Кстанди (Xtandi)

Механизм действияРак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию заболевания. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания сДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами и, следовательно, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов, и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов сДНКдаже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли предстательной железыin vitro, а также уменьшал объем опухоли на модели ксенотрансплантата рака предстательной железы у мышей. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.Фармакодинамические эффектыВ клиническом исследовании III фазы(AFFIRM)с участием пациентов, имевших прогрессирование на фоне предшествующей химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, было отмечено снижение уровня простатспецифического антигена (ПСА) не менее чем на 50% от исходного уровня по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо.В другом клиническом исследовании III фазы(PREVAIL)у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, в группе больных, получавших энзалутамид, наблюдалась значительно более высокая общая частота ответа поПСА(определяемая как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 78,0% по сравнению с 3,5% (разница = 74,5%, р<0,0001).В клиническом исследовании II фазы(TERRAIN)у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, в группе больных, получавших энзалутамид, наблюдалась значительно более высокая общая частота ответа поПСА(определяемая как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими бикалутамид, 82,1% по сравнению с 20,9% (разница = 61,2%, р<0,0001).В несравнительном исследовании(9785 CL 0410)с участием пациентов, ранее получавших абиратерон (и преднизолон) в течение не менее 24 нед, у 22,4% больных было отмечено снижение уровнейПСАна ≥50% от исходного уровня. В зависимости от применения предшествующей химиотерапии в анамнезе, доля пациентов со снижением уровняПСАна ≥50% составила 22,1 и 23,2% для групп пациентов, ранее получавших и не получавших химиотерапию соответственно.В клиническом исследованииMDV3100-09 (STRIVE)у больных неметастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) пациенты, получавшие энзалутамид, имели значительно более высокую общую подтвержденную частоту ответа поПСА(определяемую как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими бикалутамид, 81,3% по сравнению с 31,3% соответственно (разница = 50,0%, р<0,0001).В клиническом исследовании у больных неметастатическим КРРПЖ (нмКРРПЖ)MDV3100-14 (PROSPER)пациенты, получавшие энзалутамид, имели значительно более высокую подтвержденную частоту ответа поПСА(определяемую как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 76,3% по сравнению с 2,4% соответственно (разница = 73,9%, р<0,0001).Клиническая эффективность и безопасностьЭффективность энзалутамида была изучена в трех рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы (MDV3100-14(PROSPER), CRPC2(AFFIRM), MDV3100-03(PREVAIL)у пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы, имевших прогрессирование заболевания на фоне андрогендепривационной терапии (аналог лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после двусторонней орхиэктомии). В исследованиеPREVAILбыли включены пациенты с метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), ранее не получавшие химиотерапию, в то время как в исследованиеAFFIRMбыли включены пациенты с мКРРПЖ, ранее получавшие доцетаксел; в исследованиеPROSPERбыли включены пациенты с нмКРРПЖ. Эффективность лекарственного препарата у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) также была изучена в одном рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы (9785-CL-0335 (ARCHES). В другом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазыMDV3100-13 (EMBARK)была подтверждена эффективность у пациентов с неметастатическим ГЧРПЖ (нмГЧРПЖ) с биохимическим рецидивом (БХР) высокого риска. Всем пациентам проводилась терапия аналогомЛГРГили выполнялась двусторонняя орхиэктомия, если не указано иное.В группе получения активного лечения Кстанди применялся перорально в дозе 160 мг один раз в сутки. В пяти клинических исследованиях(EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRMиPREVAIL)пациенты контрольной группы получали плацебо; пациентам разрешалось, но не требовалось принимать преднизолон (максимальная суточная доза составляла 10 мг преднизолона или эквивалентного лекарственного средства).Изменения концентрацииПСАв сыворотке крови не всегда предсказывают клиническую пользу. Таким образом, по данным пяти исследований, было рекомендовано проводить у пациентов терапию исследуемым лекарственным препаратом до тех пор, пока не будут соблюдены критерии приостановления или прекращения приема согласно указаниям, представленным ниже для каждого исследования.Исследование MDV3100-13 (EMBARK) (пациенты с нмГЧРПЖс БХР высокого риска)В исследованиеEMBARKбыли включены 1068 пациентов с нмГЧРПЖ с БХР высокого риска, которые были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки одновременно с андроген-депривационной терапией (АДТ) (N=355), на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки в режиме монотерапии по открытой схеме (N=355) или на прием плацебо внутрь один раз в сутки одновременно с АДТ (N=358) (в качестве АДТ использовался лейпролид). Все пациенты проходили предшествующее радикальное лечение — радикальную простатэктомию, или лучевую терапию (включая брахитерапию), или оба данных вида терапии с целью излечения. Пациенты должны были иметь неметастатическое заболевание, подтвержденное слепой независимой централизованной оценкой(BICR), и биохимический рецидив высокого риска (определен как время удвоенияПСА≤9 месяцев). Пациенты также должны были иметь концентрациюПСА≥1 нг/мл в том случае, если ранее им выполнялась радикальная простатэктомия (в сочетании с лучевой терапией или без нее) в качестве первичного лечения по поводу рака предстательной железы, или концентрациюПСАне менее чем на 2 нг/мл выше минимальной концентрации в том случае, если ранее им проводилась только лучевая терапия. К участию в исследовании не допускались пациенты, которым была выполнена предшествующая простатэктомия и которые являлись подходящими кандидатами для проведения спасительной лучевой терапии согласно оценке исследователя.Пациенты были стратифицированы по уровнюПСАна момент скрининга (≤10 и >10 нг/мл), времени удвоенияПСА(≤3 и от >3 до ≤9 месяцев) и предшествующей гормональной терапии (с предшествующей гормональной терапией и без предшествующей гормональной терапии). Для пациентов, у которых уровниПСАявлялись неопределяемыми (<0,2 нг/мл) на 36-й неделе, лечение было приостановлено на 37-й неделе, а затем возобновлено после повышенияПСАдо ≥2,0 нг/мл у пациентов, которым ранее была выполнена простатэктомия, или до ≥5,0 нг/мл у пациентов,  которым простатэктомия ранее не выполнялась. Для пациентов, у которых уровниПСАбыли определяемыми на 36-й неделе (≥0,2 нг/мл), лечение продолжалось без остановки до достижения критериев полной отмены лечения. Лечение полностью отменялось в том случае, если рентгенологическое прогрессирование было подтверждено посредством централизованной оценки после первоначальной локальной интерпретации.Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированными между тремя группами лечения. Общая медиана возраста при рандомизации составляла 69 лет (диапазон: 49,0–93,0). Большинство пациентов в общей популяции были пациентами европеоидной расы (83,2%), 7,3% — монголоидной расы, 4,4% — негроидной расы. Медиана времени удвоенияПСАсоставляла 4,9 месяца. Для 74% пациентов ранее была выполнена радикальная простатэктомия, 75% пациентов ранее проходили лучевую терапию (включая брахитерапию), а для 49% пациентов ранее были проведены оба данных вида терапии. У 32% пациентов оценка по шкале Глисона составляла ≥8. На момент включения в исследование оценка функционального статуса по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS) составляла 0 для 92% пациентов и 1 для 8% пациентов.Первичной конечной точкой являлась выживаемость без метастазирования (ВБМ) у пациентов, рандомизированных на получение энзалутамида в комбинации с АДТ, по сравнению с пациентами, рандомизированными на получение плацебо в комбинации с АДТ. ВБМ была определена как время от момента рандомизации до рентгенологического прогрессирования или смерти во время исследования, в зависимости от того, что наступило ранее.К проверенным на множественность вторичным конечным точкам, которые оценивались в исследовании, относились время до увеличенияПСА, время до первого применения противоопухолевой терапии (ПТ) и общая выживаемость (ОВ). Другой проверенной на множественность вторичной конечной точкой являлась ВБМ у пациентов, рандомизированных на получение энзалутамида в режиме монотерапии, по сравнению с пациентами, рандомизированными на получение плацебо в комбинации с АДТ.Энзалутамид в комбинации с АДТ и в режиме монотерапии продемонстрировал статистически достоверное улучшение ВБМ по сравнению с плацебо в комбинации с АДТ. Ключевые результаты оценки эффективности представлены в таблице 1.Таблица 1Обобщенная информация об эффективности у пациентов, получавших энзалутамид и АДТ, плацебо и АДТ или энзалутамид в режиме монотерапии в исследованииEMBARK(анализ совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)ПоказателиЭнзалутамид плюс АДТ(N=355)Плацебо плюс АДТ(N=358)Энзалутамид в режиме монотерапии(N=355)ВБМ1Количество явлений, %245 (12,7)92 (25,7)63 (17,7)Медиана, месяцы (95% ДИ)3Н/Д (н/д; н/д)Н/Д (85,1; н/д)Н/Д (н/д; н/д)Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)40,42 (0,30; 0,61)—0,63 (0,46; 0,87)P-значение для сравнения с плацебо плюс АДТ5p<0,0001—p=0,0049Время до увеличения ПСА6Количество явлений, %28 (2,3)93 (26,0)37 (10,4)Медиана, месяцы (95% ДИ)3Н/Д (н/д; н/д)Н/Д (н/д; н/д)Н/Д (н/д; н/д)Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)40,07 (0,03; 0,14)—0,33 (0,23; 0,49)P-значение для сравнения с плацебо плюс АДТ5p<0,0001—p<0,0001Время до начала новой ПТКоличество явлений, %758 (16,3)140 (39,1)84 (23,7)Медиана, месяцы (95% ДИ)3Н/Д (н/д; н/д)76,2 (71,3; н/д)Н/Д (н/д; н/д)Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)40,36 (0,26; 0,49)—0,54 (0,41; 0,71)P-значение для сравнения с плацебо плюс АДТ5p<0,0001—p<0,0001ОВ8Количество явлений, %33 (9,3)55 (15,4)42 (11,8)Медиана, месяцы (95% ДИ)3Н/Д (н/д; н/д)Н/Д (н/д; н/д)Н/Д (н/д; н/д)Отношение рисков относительно плацебо плюс АДТ (95% ДИ)40,59 (0,38; 0,91)—0,78 (0,52; 1,17)P-значение для сравнения с плацебо плюс АДТ5p=0,01539—p=0,23049Н/Д = не достигнуто.1Медиана периода последующего наблюдения составляет 61 месяц.2Основано на наиболее раннем обусловливающем явлении (рентгенологическое прогрессирование или смерть).3На основе оценок методом Каплана—Мейера.4Отношение рисков основано на регрессионной модели Кокса, стратифицированной по уровнюПСАна момент скрининга, времени удвоенияПСАи предшествующей гормональной терапии.5Двустороннее P-значение основано на логранговом критерии, стратифицированном по уровнюПСАна момент скрининга, времени удвоенияПСАи предшествующей гормональной терапии.6Основано на увеличенииПСАсогласно критериям Рабочей группы по клиническим исследованиям рака предстательной железы.7Основано на первом (после исходного момента времени) применении противоопухолевого препарата для лечения рака предстательной железы.8Основано на предустановленном промежуточном анализе с датой окончания сбора данных 31 января 2023 г. и медианой периода последующего наблюдения, составляющей 65 месяцев.9Результат не соответствовал предустановленному двустороннему уровню значимости p ≤0,0001.Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера выживаемости без метастазирования в группе, получавшей энзалутамид и АДТ, по сравнению с группой, получавшей плацебо и АДТ, в исследованииEMBARK(анализ совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению).Рисунок 2. Кривые Каплана-Мейера выживаемости без метастазирования в группе, получавшей энзалутамид в режиме монотерапии, по сравнению с группой, получавшей плацебо и АДТ, в исследованииEMBARK(анализ совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению).После начала АДТ (в рамках схемы энзалутамид плюс АДТ или плацебо плюс АДТ) уровни тестостерона резко снизились до кастрационных и оставались низкими до прерывания лечения на 37-й неделе. После данного прерывания уровни тестостерона постепенно увеличились до уровней, близких к исходным. После возобновления лечения они снова снизились до кастрационных уровней. В группе пациентов, получавших энзалутамид в режиме монотерапии, уровни тестостерона увеличились после начала лечения и вернулись к практически исходным уровням после прерывания лечения. После возобновления лечения энзалутамидом они снова увеличились.Исследование 9785-CL-0335 (ARCHES) (пациенты с мГЧРПЖ)В исследованиеARCHESбыло включено 1150 пациентов с мГЧРПЖ, рандомизированных в соотношении 1:1 для получения энзалутамида и АДТ или плацебо и АДТ (АДТ определяется как прием аналогаЛГРГили двусторонняя орхиэктомия). Пациенты получали энзалутамид в дозе 160 мг один раз в сутки (N=574) или плацебо (N=576).В исследование могли быть включены пациенты с метастатическим раком предстательной железы, подтвержденным по данным остеосцинтиграфии (при поражениях костной ткани), или метастатическими поражениями по даннымКТилиМРТ(при поражениях мягких тканей). Пациенты, у которых распространение болезни было ограничено регионарными тазовыми лимфатическими узлами, не были включены в исследование. Пациентам разрешалось пройти до 6 курсов терапии доцетакселом с окончательным завершением приема лекарственного средства в течение 2 месяцев после первого дня, а также при отсутствии признаков прогрессирования заболевания во время или после завершения приема доцетаксела. Из исследования были исключены пациенты с диагностированными или подозреваемыми метастазами в головной мозг или с активным лептоменингеальным заболеванием, или с судорогами в анамнезе, или с каким-либо фактором, который может предрасполагать к возникновению судорог.Демографические и исходные характеристики были пропорционально распределены между двумя группами лечения. Средний возраст при рандомизации составлял 70 лет в обеих группах лечения. Большинство пациентов в общей популяции были пациентами европеоидной расы (80,5%); 13,5% — монголоидной расы и 1,4% — негроидной расы. На момент включения в исследование балл функционального статуса по шкалеECOG PSсоставил 0 у 78% пациентов и 1 у 22% пациентов. Пациенты были стратифицированы в зависимости от малого или большого объема опухолевых очагов и предшествующего приема доцетаксела для лечения рака предстательной железы. У 37% пациентов объем опухолевых очагов был малым, а у 63% — большим. Восемьдесят два процента пациентов ранее не получали доцетаксел, 2% пациентов прошли 1–5 курсов лечения, а 16% пациентов — 6 курсов. Одновременный прием доцетаксела не разрешался.Выживаемость без рентгенологического прогрессирования заболевания (рВБП), по данным независимой центральной оценки, была первичной конечной точкой, определяемой как время с момента рандомизации до появления первых объективных рентгенологических признаков прогрессирования заболевания или летального исхода (по любой причине с момента рандомизации до 24 недель с момента прекращения приема исследуемого лекарственного средства) в зависимости от того, что наступало ранее.Энзалутамид показал статистически значимое снижение риска рВБП на 61% по сравнению с плацебо (ОР=0,39 (95% ДИ: 0,30; 0,50); р<0,0001). Сопоставимые результаты в отношении рВБП наблюдали у пациентов с большим и малым объемом опухолевых очагов, а также у пациентов независимо от предшествующего приема доцетаксела. Медиана времени до рВБП не была достигнута в группе энзалутамида и составила 19 месяцев (95% ДИ: 16,6; 22,2) в группе плацебо.Таблица 2Эффективность у пациентов, получавших либо энзалутамид, либо плацебо, в исследованииARCHES(анализ данных всех включенных пациентов)ПоказателиЭнзалутамид и АДТ(N=574)Плацебо и АДТ(N=576)рВБПКоличество явлений, %91 (15,9)201 (34,9)Медиана, месяцы (95% ДИ)1Н/Д19,0 (16,6; 22,2)Отношение рисков (95% ДИ)20,39 (0,30; 0,50)P-значение2p < 0,0001Н/Д = не достигнуто.1Рассчитано по методу Брукмейера-Кроули.2Стратификация по объему опухолевых очагов (малый или большой) и предшествующему применению доцетаксела (да или нет).Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера рВБП в исследованииARCHES(анализ данных всех включенных пациентов).Ключевыми вторичными конечными точками эффективности, изученными в исследовании, были время до ПСА-прогрессии, время до начала новой ПТ, неопределяемой концентрацииПСА(снижение до <0,2 мкг/л) и частота объективного ответа (Критерии оценки ответа сóлидных опухолейRECISTред. 1.1)по данным независимого обзора). Статистически значимое улучшение было продемонстрировано у пациентов, получавших энзалутамид по сравнению с плацебо, для всех данных вторичных конечных точек.Еще одной ключевой вторичной конечной точкой эффективности, которую оценивали в исследовании, была ОВ. В момент предварительно указанного итогового анализа в отношении ОВ, проведенного при фиксировании 356 летальных исходов, в группе, рандомизированной для получения энзалутамида, отмечалось статистически значимое снижение риска наступления смерти на 34% по сравнению с группой, рандомизированной для получения плацебо (ОР=0,66 (95% ДИ: 0,53; 0,81), p<0,0001). Медиана времени для общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения. Оценочная медиана времени последующего наблюдения для всех пациентов составляла 44,6 месяца (см. рисунок 4).Рисунок 4. Кривые Каплана-Мейера ОВ в исследованииARCHES(анализ всех включенных пациентов).Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с нмКРРПЖ)В исследованиеPROSPERбыл включен 1401 пациент с бессимптомным нмКРРПЖ высокого риска, которые продолжали АДТ (АДТ определяется как прием аналогаЛГРГили предшествовавшая двусторонняя орхиэктомия). У пациентов время удвоенияПСАдолжно было составить ≤10 месяцев,ПСА≥2 нг/мл, а отсутствие метастазов должно было быть подтверждено по данным независимой централизованной оценки в слепом режиме(BICR).В исследовании могли принимать участие пациенты с сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести в анамнезе (класс I или II поNYHA), а также пациенты, принимавшие лекарственные средства, снижающие судорожный порог. Из исследования были исключены пациенты с судорогами в анамнезе, состоянием, которое могло предрасполагать к судорогам, или пациенты, прошедшие определенное предшествующее лечение рака предстательной железы (например, химиотерапию, принимавшие кетоконазол, абиратерона ацетат, аминоглютетимид и/или энзалутамид).Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема либо энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N=933), либо плацебо (N=468). Пациенты были стратифицированы по времени удвоенияПСА(ВУПСА) (<6 или ≥6 месяцев) и использованию остеомодифицирующих препаратов (да или нет).Демографические и исходные характеристики были пропорционально распределены между двумя группами лечения. Средний возраст при рандомизации составил 74 года в группе энзалутамида и 73 года в группе плацебо. Большинство пациентов (примерно 71%) в исследовании были пациентами европеоидной расы; 16% — монголоидной расы и 2% — негроидной расы. Балл функционального статуса по шкалеECOGу 81% пациентов составил 0, а у 19% пациентов — 1.ВБМ была первичной конечной точкой, определяемой как время с момента рандомизации до рентгенологического прогрессирования или летального исхода в течение 112 дней после прекращения лечения без рентгенологических признаков прогрессирования в зависимости от того, что наступило ранее. Ключевыми вторичными конечными точками, изученными в исследовании, были время до ПСА-прогрессии, время до первого применения новой ПТ, а также ОВ. Дополнительные вторичные конечные точки включали время до первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без химиотерапии. См. результаты ниже (таблица 3).Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска рентгенологического прогрессирования или летального исхода на 71% по сравнению с плацебо (ОР=0,29 (95% ДИ: 0,24; 0,35), p<0,0001). Медиана ВБМ составила 36,6 месяца (95% ДИ: 33,1; Н/Д) в группе энзалутамида по сравнению с 14,7 месяца (95% ДИ: 14,2; 15,0) в группе плацебо. Достоверные результаты ВБМ также наблюдались во всех заранее определенных подгруппах пациентов, в т.ч. независимо от ВУПСА (<6 месяцев или ≥6 месяцев), демографического региона (Северная Америка, Европа, остальные страны), возраста (<75 или ≥75 лет), предшествующего применения остеомодифицирующих препаратов (да или нет) (см. рисунок 5).Таблица 3Резюме результатов по эффективности из исследованияPROSPER(анализ всех включенных пациентов)ПоказателиЭнзалутамид(N=933)Плацебо(N=468)Первичная конечная точкаВБМКоличество явлений, %219 (23,5)228 (48,7)Медиана, месяцы (95% ДИ)136,6 (33,1, Н/Д)14,7 (14,2; 15,0)Отношение рисков (95% ДИ)20,29 (0,24; 0,35)P-значение3p<0,0001Ключевые вторичные конечные точки эффективностиОВ4Количество явлений, %288 (30,9)178 (38,0)Медиана, месяцы (95% ДИ)167,0 (64,0, Н/Д)56,3 (54,4; 63,0)Отношение рисков (95% ДИ)20,734 (0,608; 0,885)P-значение3p=0,0011Время до ПСА-прогрессииКоличество явлений, %208 (22,3)324 (69,2)Медиана, месяцы (95% ДИ)137,2 (33,1, Н/Д)3,9 (3,8; 4,0)Отношение рисков (95% ДИ)20,07 (0,05; 0,08)P-значение3p<0,0001Время до первого применения новой ПТКоличество явлений, %142 (15,2)226 (48,3)Медиана, месяцы (95% ДИ)139,6 (37,7, Н/Д)17,7 (16,2; 19,7)Отношение рисков (95% ДИ)20,21 (0,17; 0,26)P-значение3p<0,0001Н/Д = не достигнуто.1На основе оценок методом Каплана-Мейера.2ОР основано на регрессионной модели Кокса (с лечением в качестве единственной независимой переменной), стратифицированной по времени удвоенияПСАи предшествующему или одновременному применению остеомодифицирующих препаратов.ОРпо сравнению с плацебо с <1 в пользу энзалутамида.3P-значение основано на стратифицированном логарифмическом ранговом критерии в зависимости от времени удвоенияПСА(<6 месяцев, ≥6 месяцев) и предшествующего или одновременного применения остеомодифицирующих препаратов (да, нет).4Основано на заранее определенном промежуточном анализе с датой окончания сбора данных 15 октября 2019 г.Рисунок 5. Кривые Каплана-Мейера ВБМ в исследованииPROSPER(анализ данных всех включенных пациентов).При окончательном анализе ОВ, проведенном при достижении 466 летальных исходов, было продемонстрировано статистически значимое улучшение ОВ у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, со снижением риска летального исхода на 26,6% (ОР)=0,734, (95% ДИ: 0,608; 0,885), р=0,0011) (см. рисунок 6). Медиана последующего наблюдения составила 48,6 и 47,2 месяца для групп энзалутамида и плацебо соответственно. Тридцать три процента пациентов, получавших энзалутамид, и 65% пациентов, получавших плацебо, получили как минимум один последующий курс ПТ, которая может увеличить общую выживаемость.Рисунок 6. Кривые Каплана-Мейера ОВ в исследованииPROSPER(анализ данных всех включенных пациентов).Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска ПСА-прогрессии на 93% по сравнению с плацебо (ОР=0,07 (95% ДИ: 0,05; 0,08), р<0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 37,2 месяца (95% ДИ: 33,1, Н/Д) в группе энзалутамида по сравнению с 3,9 месяца (95% ДИ: 3,8; 4,0) в группе плацебо.Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое увеличение времени до первого применения новой ПТ по сравнению с плацебо (ОР=0,21 (95% ДИ: 0,17; 0,26), p<0,0001). Медиана времени до первого применения новой ПТ составила 39,6 месяца (95% ДИ: 37,7, Н/Д) в группе энзалутамида по сравнению с 17,7 месяца (95% ДИ: 16,2; 19,7) в группе плацебо (см. рисунок 7).Рисунок 7. Кривые Каплана-Мейера времени до первого применения новой ПТ в исследованииPROSPER(анализ данных всех включенных пациентов).Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (пациенты с нмКРРПЖ/мКРРПЖ, ранее не получавшие химиотерапию)В исследованиеSTRIVEбыло включено 396 пациентов с нмКРРПЖ/мКРРПЖ, имевших биохимическое или рентгенологическое прогрессирование заболевания, несмотря на первичную АДТ, которые были рандомизированы для получения либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N=198), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N=198). ВБП была первичной конечной точкой, определяемой как время с момента рандомизации до появления самых ранних объективных признаков рентгенологического прогрессирования, ПСА-прогрессии или летального исхода в течение исследования. Медиана ВБП составила 19,4 месяца (95% ДИ: 16,5, Н/Д) в группе энзалутамида по сравнению с 5,7 месяца (95% ДИ: 5,6; 8,1) в группе бикалутамида (ОР=0,24 (95% ДИ: 0,18; 0,32), p<0,0001). Достоверное преимущество энзалутамида над бикалутамидом в отношении ВБП наблюдалось во всех заранее определенных подгруппах пациентов. В подгруппе больных неметастатическим заболеванием (N=139) в общей сложности у 19 из 70 (27,1%) пациентов, получавших энзалутамид, и у 49 из 69 (71,0%) пациентов, получавших бикалутамид, были отмечены явления ВБП (всего 68 явлений). Отношение рисков составило 0,24 (95% ДИ: 0,14; 0,42), а медиана времени до ВБП не была достигнута в группе энзалутамида по сравнению с 8,6 месяца в группе бикалутамида (см. рисунок 8).Рисунок 8. Кривые Каплана-Мейера ВБП в исследованииSTRIVE(анализ всех включенных пациентов).Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты с мКРРПЖ, ранее не получавшие химиотерапию)В исследованиеTERRAINбыло включено 375 пациентов с мКРРПЖ, ранее не получавших химиотерапию и терапию антиандрогенами, которые были рандомизированы для получения либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N=184), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N=191). Медиана ВБП составила 15,7 месяца для пациентов, принимавших энзалутамид, по сравнению с 5,8 месяца для пациентов, принимавших бикалутамид (ОР=0,44 (95% ДИ: 0,34; 0,57), p<0,0001). Выживаемость без прогрессирования была определена как объективное свидетельство рентгенологического прогрессирования заболевания по данным независимой централизованной оценки, связанные со скелетом явления, начало курса новой противоопухолевой терапии или летальный исход по любой причине в зависимости от того, что наступало ранее. Достоверное улучшение ВБП наблюдалось во всех заранее определенных подгруппах пациентов.Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты с мКРРПЖ, ранее не получавшие химиотерапию)В общей сложности 1717 пациентов без симптомов или со слабовыраженными симптомами, ранее не получавших химиотерапию, были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема энзалутамида перорально в дозе 160 мг один раз в сутки (N=872) или плацебо перорально один раз в сутки (N=845). В исследовании могли принимать участие пациенты с висцеральными метастазами, пациенты с сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести в анамнезе (класс I или II поNYHA), а также пациенты, принимавшие лекарственные средства, снижающие судорожный порог. Пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, которое может предрасполагать к судорогам, а также пациенты с умеренной или сильной болью, обусловленной раком предстательной железы, были исключены из исследования. Применение исследуемого лекарственного препарата продолжалось до прогрессирования заболевания (признаки рентгенологического прогрессирования, связанное со скелетом явление или клиническое прогрессирование) и начала либо цитотоксической химиотерапии, либо приема исследуемого средства, либо до развития неприемлемой токсичности.Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были надлежащим образом сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 71 год (от 42 до 93 лет). Распределение в зависимости от расовой принадлежности было следующим: 77% пациентов европеоидной расы, 10% — монголоидной расы, 2% — негроидной расы и 11% — пациентов других или неизвестных рас. Балл функционального статуса по шкалеECOGу 68% пациентов составил 0, а у 32% пациентов — 1. Исходный балл оценки боли составил 0–1 (бессимптомная) у 67% пациентов и 2–3 (умеренно симптоматическая) у 32% пациентов согласно определению, представленному в сокращенной форме краткого опросника оценки выраженности боли (самая сильная боль за последние 24 часа по шкале от 0 до 10). Приблизительно у 45% пациентов на момент включения в исследование имелось поддающееся измерению поражение мягких тканей, а у 12% пациентов зарегистрированы висцеральные (в легких и/или печени) метастазы.Комбинированными первичными конечными точками эффективности были общая выживаемость и выживаемость без рентгенологического прогрессирования (рВБП). В дополнение к комбинированным первичным конечным точкам эффективность также оценивали по времени до начала цитотоксической химиотерапии, наилучшему общему ответу со стороны мягких тканей, времени до первого явления, связанного со скелетом, ответу поПСА(снижение на ≥50% от исходного уровня), времени до ПСА-прогрессии, а также времени до снижения общей оценкиFACT-P.Рентгенологическое прогрессирование оценивали с использованием последовательных методов лучевой диагностики в соответствии с критериями Рабочей группы по клиническим исследованиям при раке предстательной железы 2(PCWG2)(при поражениях костей) и/или (критерииRECISTред. 1.1) (при поражениях мягких тканей). При анализе рВБП использовалась централизованная рентгенологическая оценка прогрессирования.При предварительно запланированном промежуточном анализе общей выживаемости, при котором были зарегистрированы 540 летальных исходов, лечение энзалутамидом продемонстрировало статистически значимое улучшение общей выживаемости по сравнению с применением плацебо со снижением риска летального исхода на 29,4% (ОР=0,706 (95% ДИ: 0,60; 0,84), р<0,0001). Обновленный анализ выживаемости был проведен после регистрации 784 летальных исходов. Результаты этого анализа соответствовали результатам промежуточного анализа (таблица 4). Согласно обновленному анализу, 52% пациентов, получавших энзалутамид, и 81% пациентов, получавших плацебо, получали последующую терапию мКРРПЖ, которая могла увеличить общую выживаемость.Окончательный анализ 5-летних данных исследованияPREVAIL показал, что у пациентов, получавших энзалутамид, сохранялось статистически значимое увеличение общей выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР=0,835 (95% ДИ: 0,75; 0,93); р-значение=0,0008), несмотря на то, что 28% пациентов, принимавших плацебо, начали принимать энзалутамид. Пятилетняя ОВ составила 26% в группе энзалутамида по сравнению с 21% в группе плацебо.Таблица 4Общая выживаемость пациентов, получавших либо энзалутамид, либо плацебо в исследованииPREVAIL(анализ данных всех включенных пациентов)ПоказателиЭнзалутамид(N = 872)Плацебо(N = 845)Предварительно запланированный промежуточный анализКоличество летальных исходов, %241 (27,6%)299 (35,4%)Медиана выживаемости (месяцев) (95% ДИ)32,4 (30,1, Н/Д)30,2 (28,0, Н/Д)P-значение1p <0,0001Отношение рисков (95% ДИ)20,71 (0,60; 0,84)Обновленный анализ выживаемостиКоличество летальных исходов, %368 (42,2%)416 (49,2%)Медиана выживаемости (месяцев) (95% ДИ)35,3 (32,2, Н/Д)31,3 (28,8; 34,2)P-значение1p = 0,0002Отношение рисков (95% ДИ)20,77 (0,67; 0,88)Анализ выживаемости в течение 5 летКоличество летальных исходов, %689 (79)693 (82)Медиана выживаемости (месяцев) (95% ДИ)35,5 (33,5; 38,0)31,4 (28,9; 33,8)P-значение1p = 0,0008Отношение рисков (95% ДИ)20,835 (0,75; 0,93)Н/Д = не достигнуто.1P-значение получено на основе нестратифицированного логарифмического рангового критерия.2Отношение рисков получено на основе нестратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует в пользу энзалутамида.Рисунок 9. Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости, основанные на анализе пятилетней выживаемости в исследованииPREVAIL(анализ всех включенных пациентов).Рисунок 10. Анализ пятилетней общей выживаемости по подгруппам: отношение рисков и 95% доверительный интервал в исследованииPREVAIL(анализ всех включенных пациентов).При предварительно запланированном анализе рВБП было продемонстрировано статистически значимое улучшение между группами лечения со снижением риска рентгенологического прогрессирования или летального исхода на 81,4% (ОР = 0,19 (95% ДИ: 0,15; 0,23), р <0,0001). Прогрессия была зарегистрирована у 118 (14%) пациентов, получавших энзалутамид, и у 321 (40%) пациента, получавшего плацебо. Медиана рВБП не была достигнута (95% ДИ: 13,8, не достигнута) в группе, получавшей энзалутамид, и составила 3,9 месяца (95% ДИ: 3,7; 5,4) в группе, получавшей плацебо (рисунок 11). Достоверное преимущество рВБП наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов (например, в зависимости от возраста, исходного функционального статуса по шкалеECOG, исходных уровнейПСАиЛДГ, оценки по шкале Глисона при постановке диагноза и висцеральных метастазов при скрининге). Предварительно запланированный последующий анализ рВБП, основанный на оценке исследователем рентгенологического прогрессирования, продемонстрировал статистически значимое улучшение между группами лечения со снижением риска рентгенологического прогрессирования или летального исхода на 69,3% (ОР = 0,31 (95% ДИ: 0,27; 0,35), р <0,0001). Медиана рВБП составила 19,7 месяца в группе энзалутамида и 5,4 месяца в группе плацебо.На момент первичного анализа были рандомизированы 1633 пациента.Рисунок 11. Кривые Каплана-Мейера рВБП в исследованииPREVAIL(анализ всех включенных пациентов).В дополнение к комбинированным первичным конечным точкам эффективности статистически значимые улучшения были также продемонстрированы по следующим заранее определенным конечным точкам.Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28,0 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, и 10,8 месяца для пациентов, получавших плацебо (ОР=0,35 (95% ДИ: 0,30; 0,40), p<0,0001).Доля пациентов, получавших энзалутамид, с измеренными очагами заболевания в исходный момент времени, у которых был отмечен объективный ответ со стороны мягких тканей, составила 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5,0% (95% ДИ: 3,0; 7,7) пациентов, получавших плацебо. Абсолютная разница в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами энзалутамида и плацебо составила 53,9% (95% ДИ: 48,5; 59,1), p<0,0001). Полный ответ был зарегистрирован у 19,7% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,0% пациентов, получавших плацебо, а частичный ответ был зарегистрирован у 39,1% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 3,9% пациентов, получавших плацебо.Энзалутамид значительно снижал риск первого явления, связанного со скелетом, на 28% (ОР=0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,84), p<0,0001). Связанное со скелетом явление определяли как лучевую терапию или операцию на костях, связанную с раком предстательной железы, патологический перелом кости, компрессию спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. В анализ было включено 587 явлений, связанных со скелетом, из которых 389 явлений (66,3%) — лучевая терапия кости, 79 явлений (13,5%) — компрессия спинного мозга, 70 явлений (11,9%) — патологические переломы костей, 45 явлений (7,6%) — изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, а 22 явления (3,7%) были связаны с операцией на костях.Пациенты, получавшие энзалутамид, имели значительно более высокую общую частоту ответа поПСА(определяемую как снижение на ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (78,0% по сравнению с 3,5% (разница=74,5%, p<0,0001).Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериямPCWG2составила 11,2 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, и 2,8 месяца для пациентов, получавших плацебо (ОР=0,17 (95% ДИ: 0,15; 0,20), p<0,0001).Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по опросникуFACT-Pна 37,5% по сравнению с плацебо (p<0,0001). Медиана времени до ухудшения согласноFACT-Pсоставила 11,3 месяца в группе энзалутамида и 5,6 месяца в группе плацебо.Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с мКРРПЖ, ранее прошедшие курс химиотерапии)Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с мКРРПЖ, получавших доцетаксел и применявших аналогЛГРГили перенесших орхиэктомию, изучали в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования III фазы. В общей сложности 1199 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема энзалутамида перорально в дозе 160 мг один раз в сутки (N=800) или плацебо один раз в сутки (N=399). Пациентам разрешалось, но не требовалось принимать преднизолон (максимальная разрешенная суточная доза составляла 10 мг преднизолона или эквивалентного лекарственного средства). Пациенты, рандомизированные в любую из групп, должны были продолжать лечение до прогрессирования заболевания (определяемого как подтвержденное рентгенологически прогрессирование или появление связанного со скелетом явления) и начала нового системного противоопухолевого лечения, развития неприемлемой токсичности или прекращения приема лекарственного средства.Следующие демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были надлежащим образом сбалансированы между группами лечения.  Средний возраст составил 69 лет (от 41 до 92 лет), а распределение в зависимости от расовой принадлежности было следующим: 93% пациентов европеоидной расы, 4% — негроидной расы, 1% — монголоидной расы и 2% — представителей других рас. Балл функционального состояния по шкалеECOGсоставил 0–1 у 91,5% пациентов и 2 у 8,5% пациентов; у 28% пациентов средний балл согласно Краткому опроснику оценки выраженности боли составил ≥4 (среднее значение выраженной пациентом самой сильной боли за предыдущие 24 часа, рассчитанное за семь дней до рандомизации). У большинства (91%) пациентов были зарегистрированы метастазы в костях, а у 23% — во внутренних органах: легких и/или печени. На момент включения в исследование у 41% рандомизированных пациентов наблюдалась только ПСА-прогрессия, в то время как у 59% пациентов было зарегистрировано рентгенологическое прогрессирование. При включении в исследование 51% пациентов принимал бисфосфонаты.В исследованиеAFFIRMне включали пациентов с состояниями, которые могут предрасполагать к судорогам (см. «Побочные действия»), пациентов, принимавших лекарственные средства, снижающие судорожный порог, а также пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями/состояниями, такими как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность класса III или IV по шкале Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (если фракция выброса была ниже 45% ), клинически значимые желудочковые аритмии или АВ-блокада (без постоянного кардиостимулятора).Предварительно заданный протоколом промежуточный анализ, выполненный после регистрации 520 летальных исходов, показал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с плацебо (таблица 5 и рисунки 12 и 13).Таблица 5ОВ пациентов, получавших либо энзалутамид, либо плацебо в исследованииAFFIRM(анализ данных всех включенных пациентов)ПоказателиЭнзалутамид (N=800)Плацебо (N=399)Летальные исходы, %308 (38,5%)212 (53,1%)Медиана выживаемости (месяцев) (95% ДИ)18,4 (17,3, Н/Д)13,6 (11,3; 15,8)P-значение1p<0,0001Отношение рисков (95% ДИ)20,63 (0,53; 0,75)Н/Д = не достигнуто.1P-значение получено на основе логарифмического рангового критерия, стратифицированного по баллу функционального статуса по шкалеECOG(0–1 и 2) и среднему баллу оценки боли (<4 и ≥4).2Отношение рисков получено на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует в пользу энзалутамида.Рисунок 12. Кривые Каплана-Мейера ОВ в исследованииAFFIRM(анализ всех включенных пациентов).ECOG — Восточная объединенная онкологическая группа; BPI-SF — сокращенная форма Краткого опросника оценки выраженности боли; ПСА — простат-специфический антиген.Рисунок 13. Общая выживаемость по подгруппам в исследованииAFFIRM— отношение рисков и 95% доверительный интервалПомимо наблюдаемого улучшения общей выживаемости, ключевые вторичные конечные точки (ПСА-прогрессия, выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования заболевания и время до первого явления, связанного со скелетом) свидетельствовали в пользу энзалутамида и были статистически значимыми после поправки на множественное тестирование.Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования заболевания, оцененная исследователем с использованием критериевRECIST(ред. 1.1) в отношении мягких тканей и появления 2 или более костных очагов по результатам остеосцинтиграфии, составила 8,3 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца для пациентов, получавших плацебо (ОР=0,40 (95% ДИ: 0,35; 0,47), p<0,0001). Анализ включал в себя 216 летальных исходов без документированного прогрессирования и 645 зарегистрированных случаев прогрессирования, из которых 303 (47%) были связаны с прогрессированием поражения мягких тканей, 268 (42%) — с прогрессированием поражения костной ткани и 74 (11%) — как с поражением мягких тканей, так и с поражением костной ткани.Подтвержденное снижение уровняПСАна 50 или 90% было отмечено у 54,0 и 24,8% пациентов, получавших энзалутамид соответственно, и 1,5 и 0,9% пациентов, получавших плацебо соответственно (p <0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 3,0 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,25 (95% ДИ: 0,20; 0,30), p<0,0001).Медиана времени до первого явления, связанного со скелетом, составила 16,7 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,69 (95% ДИ: 0,57; 0,84), p<0,0001). Связанное со скелетом явление определяли как лучевую терапию или операцию на костях, патологический перелом кости, компрессию спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. В анализ было включено 448 явлений, связанных со скелетом, из которых 277 явлений (62%) — лучевая терапия кости, 95 явлений (21%) — компрессия спинного мозга, 47 явлений (10%) — патологические переломы костей, 36 явлений (8%) — изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, а 7 явлений (2%) были связаны с операцией на костях.Исследование 9785-CL-0410 (прием энзалутамида после приема абиратерона у пациентов с мКРРПЖ)Исследование представляло собой несравнительное исследование с участием 214 пациентов с прогрессирующим мКРРПЖ, которые получали энзалутамид (160 мг один раз в сутки) после не менее 24 недель приема абиратерона ацетата в сочетании с преднизоном. Медиана рВБП (первичная конечная точка исследования — рВБП) составила 8,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 8,3). Медиана ОВ не была достигнута. Ответ поПСА(определяемый как снижение на ≥50% от исходного уровня) составил 22,4% (95% ДИ: 17,0; 28,6). Для 69 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медиана рВБП составила 7,9 месяца (95% ДИ: 5,5; 10,8). Ответ поПСАсоставил 23,2% (95% ДИ: 13,9; 34,9). Для 145 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана рВБП составила 8,1 месяца (95% ДИ: 5,7; 8,3). Ответ поПСАсоставил 22,1% (95% ДИ: 15,6; 29,7).Несмотря на то, что у некоторых пациентов наблюдался ограниченный ответ на лечение энзалутамидом после приема абиратерона, его причина до сих пор не установлена. Дизайн исследования не позволял ни определить пациентов, которые могут получить пользу от данного вида терапии, ни определить оптимальную последовательность применения энзалутамида и абиратерона.Лица пожилого возрастаИз 5110 пациентов в контролируемых клинических исследованиях, получавших энзалутамид, 3988 (78%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 1703 (33%) пациента были в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности или эффективности при сравнении данных по пациентам пожилого возраста с данными по более молодым пациентам не отмечалось. Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроголглицеридах.Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов c раком предстательной железы и у здоровых добровольцев мужского пола. СреднийT1/2энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 сут (от 2,8 до 10,2 дня), аCssдостигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раза быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума — 1,25). Выведение энзалутамида главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид, и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.Абсорбция.Cmaxэнзалутамида в плазме у пациентов наблюдалась через 1–2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеровP-gpилиBCRP. Стабильный уровень, среднее значениеCmaxэнзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации CV 23%) и 12,7 мкг/мл (CV 30%) соответственно.Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи.Распределение.СреднийVdэнзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%).Vdэнзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать черезГЭБ.Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином.Активный метаболит связывается с белками плазмы крови на 95%. В исследованияхin vitroне отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).Биотрансформация.Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил-энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследованииin vitroN-десметил-энзалутамид, метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметил-энзалутамид не метаболизировался ферментами CYPin vitro.В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.Элиминация.Средний кажущийся клиренс (Cl/F) энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/ч. При пероральном приеме меченного14C-энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71,0% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), а 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде). Данныеin vitroпоказывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или OCT1, а N-десметил-энзалутамид не является субстратом дляP-gpилиBCRP.Данныеin vitroпоказывают, что в клинически значимых концентрациях энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 или OAT1.Линейность/нелинейность.В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается. Значения стабильного уровня Cminэнзалутамида и его активного метаболита в равновесном состоянии у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более 1 года продолжительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения равновесного состояния.Особые группы пациентовПочечная недостаточность.Специальные исследования по изучению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениямиCl креатинина>30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.Печеночная недостаточность.Нарушение функции печени не оказывало выраженного влияния на суммарную экспозицию энзалутамида или его активного метаболита.T1/2препарата был, однако, увеличен в 2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени в сравнении со здоровыми участниками исследования из контрольной группы (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с увеличенным распределением в тканях. Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (N=6), умеренной (N=8) или тяжелой (N=8) печеночной недостаточностью (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг, значенияAUCиCmaxэнзалутамида у пациентов с легкой недостаточностью увеличились на 5 и 24% соответственно, у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 29 и снизились на 11% соответственно, у пациентов с тяжелыми нарушениями — увеличились на 5 и снизились на 41% соответственно по сравнению со здоровыми мужчинами контрольной группы. Что касается суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, значенияAUCиCmaxу пациентов с легкой печеночной недостаточностью — увеличились на 14 и 19% соответственно, у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью — увеличились на 14 и снизились на 17%, соответственно, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью — увеличились на 34 и снизились на 27% соответственно по сравнению со здоровыми мужчинами контрольной группы.Расовая принадлежность.Большинство пациентов, участвовавших в рандомизированных клинических исследованиях (>75%) были представителями европеоидной расы. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае, клинически значимых различий в фармакокинетике между популяциями не отмечалось. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.Пожилой возраст.В популяционном фармакокинетическом анализе не наблюдалось клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.Данные доклинической безопасностиНазначение энзалутамида беременным мышам приводило к увеличению частоты смерти плода и развитию нарушений внешнего вида и скелета. Исследования фертильности не проводились с использованием энзалутамида, но в исследованиях на крысах (4 и 26 недель) и собаках (4, 13 и 39 недель) были отмечены атрофия, аспермия/гипоспермия и гипертрофия/гиперплазия репродуктивной системы, что соответствует фармакологической активности энзалутамида. В исследованиях на мышах (4 недели), крысах (4 и 26 недель) и собаках (4, 13 и 39 недель) изменения репродуктивных органов, связанные с энзалутамидом, заключались в уменьшении массы органов с атрофией предстательной железы и придатков яичек. Гипертрофия клеток Лейдига и/или гиперплазия наблюдались у мышей (4 недели) и собак (39 недель). Дополнительные изменения в тканях репродуктивной системы включали в себя гипертрофию/гиперплазию гипофиза и атрофию семенных пузырьков у крыс, а также гипоспермию яичек и дегенерацию семенных канальцев у собак. Гендерные различия отмечались в молочных железах крыс (атрофия у самцов и дольковая гиперплазия у самок). Изменения в репродуктивных органах у обоих видов согласовывались с фармакологической активностью энзалутамида и были обратимы или частично разрешились после 8-недельного периода восстановления. Других важных изменений в клинической патологии и гистопатологии других систем органов, включая печень, ни у одного из видов не было.Исследования на беременных крысах показали, что энзалутамид и/или его метаболиты передаются плоду. После перорального введения14C-меченного энзалутамида крысам на 14-й день беременности в дозе 30 мг/кг (~ в 1,9 раза больше максимальной дозы, показанной для применения у человека) максимальная радиоактивность в организме плода была достигнута через 4 часа после введения и была ниже, чем в плазме крови матери (соотношение в тканях/плазме крови 0,27). Радиоактивность в организме плода снижалась в 0,08 раза отCmaxчерез 72 часа после введения.Исследования на кормящих крысах показали, что энзалутамид и/или его метаболиты выделяются с молоком. После перорального введения14C-меченного энзалутамида кормящим крысам в дозе 30 мг/кг (~ в 1,9 раза больше максимальной дозы, показанной для применения человеком) максимальная радиоактивность в молоке была достигнута через 4 часа после введения и была в 3,54 раза больше, чем в плазме крови матери. Результаты исследования также показали, что энзалутамид и/или его метаболиты передаются в ткани детенышей крыс через молоко и впоследствии выводятся из организма.В рамках стандартного набора испытаний в условияхin vitroиin vivoгенотоксичность энзалутамида доказана не была. В 6-месячном исследовании на трансгенных мышахrasH2энзалутамид не проявил канцерогенного потенциала (отсутствие новообразований) в дозах до 20 мг/кг один раз в сутки (AUC24ч~317 мкг·ч/мл), что привело к уровням воздействия в плазме крови, сходным с уровнями клинического воздействия (AUC24ч322 мкг·ч/мл) у пациентов с мКРРПЖ, получавших дозу 160 мг один раз в сутки.Пероральное введение энзалутамида крысам один раз в сутки в течение 2 лет увеличило частоту развития новообразований. К ним относятся доброкачественная тимома, фиброаденома молочной железы, доброкачественные опухоли из клеток Лейдига в яичках, папиллома уротелия и рак мочевого пузыря у самцов, а также доброкачественная гранулезоклеточная опухоль яичников у самок и аденома дистальной части гипофиза у обоих полов. Значение развития тимомы, аденомы гипофиза и фиброаденомы молочной железы, а также папилломы уротелия и рака мочевого пузыря для человека нельзя исключать.Энзалутамид не являлся фототоксичным в условияхin vitro. Капсулы:непрозрачные продолговатые мягкие желатиновые, от белого до почти белого цвета с маркировкой «ENZ» черными чернилами на одной стороне.Содержимое капсулы — маслянистая жидкость светло-желтого цвета. Фармакологическое действиеАнтиандрогенное.