом ежегодном посещении осмотр должен включать в себя те процедуры, которые были выполнены в первый визит, как указано выше, или в соответствии с национальными рекомендациями.Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.Не проводились исследования по определению влияния комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет
