КСОФЛЮЗА®

Механизм действияБалоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.Фармакодинамические эффектыАктивность in vitro.В анализе ингибирования ферментов 50% ингибирующая концентрация (IС50) балоксавира составляла от 1,4 до 3,1 нмоль/л для вирусов гриппа А и от 4,5 до 8,9 нмоль/л для вирусов гриппа В.В анализе культуры клеток MDCK (культура клеток почки коккер-спаниэля) медианы значений 50% эффективной концентрации (ЕС50) балоксавира составляли 0,73 нмоль/л (n=31; диапазон: 0,20–1,85 нмоль/л) для штаммов подтипа А/H1N1; 0,83 нмоль/л (n=33; диапазон: 0,35–2,63 нмоль/л) для штаммов подтипа А/Н3N2 и 5,97 нмоль/л (n=30; диапазон: 2,67–14,23 нмоль/л) для штаммов типа В.В анализе снижения титра вируса в клетках МDСК значения 90% эффективной концентрации (ЕС90) балоксавира составляли от 0,46 до 0,98 нмоль/л для вирусов подтипа А/H1N1 и А/Н3N2, от 0,80 до 3,16 нмоль/л для вирусов подтипа А/Н5N1 и А/Н7N9 и от 2,21 до 6,48 нмоль/л для вирусов типа В.Резистентность.Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованияхin vitroили в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру с изменением значений ЕС50в диапазоне от 11 до 57 раз для вирусов гриппа типа А и от 2 до 8 раз для вирусов гриппа типа В.В ходе трех исследований фазы III лечения неосложненного гриппа (см. ниже) не было выявлено резистентности исходных изолятов к балоксавиру. В двух исследованиях у взрослых и подростков мутации РА/I38Т/М/N, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 36/370 (9,7%) и 15/290 (5,2%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, но не были обнаружены у пациентов, получавших лечение плацебо.В исследовании фазы III у детей мутации PA/I38T/M/S, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 11/57 (19,3%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом.В исследовании фазы III по изучению постконтактной профилактики (см. ниже) мутации PA/I38T/M были обнаружены у 10 из 374 (2,7%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом. Замены РА/I38 не были обнаружены у пациентов, получавших лечение плацебо, за исключением 2 пациентов, получавших балоксавир марбоксил в качестве резервного препарата.Балоксавир активен в исследованияхin vitroв отношении вирусов, которые считаются резистентными к ингибитору нейраминидазы, включая штаммы со следующими мутациями: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.Клиническая эффективность и безопасностьЛечение неосложненного гриппаВзрослые и подросткиИсследование Capstone 1 (1601T0831) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III, которое проводилось в Японии и в США для оценки эффективности и безопасности однократного приема внутрь балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки в сравнении с приемом плацебо или осельтамивира у в остальном здоровых взрослых и подростков (в возрасте от ≥12 лет до ≤64 лет) с неосложненным гриппом.Пациенты были рандомизированы для получения балоксавира марбоксила (пациенты с массой тела от 40 до <80 кг получали 40 мг, а пациенты с массой тела ≥80 кг — 80 мг), осельтамивира 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней (только в возрасте ≥20 лет) или плацебо. Прием препарата осуществляли в течение 48 ч после первого проявления симптомов.Всего в исследование было включено 1436 пациентов (из которых 118 в возрасте от ≥12 лет до ≤17 лет) во время сезона гриппа в северном полушарии в 2016-2017 гг. Преобладающим штаммом вируса гриппа в этом исследовании был подтип А/Н3 (от 84,8% до 88,1%), за ним следовали вирус типа В (от 8,3% до 9,0%) и подтип A/H1N1pdm (от 0,5% до 3,0%).Первичной конечной точкой эффективности было время до облегчения симптомов (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадки или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости) (ВДОС). Балоксавир марбоксил вызывал статистически значимое снижение ВДОС в сравнении с плацебо (таблица 1).Таблица 1Сарstоnе 1: время до облегчения симптомов (балоксавир марбоксил в сравнении с плацебо), популяция ITTI*Время до облегчения симптомов (медиана, часы)Балоксавир марбоксил, 40/80 мг (95% ДИ) n=455Плацебо (95% ДИ)n=230Разница между балоксавиром марбоксилом и плацебо (95%ДИдля разницы)Значение р53,7 (49,5; 58,5)80,2 (72,6; 87,1)−26,5 (−35,8; −17,8)<0,0001ДИ — Доверительный интервал.* ITTI – инфицированная популяция пациентов, имеющая намерение применить вмешательство, включала пациентов, которые получили исследуемый препарат, с подтвержденным диагнозом гриппа. Подтверждение гриппа основывалась на результатах ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) в день 1.При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ВДОС (53,5 ч в сравнении с 53,8 ч соответственно).Медиана (95% ДИ) ВДОС составляла 49,3 (44,0; 53,1) и 82,1 (69,5; 92,9) ч у пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение от >0 до ≤24 ч, и 66,2 (54,4; 74,7) и 79,4 (69,0; 91,1) ч у пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение от >24 до ≤48 ч для балоксавира марбоксила и плацебо соответственно.Медиана времени до разрешения лихорадки у пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, составляла 24,5 ч (95% ДИ: 22,6–26,6 ч) по сравнению с 42,0 ч (95% ДИ: 37,4–44,6 ч) у пациентов, получавших плацебо. Не было отмечено различия в длительности лихорадки в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой осельтамивира.ИсследованиеСарstоnе 2 (1602Т0832)представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки в сравнении с приемом плацебо или осельтамивира у взрослых и подростков (в возрасте ≥12 лет) с неосложненным гриппом и как минимум одним фактором со стороны организма, повышающим вероятность развития осложнений. Пациенты были рандомизированы для приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила (в соответствии с массой тела, как в исследованииСарstопе 1), осельтамивира 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или плацебо. Прием препарата осуществляли в течение 48 ч после первого возникновения симптомов.Из общего количества 2184 пациентов 59 были в возрасте от ≥12 до ≤17 лет, 446 в возрасте от ≥65 до ≤74 лет, 142 в возрасте от ≥75 до ≤84 лет и 14 в возрасте ≥85 лет. Преобладающими вирусами гриппа в этом исследовании были вирусы подтипа А/Н3 (от 46,9 до 48,8%) и типа В (от 38,3 до 43,5%). Первичной конечной точкой эффективности было время до облегчения симптомов гриппа (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадки или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости). Балоксавир марбоксил вызывал статистически значимое снижение ВДОС в сравнении с плацебо (таблица 2).Таблица 2Сарstоnе 2: время до облегчения симптомов гриппа (балоксавир марбоксил в сравнении с плацебо), популяция ITTIВремя до облегчения симптомов гриппа (медиана, часы)Балоксавир марбоксил40/80 мг (95% ДИ) n=385Плацебо (95% ДИ) n=385Разница между балоксавиром марбоксилом и плацебо (95%ДИдля разницы)Значение р73,2 (67,5; 85,1)102,3 (92,7; 113,1)−29,1 (−42,8; −14,6)<0,0001При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ВДОС (73,2 ч в сравнении с 81,0 ч соответственно).Медиана (95% ДИ) ВДОС составляла 68,6 (62,4; 78,8) и 99,1 (79,1; 112,6) ч у пациентов с симптомами, присутствующими в течение от >0 до ≤24 часов, и 79,4 (67,9; 96,3) и 106,7 (92,7; 125,4) ч у пациентов с симптомами, присутствующими в течение от >24 до ≤48 ч, для балоксавира марбоксила и плацебо соответственно.У пациентов, инфицированных вирусом типа А/Н3, медиана ВДОС была короче в группе балоксавира марбоксила в сравнении с группой плацебо, но не в сравнении с группой осельтамивира (см. Таблицу 3). В подгруппе пациентов, инфицированных вирусом типа В, медиана ВДОС была короче в группе балоксавира марбоксила в сравнении с группами плацебо и осельтамивира (см. таблицу 3).Таблица 3Время до облегчения симптомов в зависимости от подтипа вируса гриппа, популяция ITTIВремя до облегчения симптомов, ч.Медиана (95% ДИ)ВирусБалоксавир марбоксилПлацебоОсельтамивирА/Н375,4 (62,4; 91,6) n=180100,4 (88,4; 113,4) n=18568,2 (53,9; 81,0) n=190В74,6 (67,4; 90,2) n=166100,6 (82,8; 115,8) n=167101,6 (90,5; 114,9) n=148Медиана времени до разрешения лихорадки составляла 30,8 ч (95% ДИ: 28,2–35,4 ч) в группе балоксавира марбоксила по сравнению с 50,7 ч (95% ДИ: 44,6–58,8 ч) в группе плацебо. Между группами балоксавира марбоксила и осельтамивира не зарегистрировано явных различий.Общая частота развития осложнений гриппа (смертельный исход, госпитализация, синусит, средний отит, бронхит и/или пневмония) составляла 2,8% (11/388 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 10,4% (40/386 пациентов) в группе плацебо. Более низкая общая частота развития осложнений гриппа в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой плацебо обусловлена преимущественно более низкой частотой встречаемости бронхита (1,8% в сравнении с 6,0% соответственно) и синусита (0,3 в сравнении с 2,1% соответственно).Постконтактная профилактика гриппаРандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III (1719Т0834) было проведено с участием 749 пациентов в Японии для оценки эффективности и безопасности приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки или гранулы в сравнении с плацебо для постконтактной профилактики гриппа. Участники проживали вместе с нулевыми пациентами, инфицированными гриппом.Всего 607 пациентов в возрасте 12 лет и старше и 142 пациента в возрасте от 1 года до <12 лет получали балоксавир марбоксил в дозировке, соответствующей массе тела, как в исследованиях лечения, или плацебо. Большинство участников (73%) были включены в исследование в течение 24 ч после возникновения симптомов в группе нулевых пациентов. Преобладающими штаммами вируса гриппа у нулевых пациентов были подтип А/Н3 (48,6%) и подтип A/H1N1pdm (47,5%), за которыми следовал вирус гриппа типа В (0,7%). Первичной конечной точкой эффективности была доля членов семьи пациента, которые были инфицированы вирусом гриппа с развитием лихорадки и как минимум одного респираторного симптома в период с дня 1-го по день 10-й. Отмечено статистически значимое снижение доли пациентов с гриппом, подтвержденным лабораторными исследованиями, с 13,6% в группе плацебо до 1,9% в группе балоксавира марбоксила (см. таблицу 4).Таблица 4Доля пациентов с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом (балоксавир в сравнении с плацебо)Доля пациентов с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом в популяции mIТТ*, %Балоксавир марбоксил (95% ДИ)Плацебо (95% ДИ)Скорректированное отношение рисков (95%ДИдля отношения рисков)Значение р1,9 (0,8; 3,8) n=37413,6 (10,3; 17,5) n=3750,14 (0,06; 0,30)<0,0001Доля пациентов в возрасте ≥12 лет с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом, %1,3 (0,4; 3,3) n=30313,2 (9,6; 17,5) n=3040,10 (0,04; 0,28)<0,0001Доля пациентов в возрасте от 1 года до <12 лет с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом, %4,2 (0,9; 11,9) n=7115,5 (8; 26) n=710,27 (0,08; 0,90)0,0339*mITT – модифицированная популяция пациентов, имевших намерение применить вмешательство, mITT популяция включала всех рандомизированных пациентов, которые получили исследуемый препарат и для которых были доступны данные по эффективности после исходного уровня наряду с членами семей нулевых пациентов с гриппом. mITT популяцию анализировали как рандомизированную.ДетиMinistone-2 (CP40563)представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование с активным контролем, разработанное для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме гранулы для приготовления суспензии по сравнению с осельтамивиром у в остальном здоровых детей в возрасте от 1 года до <12 лет с гриппоподобными симптомами. В общей сложности 173 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в дозировке, соответствующей массе тела (2 мг/кг для пациентов с массой тела <20 кг или 40 мг для пациентов с массой тела ≥20 кг) или осельтамивира (в дозировке, соответствующей массе тела) в течение 5 дней. Пациенты при необходимости могли получать парацетамол. Пациентов с факторами риска, повышающими вероятность развития осложнений (14% (25/173) включали в исследование. Преобладающим штаммом вируса гриппа в данном исследовании был подтип A/H3. Первичной целью было сравнение безопасности однократной дозы балоксавира марбоксила с осельтамивиром, который применяли два раза в день в течение 5 дней. Вторичной целью было сравнение эффективности балоксавира марбоксила с осельтамивиром на основании конечных точек по эффективности, включая время до облегчения симптомов гриппа (кашля и назальных симптомов, время до возвращения к обычному состоянию здоровья и активности и длительность лихорадки). Время до облегчения признаков и симптомов гриппа было сопоставимо между группой балоксавира марбоксила (медиана 138,1 ч (95% ДИ: 116,6; 163,2) и осельтамивира (медиана 150 ч (95% ДИ: 115,0; 165,7) — см. таблицу 8.Таблица 5Время до облегчения признаков и симптомов гриппа, популяция ITTIВремя до облегчения симптомов (медиана, ч)Балоксавир марбоксил (95% ДИ)n=80Осельтамивир (95% ДИ)n=43138,1 (116,6; 163,2)150,0 (115,0; 165,7)Медиана времени до разрешения лихорадки была сопоставима в группе балоксавира марбоксила (41,2 ч (95% ДИ: 24,5; 45,7) и осельтамивира (46,8 ч (95% ДИ: 30,0; 53,5). Общая частота развития осложнений гриппа (смертельный исход, госпитализация, пневмония, бронхит, синусит, средний отит, энцефалит/энцефалопатия, фебрильные судороги, миозит) составила 7,4% (6/81 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 7% (3/43 пациентов) в группе осельтамивира. Частота среднего отита составила 3,7% (3/81 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 4,7% (2/43 пациентов) в группе осельтамивира. Синусит, пневмония и бронхит отмечались у одного пациента каждое в группе балоксавира марбоксила и фебрильные судороги отмечались у одного пациента в группе осельтамивира. Абсорбция.После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл).После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мгTmaxбалоксавира в состоянии натощак достигалось приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность балоксавира после приема внутрь балоксавира марбоксила не установлена.Влияние приема пищи.Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400–500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показателиCmaxиAUCбалоксавира снижались на 48 и 36%, соответственно. В присутствии пищи показательTmaxне изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза®натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.Распределение.В условияхin vitroпоказатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92,9–93,9%. Кажущийся объем распределения балоксавира в терминальной фазе выведения (Vz/F) после приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила составлял примерно 1180 л у европейских пациентов и 647 литров у пациентов японского происхождения.Биотрансформация.Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1–3) с образованием глюкуронида. Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4 с образованием сульфоксида.Исследования лекарственного взаимодействия (ЛВ).На основании исследований ЛВin vitroиin vivoне ожидается, что балоксавир марбоксил и балоксавир будут ингибировать изоферменты семейств CYP или UGT или вызывать значимую индукцию ферментов CYP. На основании исследований переносчиков в условияхin vitroи исследований ЛВin vivoне ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром марбоксилом или балоксавиром и лекарственными препаратами, являющимися субстратами следующих переносчиков: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.Экскреция.После однократного перорального применения меченного изотопом (14C) балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80,1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14,7% (3,3 и 48,7% от введенной дозы было выделено в виде балоксавира почками и через кишечник соответственно).Элиминация.После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (T1/2,z) балоксавира у европейских взрослых, подростков и детей составил 79,1; 50,3 и 29,4 ч соответственно.Линейность (нелинейность).После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.Печеночная недостаточность.Клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и класс B по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев из контрольной группы с нормальной функцией печени не выявлено. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не оценивалась (см. «Способ применения и дозы»).Почечная недостаточность.Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не оценивалось. Не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение балоксавира марбоксила или балоксавира.Лица пожилого возраста.Данные по фармакокинетике, полученные у 181 пациента ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте ≥12 лет до 64 лет.Масса тела.На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела была важной ковариатой. Рекомендации по дозированию балоксавира марбоксила у взрослых и детей основаны на массе тела (см. «Способ применения и дозы»).Пол.Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.Раса.На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.Возраст.В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 1 года до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.Дети.Данные по фармакокинетике балоксавира марбоксила, собранные у пациентов в возрасте от 1 года до <12 лет, показали, что скорректированный по массе тела режим дозирования (2 мг/кг при массе тела до 20 кг и 40 мг при массе тела ≥20 кг) обеспечивает сходные экспозиции балоксавира марбоксила при различных категориях массы тела у детей наряду со сходными экспозициями у взрослых и подростков, которые получали дозу 40 мг балоксавира марбоксила. Фармакокинетика балоксавира у детей младше 1 года не установлена.Данные доклинической безопасностиВ ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.Удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени наблюдалось у крыс при экспозиции, по меньшей мере равной экспозиции у человека на основании AUC0–24, при определенных условиях эксперимента, т.е. натощак и когда еда была автоклавирована или подверглась радиоактивной обработке, что позволяло воспроизвести условия ограничения/дефицита витамина K. Данные эффекты не наблюдались в исследованиях на обезьянах длительностью до 4 нед с максимальной исследованной дозой, эквивалентной 8-кратной экспозиции у человека на основании AUC0–24. Считается, что они имеют ограниченную клиническую значимость. Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.Пролекарство балоксавир марбоксил, а также его активная форма — балоксавир — не считаются генотоксичными, поскольку они показали отрицательный результат в тестах индукции обратных мутаций у бактерий и в микроядерных тестах с культурой клеток млекопитающих. Кроме того, балоксавир марбоксил также показал отрицательный результат в микроядерном тесте у грызунов in vivo.Балоксавир марбоксил не влиял на фертильность после перорального введения у самцов и самок крыс в дозах, обеспечивающих экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании АUC0–24.Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов.В исследовании развития эмбриона и плода с ежедневным пероральным введением балоксавира марбоксила крысам с 6-го по 17-й дни гестации в дозах вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0–24, отсутствовали признаки токсичности в отношении организма матери или плода.У кроликов доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 14-кратной экспозиции у человека на основании показателя AUC0–24после приема максимальной рекомендованной дозы, вызывала токсичность для материнского организма, приводящую к невынашиванию и значимому увеличению частоты малых нарушений со стороны скелета у плода (шейные ребра). Данные нарушения со стороны скелета резорбировались в процессе роста соседних шейных позвонков. Доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 6-кратной экспозиции у человека на основании AUC0–24, не вызывала нежелательных эффектов у кроликов.Исследование пре- и постнатального развития у крыс не показало связанных с препаратом нежелательных явлений у самок и детенышей при применении вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0–24. Дозировка 40 мг:овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «BXM40».Дозировка 80 мг:овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «BXM80». Фармакологическое действиеПротивовирусное.