Achillea Millefolium

Фармакодинамика. Механизм действия. Пантопразол представляет собой замещённое производное бензимидазола, ингибирующее секрецию соляной кислоты в желудке посредством специфической блокады протонных помп париетальных клеток. Пантопразол превращается в активную форму в кислой среде париетальных клеток, где ингибирует фермент H⁺-K⁺-АТФазу, блокируя тем самым заключительный этап образования соляной кислоты в желудке. Ингибирование носит дозозависимый характер и распространяется как на базальную, так и на стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов облегчение симптомов достигается в течение 2 недель. Терапия пантопразолом, как и другими ингибиторами протонной помпы (ИПП) и блокаторами H₂-рецепторов, снижает кислотность желудочного сока и тем самым повышает секрецию гастрина пропорционально снижению кислотности. Повышение секреции гастрина обратимо. Поскольку пантопразол связывает фермент дистальнее клеточного рецептора, он способен ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолином, гистамином, гастрином). Эффект одинаков как при пероральном, так и при внутривенном введении препарата. Уровень гастрина натощак возрастает во время лечения пантопразолом. При краткосрочном применении в большинстве случаев он не превышает верхней границы нормы. При длительной терапии уровень гастрина в большинстве случаев удваивается. Чрезмерное повышение наблюдается лишь в единичных случаях. Вследствие этого в небольшом числе случаев при длительном лечении наблюдается слабое или умеренное увеличение числа специфических эндокринных (ECL) клеток желудка (сходное с аденоматоидной гиперплазией). Тем не менее, согласно проведённым к настоящему времени исследованиям, образования клеток-предшественников нейроэндокринных опухолей (атипической гиперплазии) или нейроэндокринных опухолей желудка, наблюдавшихся в исследованиях на животных, у человека не отмечено. На основании результатов исследований на животных нельзя исключить влияние длительного (более одного года) применения пантопразола на эндокринные параметры щитовидной железы. При лечении антисекреторными лекарственными средствами уровень гастрина в сыворотке крови возрастает в ответ на снижение секреции кислоты. Кроме того, повышается уровень хромогранина А (CgA) вследствие уменьшения кислотности желудочного сока. Повышенный уровень CgA может оказывать влияние на результаты диагностических исследований при нейроэндокринных опухолях. Имеющиеся опубликованные данные позволяют предположить, что терапию ИПП следует прекратить за 5 дней — 2 недели до определения уровня CgA. Это даёт возможность уровню CgA вернуться к нормальным значениям, поскольку после терапии ИПП он может быть ложноповышенным. Фармакокинетика. Всасывание. Пантопразол быстро всасывается, и пиковая концентрация в плазме крови достигается после однократного перорального приёма в дозе 40 мг. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая приблизительно 2–3 мкг/мл, достигается в среднем через 2,5 часа после приёма; при повторном применении уровни остаются постоянными. Фармакокинетические параметры не изменяются после однократного или повторного приёма. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме крови имеет линейный характер как при пероральном, так и при внутривенном введении. Абсолютная биодоступность таблеток составляет приблизительно 77 %. Одновременный приём пищи не влияет на AUC (площадь под кривой «концентрация–время») или максимальную концентрацию в сыворотке крови и, следовательно, не влияет на биодоступность. Изменяется только вариабельность времени запаздывания при одновременном приёме пищи. Распределение. Связывание пантопразола с белками сыворотки крови составляет приблизительно 98 %. Объём распределения — приблизительно 0,15 л/кг. Биотрансформация. Вещество метаболизируется почти исключительно в печени. Основным путём метаболизма является деметилирование с участием CYP2C19 с последующей конъюгацией с сульфатом; другие пути включают окисление при участии CYP3A4. Выведение. Терминальный период полувыведения составляет приблизительно 1 час, клиренс — 0,1 л/ч/кг. Отмечены единичные случаи замедленного выведения. Вследствие специфического связывания пантопразола с протонными помпами париетальных клеток период полувыведения не коррелирует со значительно более продолжительной длительностью действия (ингибирование секреции кислоты). Большая часть метаболитов пантопразола выводится почками (приблизительно 80 %); остальная часть выводится с калом. Основным метаболитом как в сыворотке крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (приблизительно 1,5 часа) ненамного превышает таковой пантопразола. Особые группы пациентов. Лица с медленным метаболизмом. Приблизительно у 3 % европейцев имеется функциональная недостаточность фермента CYP2C19; их относят к «медленным метаболизаторам». У этих лиц метаболизм пантопразола, по-видимому, осуществляется преимущественно через CYP3A4. После однократного приёма пантопразола в дозе 40 мг средняя площадь под кривой «концентрация–время» в плазме крови была приблизительно в 6 раз выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функционально активным CYP2C19 («быстрые метаболизаторы»). Средняя пиковая концентрация в плазме крови повышалась приблизительно на 60 %. Эти данные не влияют на режим дозирования пантопразола. Нарушение функции почек. При назначении пантопразола пациентам с нарушением функции почек (включая пациентов, находящихся на диализе) снижения дозы не требуется. Как и у здоровых лиц, период полувыведения пантопразола короток. Лишь очень небольшие количества пантопразола подлежат диализу. Хотя у основного метаболита период полувыведения умеренно удлинён (2–3 часа), выведение всё же происходит быстро, и кумуляции не наблюдается. Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с циррозом печени (классы А и В по шкале Child-Pugh) период полувыведения возрастает до 7–9 часов, а AUC увеличивается в 5–7 раз, максимальная концентрация в сыворотке крови повышается лишь незначительно — в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациенты пожилого возраста. Незначительное повышение AUC и Cmax у добровольцев пожилого возраста по сравнению с лицами более молодого возраста также не имеет клинического значения.