Ксалкори®(Xalkori)

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных вариантов (т.е. продуктов слиянияALKи отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семействаRTK,а так жеROS1 (c-ros)иRecepteur d’Origine Nantais (RON).Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активностьALKиc-Metв биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов.Кризотиниб обладает мощной и селективной и ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слиянияALK(в том числеEML4-ALKиNPM-ALK) либо демонстрирующих амплификациюALKилиMET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слиянияALK(в т.ч.EML4-ALKиNPM-ALK) в опухоляхin vivo.Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клетокNIH-3T3, экспрессирующих продукты слиянияROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилированияROS1в опухоляхin vivo. АбсорбцияПосле однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8.Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз 200–300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы. При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%. У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) иCmaxприблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.Метаболизм и выведение. В исследованияхin vitroбыло показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2-й фазы. При однократном приеме кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови составлял 42 ч. При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки соответственно. При этом приблизительно 53 и 2,3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.Распределение.Геометрический средний объем распределения составлял 1772 л после внутривенного введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани. Связывание кризотиниба с белками плазмы кровиin vitroсоставляет 91%, вне зависимости от концентрации. Результаты исследованийin vitroпозволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина. Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.Особые группы пациентовНарушение функции почек.Не требуется коррекция дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин), т.к. равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, чтоCl креатининаникак не влияет на фармакокинетику кризотиниба. После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUCinfиCmaxкризотиниба повышались на 79 и 34% соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. «Способ применения и дозы»).Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались). Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).Нарушение функции печени.Кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени тяжести (АСТ >ВГН и общий билирубин ≤ВГН илиАСТи общий билирубин>ВГН, но ≤1,5 раза относительно ВГН), умеренной степени тяжести (АСТ и общий билирубин >1,5 раза относительноВГНи ≤3 раза относительно ВГН), тяжелым нарушением функции печени (АСТ и общий билирубин>3 раза относительно ВГН) или нормальной функцией печени (АСТ и общий билирубин ≤ВГН), которые в соответствии с контрольными параметрами имели легкую или умеренную печеночную недостаточность, были включены в открытое нерандомизированное клиническое исследование (Исследование 1012), на основании классификации Национального института рака (НИР). При приеме кризотиниба в дозировке 250 мг 2 раза в сутки, системное воздействие препарата в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (N=10) аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени (N=8), соотношение среднегеометрических величин площади под кривой «концентрация-время» ежедневной экспозиции в равновесном состоянии (AUCdaily) иCmaxсоставило 91,1 и 91,2% соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. При приеме кризотиниба в дозировке 200 мг 2 раза в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (N=8) системное воздействие кризотиниба выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (N=9) при приеме аналогичной дозы препарата, соотношение среднегеометрических величин AUCdailyиCmaxсоставило 150 и 144% соответственно. Однако системное воздействие кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести при приеме препарата в дозировке 200 мг 2 раза в сутки сравнимо с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией печени при приеме препарата в дозировке 250 мг 2 раза в сутки, соотношение среднегеометрических величин AUCdailyиCmaxсоставило 114 и 109% соответственно.Параметры системного воздействия кризотиниба AUCdailyиCmaxу пациентов с тяжелым нарушением функции печени (N=6), получающих препарат в дозировке 250 мг в сутки, составили примерно 64,7 и 72,6% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени при приеме препарата в дозировке 250 мг 2 раза в сутки.Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется корректировать дозу кризотиниба.Возраст.Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.Масса тела и пол. Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.Этническая принадлежность. Было установлено, что предполагаемая равновесная AUCssу жителей Азии на 23–37% выше, чем у представителей других этнических групп.Дети.Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.Влияние на функцию сердца.У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либоALKлибоROS1, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервалаQT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервалаQTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови. Капсулы, 200 мг:твердые желатиновые №1, с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» на крышечке и «CRZ200» — на корпусе.Капсулы, 250 мг:твердые желатиновые №0, с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» на крышечке и «CRZ250» — на корпусе.Содержимое капсул— белый или слегка желтоватый порошок. Фармакологическое действиеПротивоопухолевое.