Левофлоксацин-ВЕРТЕКС (Levofloxacin-VERTEX)

INJECTABLE

EQ 750MG/30ML (EQ 25MG/ML)

INJECTION

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности4 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииwww.rxlist.com, 2021 г.Фармакологическая группаХинолоны/фторхинолоныХарактеристикаЛевофлоксацин — синтетическое антибактериальное средство для перорального применения. С химической точки зрения левофлоксацин это хиральный фторированный карбоксихинолон, представляющий сосбой собой чистый (-)-(S)-энантиомер рацемического офлоксацина.Молекулярная масса составляет 370,38. Левофлоксацин представляет собой кристаллы или кристаллический порошок от светло-желтовато-белого до желто-белого цвета. Молекула существует в виде цвиттер-иона в условиях pH в тонком кишечнике.Данные показывают, что при значениях pH от 0,6 до 5,8 растворимость левофлоксацина практически постоянна (приблизительно 100 мг/мл). Левофлоксацин считается растворимым или свободно растворимым в этом диапазоне pH, как определено в номенклатуре Фармакопеи США. При pH >5,8 растворимость быстро увеличивается до максимума при pH 6,7 (272 мг/мл), и в этом диапазоне это ДВ считается легко растворимым. При pH >6,7 растворимость снижается и достигает минимального значения (около 50 мг/мл) при pH около 6,9.Левофлоксацин может образовывать стабильные координационные соединения с ионами многих металлов. Этот потенциал хелатированияin vitroимеет следующий порядок образования: Al+3>Cu+2>Zn+2>Mg+2>Ca+2.ФармакологияМеханизм действияЛевофлоксацин является относится к фторхинолонам — антибактериальным средствам (см.Микробиология).ФармакокинетикаСредние значения ± стандартное отклонение (SD) фармакокинетических (ФK) параметров левофлоксацина, определенные в однократных и равновесных условиях после приема таблеток для перорального применения, суммированы в таблице 1.Таблица 1Среднее значение ± SD ФK-параметров левофлоксацинаРежимCmax, мкг/млTmax,чAUC, мкг·ч/млCl/F, мл/мин1Vd/F, л2Т1/2, чClR, мл/минРазовая дозаДоза 250 мг в виде таблетки для приема внутрь32,8±0,41,6±127,2±3,9156±20ND7,3±0,9142±21Доза 500 мг в виде таблетки для приема внутрь3,45,1±0,81,6±0,647,9±6,8178±28ND6,3±0,6103±30Доза 750 мг в виде таблетки для приема внутрь4,59,3±1,61,6±0,8101±20129±2483±177,5±0,9NDМногократная дозаДоза 500 мг в виде таблетки для приема внутрь, каждые 24 ч35,7±1,41,1±0,447,5±6,7175±25102±227,6±1,6116±31Доза 750 мг в виде таблетки для приема внутрь, каждые 24 ч58,6±1,91,4±0,590,7±17,6143±29100±168,8±1,5116±28Однократная доза 500 мг в виде таблетки для приема внутрь, влияние пола и возрастаМужчины65,5±1,11,2±0,454,4±18,9166±4489±137,5±2,1126±38Женщины77±1,61,7±0,567,7±24,2136±4462±166,1±0,8106±40Молодые85,5±11,5±0,647,5±9,8182±3583±186±0,9140±33Пожилые97±1,61,4±0,574,7±23,3121±3367±197,6±291±29Однократная доза 500 мг в виде таблетки для приема внутрь, пациенты с почечной недостаточностьюCl креатинина 50–80 мл/мин7,5±1,81,5±0,595,6±11,888±10ND9,1±0,99,1±0,9Cl креатинина 20–49 мл/мин7,1±3,12,1±1,3182,1±62,651±19ND27±1026±13Cl креатинина <20 мл/мин8,2±2,61,1±1263,5±72,533±8ND35±513±3Гемодиализ5,7±12,8±2,2NDNDND76±42NDCAPD106,9±2,31,4±1,1NDNDND51±24NDND = не определено.1Клиренс/биодоступность.2Объем распределения/биодоступность.3Здоровые мужчины 18–53 года.4Абсолютная биодоступность; F=0,99±0,08, таблетки 500 мг и F=0,99±0,06, таблетки 750 мг.5Здоровые мужчины и женщины 18–54 года.6Здоровые мужчины 22–75 лет.7Здоровые женщины 18–80 лет.8Здоровые молодые мужчины и женщины 18–36 лет.9Здоровые пожилые мужчины и женщины в возрасте 66–80 лет.10CAPD — непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ.Фармакокинетика левофлоксацина линейна и предсказуема после однократного и многократного перорального или в/в введения. Равновесные состояния достигаются в течение 48 ч после ежедневного приема 500 или 750 мг. Среднее значение ± SDCmaxи Cminв плазме крови, достигнутых после нескольких приемов внутрь один раз в сутки, составляло приблизительно (5,7±1,4) и (0,5±0,2) мкг/мл при дозе 500 мг и (8,6±1,9) и (1,1±0,4) мкг/мл после приема дозы 750 мг. Среднее значение ± SDCmaxи Cminв плазме крови, достигнутых после нескольких в/в введений один раз в день, составляло примерно (6,4±0,8) и (0,6±0,2) мкг/мл после дозы 500 мг и (12,1±4,1) и (1,3±0,71) мкг/мл после применения дозы 750 мг.АбсорбцияЛевофлоксацин быстро и практически полностью абсорбируется после перорального приема. Пиковые концентрации в плазме крови обычно достигаются через 1–2 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность левофлоксацина, таблетки 500 и 750 мг, составляет примерно 99%, что свидетельствует о полной пероральной абсорбции левофлоксацина. После однократного в/в введения левофлоксацина здоровым добровольцам достигнутая средняяCmaxв плазме крови ± SD составила (6,2±1) мкг/мл после введения дозы 500 мг в течение 60 мин и (11,5±4) мкг/мл после введения дозы 750 мг в течение более 60 мин. Пероральное применение левофлоксацина в дозе 500 мг с пищей продлевает время достиженияCmaxпримерно на 1 ч и снижает пиковую концентрацию примерно на 14% после приема таблетки и примерно на 25% после применения раствора для приема внутрь. Таким образом, левофлоксацин в виде таблеток можно принимать независимо от еды.Профиль концентрации левофлоксацина в плазме после в/в введения аналогичен и сопоставим по степени экспозиции (AUC) с профилем, наблюдаемым для таблеток левофлоксацина при применении равных доз (мг/мг). Следовательно, пероральный и в/в пути введения можно считать взаимозаменяемыми.РаспределениеЗначениеVdлевофлоксацина обычно составляет от 74 до 112 л после однократного и многократного применения доз 500 или 750 мг, что указывает на широкое распространение в тканях организма. Левофлоксацин достигает своего пика в тканях кожи и волдырях здоровых людей примерно через 3 ч после приема дозы. ОтношениеAUCбиопсии кожной ткани к плазме крови составляет приблизительно 2, а отношениеAUCволдыря к плазме составляет приблизительно 1 после многократного приема левофлоксацина в дозах 750 и 500 мг один раз в день здоровыми субъектами. Левофлоксацин также хорошо проникает в ткани легких. Концентрации в легочной ткани обычно были в 2–5 раз выше, чем концентрации в плазме крови, и варьировали от 2,4 до 11,3 мкг/г в течение 24 ч после однократного приема 500 мг.In vitroв клинически значимом диапазоне (от 1 до 10 мкг/мл) концентраций левофлоксацина в сыворотке/плазме крови левофлоксацин приблизительно от 24 до 38% связывается с белками сыворотки крови во всех исследованных образцах, что определено методом равновесного диализа. Левофлоксацин в основном связывается с сывороточным альбумином у человека. Связывание левофлоксацина с белками сыворотки крови не зависит от его концентрации.ЭлиминацияМетаболизм. Левофлоксацин стереохимически стабилен в плазме крови и моче и не превращается метаболически в свой энантиомер D-офлоксацин. Левофлоксацин в организме человека подвергается ограниченному метаболизму и в основном выводится в неизмененном виде с мочой. После перорального применения приблизительно 87% дозы выводилось в виде неизмененного ДВ с мочой в течение 48 ч, тогда как менее 4% дозы выводилось с фекалиями за 72 ч. Менее 5% введенной дозы выводилось с мочой в виде десметила и N-оксида, единственных метаболитов, идентифицированных у людей. Эти метаболиты обладают незначительной фармакологической активностью.Экскреция. Левофлоксацин выводится в основном в неизмененном виде с мочой. Средний конечный Т1/2левофлоксацина из плазмы крови составляет приблизительно от 6 до 8 ч после однократного или многократного применения левофлоксацина перорально или в/в. ЗначенияCl/Fи ClRсоставляют приблизительно от 144 до 226 мл/мин и от 96 до 142 мл/мин соответственно. ClR, превышающий скоростьКФ, предполагает, что канальцевая секреция левофлоксацина происходит в дополнение к егоКФ. Одновременное применение циметидина или пробенецида приводит к снижению почечного клиренса левофлоксацина примерно на 24 и 35% соответственно, что указывает на то, что секреция левофлоксацина происходит в проксимальных канальцах почек. Кристаллы левофлоксацина не были обнаружены ни в одном из образцов мочи, недавно собранных у субъектов, получавших левофлоксацин.Особые группы пациентовГериатрические пациенты. Если принять во внимание различия вCl креатинина, существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина у пациентов молодого и пожилого возраста не наблюдается. После приема 500 мг левофлоксацина здоровыми пожилыми людьми (66–80 лет) средний конечный Т1/2левофлоксацина из плазмы крови составил около 7,6 ч по сравнению с примерно 6 ч у молодых людей. Разница была связана с изменением статуса функции почек у субъектов и не считалась клинически значимой. На всасывание лекарственного вещества возраст не влияет. Коррекция дозы левофлоксацина только в зависимости от возраста не требуется.Педиатрические пациенты. Фармакокинетика левофлоксацина после однократного в/в введения в дозе 7 мг/кг была исследована у педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 16 лет. У педиатрических пациентов выведение левофлоксацина было быстрее, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким уровням экспозиции в плазме, чем у взрослых при данной дозе. Последующие фармакокинетические анализы позволили сделать вывод, что режим дозирования 8 мг/кг каждые 12 ч (не более 250 мг на дозу) для педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 17 лет дает возможность достичь сопоставимых устойчивых экспозиций в плазме (AUC0–24и Cmax) до тех значений, которые наблюдались у взрослых пациентов, которым вводили 500 мг левофлоксацина один раз в 24 ч. Левофлоксацин в виде таблеток можно назначать только педиатрическим пациентам (весом 30 кг и более) с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой из-за ограничений доступности доз.Мужчины и женщины.Если принять во внимание различия вCl креатинина, существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина у пациентов мужского и женского пола не наблюдается. После приема 500 мг левофлоксацина здоровыми мужчинами средний конечный Т1/2левофлоксацина из плазмы крови составил около 7,5 ч по сравнению с примерно 6,1 ч у женщин. Это расхождение было связано с различиями в статусе функции почек у мужчин и женщин и не считалось клинически значимым. Таким образом абсорбция этого ДВ не зависит от пола испытуемых. Коррекция дозы только в зависимости от пола не требуется.Расовые или этнические группы. Влияние расы на фармакокинетику левофлоксацина изучали с помощью ковариатного анализа данных 72 субъектов: 48 пациентов европеоидной расы и 24 пациентов других рас. НаCl/Fи кажущийсяVdраса испытуемых не повлияла.Пациенты с почечной недостаточностью. Клиренс левофлоксацина существенно снижается, а Т1/2из плазмы крови существенно увеличивается у взрослых пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин), что требует корректировки дозы у таких пациентов во избежание кумуляции этого ДВ. Ни гемодиализ, ни CAPD не эффективны для удаления левофлоксацина из организма, что указывает на то, что дополнительные дозы этого ДВ после гемодиализа или CAPD не требуются.Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Из-за ограниченной степени метаболизма левофлоксацина его фармакокинетика, как ожидается, не будет зависеть от наличия печеночной недостаточности.Пациенты с бактериальной инфекцией. Фармакокинетика левофлоксацина у пациентов с серьезными внебольничными бактериальными инфекциями сопоставима с таковой у здоровых людей.МикробиологияМеханизм действияЛевофлоксацин представляет собой L-изомер рацемата офлоксацина, хинолонового антимикробного вещества. Антибактериальная активность офлоксацина заключается в основном в L-изомере. Механизм действия левофлоксацина и других фторхинолоновых противомикробных ЛС включает ингибирование бактериальной топоизомеразы IV и ДНК-гиразы (обе являются топоизомеразами II типа), ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинацииДНК.РезистентностьУстойчивость к фторхинолонам может возникать из-за мутаций в определенных областях ДНК-гиразы или топоизомеразы IV бактерий, называемых участками, определяющими устойчивость к хинолонам (QRDR), или в результате изменения выброса ЛС из клетки оттока. Фторхинолоны, включая левофлоксацин, отличаются по химической структуре и способу действия от аминогликозидов, макролидов и β-лактамных антибиотиков, включая пенициллины. Следовательно, фторхинолоны могут быть активными против бактерий, устойчивых к этим противомикробным ЛС. Устойчивость к левофлоксацину из-за спонтанной мутацииin vitroвстречается редко (диапазон от 10–9до 10–10). Между левофлоксацином и некоторыми другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые микроорганизмы, устойчивые к другим фторхинолонам, могут быть чувствительны к левофлоксацину.Антимикробная активностьЛевофлоксацин обладает активностьюin vitroв отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Было показано, что левофлоксацин активен против большинства изолятов следующих бактерий какin vitro, так и при клинических инфекциях (см. «Показания»).Аэробные бактерии. Грамположительные бактерии:Enterococcus faecalis,Staphylococcus aureus(изоляты, чувствительные к метициллину),Staphylococcus epidermidis(изоляты, чувствительные к метициллину),Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae(включая изоляты с множественной лекарственной резистентностью —MDRSP1),Streptococcus pyogenes.Грамотрицательные бактерии:Enterobacter cloacae, Escherichia coli,Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,Klebsiella pneumoniae,Legionella pneumophila,Moraxella catarrhalis,Proteus mirabilis,Pseudomonas aeruginosa,Serratia marcescens.Другие микроорганизмы:Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.1ИзолятыMDRSP(Streptococcus pneumoniaeс множественной лекарственной устойчивостью) — это изоляты, устойчивые к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (минимальные ингибирующие концентрации — MIC ≥2 мкг/мл), цефалоспорины 2-го поколения, например, цефуроксим; макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.Доступны следующие данныеin vitro, но их клиническое значение неизвестно: левофлоксацин демонстрируетin vitroзначения MIC=2 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) изолятов следующих микроорганизмов; однако безопасность и эффективность левофлоксацина при лечении клинических инфекций, вызываемых этими бактериями, не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаниях.Аэробные бактерии.Грамположительные бактерии:Staphylococcus haemolyticus,β-hemolytic Streptococcus (Group C/F),β-hemolytic Streptococcus (Group G),Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri,Viridans groupstreptococci,Bacillus anthracis.Грамотрицательные бактерии:Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffii, Bordetella pertussis, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii,Klebsiella oxytoca,Morganella morganii,Pantoea agglomerans,Proteus vulgaris,Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens, Yersinia pestis.Анаэробные бактерии.Грамположительные бактерии:Clostridium perfringens.Токсикология и/или фармакология у животныхБыло показано, что левофлоксацин и другие хинолоны вызывают артропатию у неполовозрелых животных большинства протестированных видов (см. «Меры предосторожности»). У неполовозрелых собак (4–5 мес) пероральные дозы левофлоксацина 10 мг/кг/день в течение 7 дней и в/в дозы 4 мг/кг/день в течение 14 дней приводили к артропатическим поражениям. Применение левофлоксацина перорально в дозе 300 мг/кг/день в течение 7 дней и в/в в дозе 60 мг/кг/день в течение 4 нед вызывало артропатию у молодых крыс. Трехмесячные собаки породы бигль, которым перорально вводили левофлоксацин в дозе 40 мг/кг/день, проявляли клинически тяжелую артротоксичность, приводящую к прекращению приема на 8-й день 14-дневного режима дозирования. Незначительные скелетно-мышечные клинические нарушения при отсутствии грубых патологических или гистопатологических эффектов были результатом действия дозы 2,5 мг/кг/день (составляет примерно 20% от педиатрической дозы на основании сравнения AUC). Синовит и поражения суставного хряща наблюдались при дозах 10 и 40 мг/кг (примерно 70 и 240% от педиатрической дозы соответственно, на основании сравнения AUC). Макропатология суставного хряща и гистопатология сохранялись до конца 18-недельного периода восстановления для тех собак, которые получали дозы 10 и 40 мг/кг/день.При испытании в биотесте на отек уха у мышей левофлоксацин проявил фототоксичность, аналогичную по величине при применении офлоксацина, но меньшую, чем при использовании других хинолонов.Хотя кристаллурия наблюдалась в некоторых исследованиях в/в применения левофлоксацина на крысах, кристаллы из мочи не образуются в мочевом пузыре, присутствуют только после мочеиспускания и не связаны с нефротоксичностью.У мышей стимулирующий эффект хинолонов наЦНСусиливается при одновременном примененииНПВС.У собак левофлоксацин, вводимый в дозе 6 мг/кг или выше путем быстрого в/в введения, вызывал гипотензивный эффект. Считается, что этот эффект связан с высвобождением гистамина.Исследованияin vitroиin vivoна животных показывают, что левофлоксацин не является ни индуктором ферментов, ни их ингибитором в диапазоне терапевтических концентраций в плазме крови человека; поэтому не ожидается никаких взаимодействий, связанных с ферментами, метаболизирующими ЛС, с ЛС или другими веществами.Клинические исследованияНозокомиальная (госпитальная) пневмонияВзрослые пациенты с клинически и рентгенологически подтвержденной нозокомиальной пневмонией были включены в многоцентровое рандомизированное открытое исследование, сравнивающее в/в введение левофлоксацина (750 мг один раз в сутки) с последующим пероральным приемом этого ДВ (750 мг один раз в сутки) в течение 7–15 дней с в/в применением имипенема/циластатина (500–1000 мг каждые 6–8 ч в день) с последующим приемом ципрофлоксацина (750 мг каждые 12 ч в день) в течение 7–15 дней. Пациенты, принимавшие левофлоксацин, получали в среднем 7 дней в/в терапии (диапазон 1–16 дней); пациенты, получавшие компаратор (ДВ сравнения), получали в/в терапию в среднем в течение 8 дней (диапазон 1–19 дней).В целом в популяции, поддающейся клинической и микробиологической оценке, дополнительная терапия была эмпирически инициирована при входе в исследование у 56 из 93 (60,2%) пациентов в группе левофлоксацина и у 53 из 94 (56,4%) пациентов в группе сравнения. Средняя продолжительность дополнительной терапии составляла 7 дней в группе левофлоксацина и 7 дней в группе сравнения. Среди пациентов с подтвержденной инфекциейPseudomonas aeruginosa, поддающихся клинической и микробиологической оценке, 15 из 17 (88,2%) получали цефтазидим (n=11) или пиперациллин/тазобактам (n=4) в группе левофлоксацина и 16 из 17 (94,1%) получали аминогликозид в группе сравнения. В целом у пациентов, поддающихся клинической и микробиологической оценке, ванкомицин был добавлен к схеме лечения 37 из 93 (39,8%) пациентов в группе левофлоксацина и 28 из 94 (29,8%) пациентов в группе сравнения с подозрением на метициллинрезистентность инфекцииS.aureus.Показатели клинического успеха у пациентов, подлежащих клинической и микробиологической оценке, при посещении врача после терапии (первичная конечная точка исследования, оцениваемая на 3–15-й день после завершения терапии) составляли 58,1% для левофлоксацина и 60,6% для компаратора, 95%ДИдля разницы в частоте ответов (левофлоксацин минус компаратор) составлял (−17,2, 12). Показатели микробиологической эрадикации (при посещении после терапии составили 66,7% для левофлоксацина и 60,6% для компаратора. 95%ДИдля разницы в уровнях эрадикации (левофлоксацин минус компаратор) составлял (−8,3, 20,3). Клинический успех и показатели микробиологической эрадикации по патогенам подробно представлены в таблице 2.Таблица 2Частота клинического успеха и бактериологической эрадикации (нозокомиальная пневмония)ВозбудительnЛевофлоксацин, число (%) пациентов, микробиологические/клинические исходыnИмипенем/циластатин, число (%) пациентов, микробиологические/клинические исходыMSSA12114 (66,7)/13 (61,9)1913 (68,4)/15 (78,9)P.aeruginosa21710 (58,8)/11 (64,7)175 (29,4)/7 (41,2)S.marcescens119 (81,8)/7 (63,6)72 (28,6)/3 (42,9)E.coli1210 (83,3)/7 (58,3)117 (63,6)/8 (72,7)K.pneumoniae3119 (81,8)/5 (45,5)76 (85,7)/3 (42,9)H.influenzae1613 (81,3)/10 (62,5)1514 (93,3)/11 (73,3)S.pneumoniae43 (75)/3 (75)75 (71,4)/4 (57,1)1МетициллинчувствительныйS. aureus.2См. текст о применении комбинированной терапии выше.3Наблюдаемые различия в частоте клинических и микробиологических результатов могут отражать другие факторы, которые не были учтены в исследовании.Внебольничная пневмония7–14-дневный режим лечения. Взрослые стационарные и амбулаторные пациенты с внебольничной бактериальной пневмоней оценивались в 2 основных клинических исследованиях. В первом исследовании 590 пациентов были включены в проспективное многоцентровое неслепое рандомизированное исследование, в котором сравнивали результаты применения левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в день перорально или в/в в течение 7–14 дней с результатами использования цефтриаксона в дозе 1–2 г в/в один раз или в поровну разделенных дозах два раза в день с последующим приемом цефуроксима аксетила 500 мг перорально два раза в день в течение 7–14 дней. Пациентам, получавшим лечение по контрольной схеме, разрешалось принимать эритромицин (или доксициклин при непереносимости эритромицина) при подозрении или подтверждении инфекции, вызванной атипичными возбудителями. Клинические и микробиологические оценки проводились во время лечения, через 5–7 дней и 3–4 нед после терапии. Клинический успех (излечение плюс улучшение) при применении левофлоксацина через 5–7 дней после окончания терапии, основное переменное эффективности в этом исследовании, был выше (95%) по сравнению с контрольной группой (83%). 95%ДИдля разницы в частоте ответов (результаты применения левофлоксацина минус результаты лечения компаратором) составлял (−6, 19). Во втором исследовании 264 пациента были включены в проспективное многоцентровое несравнительное исследование применения левофлоксацина в дозе 500 мг, вводимым перорально или в/в один раз в день в течение 7–14 дней. Клинический успех у пациентов, подлежащих клинической оценке, составил 93%. В обоих исследованиях степень клинического успеха у пациентов с атипичной пневмонией, вызваннойChlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniaeиLegionella pneumophila, составила 96, 96 и 70% соответственно. Уровни микробиологической эрадикации в обоих исследованиях представлены в таблице 3.Таблица 3Уровни бактериологической эрадикации в 2 клинических исследованиях внебольничной пневмонииВозбудительЧисло пациентов с данным возбудителемУровень бактериологической эрадикации (%)H.influenzae5598S.pneumoniae8395S.aureus1788М.catarrhalis1894H.parainfluenzae1995K.pneumoniae10100Внебольничная пневмония, вызванная MDRSPЛевофлоксацин был эффективен для лечения внебольничной пневмонии, вызваннойMDRSP.MDRSPявляются устойчивыми к двум или более из следующих антибактериальных средств: пенициллин (MIC ≥2 мкг/мл), цефалоспорины 2-го поколения (например, цефуроксим, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол). Из 40 пациентов сMDRSP, поддающихся микробиологической оценке, 38 пациентов (95%) достигли клинического успеха и бактериологической эрадикации (бактериологического успеха) после лечения. Показатели клинического и бактериологического успеха показаны в таблице 4.Таблица 4Показатели клинического успеха и бактериологической эрадикации при терапии левофлоксацином пациентов с внебольничной пневмонией, вызваннойMDRSP(популяция, соответствующая критериям для оценки эффективности)Скрининг резистентностиКлинический успехБактериологический успех1n/N2%n/N3%Бактерии, резистентные к пенициллину16/1794,116/1794,1Бактерии, резистентные к цефалоспоринам 2-го поколения31/3296,931/3296,9Бактерии, резистентные к макролидам28/2996,628/2996,6Бактерии, резистентные к триметоприму/сульфаметоксазолу417/1989,517/1989,5Бактерии, резистентные к тетрациклину12/1210012/121001У одного пациента был респираторный изолят, устойчивый к тетрациклину, цефуроксиму, макролидам и триметоприму/сульфаметоксазолу4и промежуточный по отношению к пенициллину, и изолят в крови, который был промежуточным по отношению к пенициллину и цефуроксиму и устойчивым к другим классам. Пациент внесен в базу данных на основании респираторного изолята.2n=количество поддающихся микробиологической оценке пациентов, добившихся клинических успехов; N=количество пациентов, подлежащих микробиологической оценке, в указанной группе резистентности.3n=количествоMDRSP, уничтоженных или предположительно уничтоженных у пациентов, подлежащих микробиологической оценке; N=количество изолятов MDRSP в обозначенной группе устойчивости.Не все изоляты были устойчивы ко всем протестированным классам антимикробных ЛС. Показатели успеха и эрадикации приведены в таблице 5.Таблица 5Клинический успех и частота бактериологической эрадикации резистентногоStreptococcus pneumoniae(внебольничная пневмония)Тип резистентностиКлинический успехБактериологическая эрадикацияРезистентность к 2 антибактериальным ЛС17/18 (94,4%)17/18 (94,4%)Резистентность к 3 антибактериальным ЛС14/15 (93,3%)14/15 (93,3%)Резистентность к 4 антибактериальным ЛС7/8 (100%)7/8 (100%)Резистентность к 5 антибактериальным ЛС00Бактериемия сMDRSP8/9 (89%)8/9 (89%)Внебольничная пневмония5-дневный режим лечения.Для оценки безопасности и эффективности более высокой дозы и более короткого курса левофлоксацина 528 амбулаторных и госпитализированных взрослых с клинически и радиологически определенными внебольничными пневмониями от легкой до тяжелой степени были оценены в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании, сравнивающем терапию левофлоксацином в дозе 750 мг, применяемым в/в или перорально каждый день в течение пяти дней, или лечение левофлоксацином в дозе 500 мг, применяемым в/в или перорально каждый день в течение 10 дней.Показатели клинического успеха (излечение плюс улучшение) в популяции, поддающейся клинической оценке, составили 90,9% в группе левофлоксацина 750 мг и 91,1% в группе левофлоксацина 500 мг с 95%ДИдля разницы в частоте ответа (левофлоксацин 750 минус левофлоксацин 500) составлял (−5,9, 5,4). В оцениваемой клинически популяции (31–38 дней после включения в исследование) пневмония наблюдалась у 7 из 151 пациента в группе левофлоксацина 750 мг и у 2 из 147 пациентов в группе левофлоксацина 500 мг. Учитывая небольшое количество наблюдаемых пациентов, значимость этого вывода не может быть определена статистически. Микробиологическая эффективность 5-дневного режима была задокументирована для инфекций, перечисленных в таблице 6.Таблица 6Уровень бактериологической эрадикации (внебольничная пневмония)S.pneumoniae19/20 (95%)Haemophilus influenzae12/12 (100%)Haemophilus parainfluenzae10/10 (100%)Mycoplasma pneumoniae26/27 (96%)Chlamydophila pneumoniae13/15 (87%)Острый бактериальный синусит (ABS)5-дневные и 10–14-дневные режимы лечения. Левофлоксацин был одобрен для леченияABSс применением в дозах 750 мг перорально в течение 5 дней или 500 мг перорально один раз в день в течение 10–14 дней. Для оценки безопасности и эффективности короткого курса приема высоких доз левофлоксацина 780 взрослых амбулаторных пациентов с клинически и радиологически определеннымABSбыли обследованы в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании, сравнивающем применение левофлоксацина в дозе 750 мг перорально один раз в сутки в течение 5 дней и прием левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в день в течение 10 дней.Показатели клинического успеха (определяемые как полное или частичное исчезновение признаков и симптомовABSдо лечения до такой степени, что дальнейшее лечение антибиотиками не считалось необходимым) в популяции, поддающейся микробиологической оценке, составили 91,4% (139/152) в группе левофлоксацина 750 мг и 88,6% (132/149) в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 500 мг, во время посещения в рамках испытания на излечение (TOC) (95%ДИ(−4,2, 10) для левофлоксацина 750 мг минус левофлоксацин 500 мг).Показатели клинического успеха эрадикации патогенных микроорганизмов в популяции, поддающейся микробиологической оценке, у которой образцы, полученные с помощью антральной пункции при начале исследования, показали сопоставимые результаты для пяти- и десятидневных схем при посещении врача для проверки излечения через 22 дня после лечения (см. таблицу 7).Таблица 7Уровень клинического успеха по эрадикации возбудителей в TOC у субъектов, подвергшихся микробиологической оценке, которые перенесли антральную пункцию (ABS)ВозбудительЛевофлоксацин 750 мг×5 днейЛевофлоксацин 500 мг×10 днейStreptococcus pneumoniae125/27 (92,6%)26/27 (96,3%)Haemophilus influenzae119/21 (90,5%)25/27 (92,6%)Moraxella catarrhalis110/11 (90,9%)13/13 (100%)1Примечание: у 40% пациентов в этом испытании образцы были получены с помощью эндоскопии носовых пазух. Данные по эффективности для пациентов, образцы которых были получены эндоскопически, были сопоставимы с данными, представленными в приведенной выше таблице.Осложненные инфекции кожи и подкожных тканейВ открытое рандомизированное сравнительное исследование осложненных инфекций кожи и подкожных тканей были включены 399 пациентов. Пациенты были рандомизированы для приема левофлоксацина в дозе 750 мг один раз в сутки (в/в с последующим пероральным приемом) или одобренного ДВ сравнения в среднем в течение (10±4,7) дня. Как и ожидалось при осложненных инфекциях кожи и подкожных тканей, хирургические процедуры проводились в группах левофлоксацина и компаратора. Хирургическое вмешательство (разрез и дренирование или обработка раны) было выполнено у 45% пациентов, принимавших левофлоксацин, и 44% пациентов, получавших компаратор, незадолго до или во время лечения антибиотиками и являлось неотъемлемой частью терапии по этому показанию. Среди тех, кого можно было оценить клинически через 2–5 дней после завершения приема исследуемого ЛС, общие показатели успеха (улучшение или выздоровление) составили 116/138 (84,1%) для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 106/132 (80,3%) для пациентов, получавших лечение компаратором. Показатели успеха варьировали в зависимости от типа диагноза и варьировали от 68% у пациентов с инфицированными язвами до 90% у пациентов с инфицированными ранами и абсцессами. Эти показатели были эквивалентны показателям для ЛС сравнения.Хронический бактериальный простатитВзрослые пациенты с простатитом с результатами микробиологического посева из образца мочи, взятых после массажа простаты (VB3), или образцов выраженной простатической секреции (EPS), полученных с помощью процедуры Мерс-Стейми, были включены в многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее терапию пероральным левофлоксацином в дозе 500 мг один раз в день в течение 28 дней с лечением пероральным ципрофлоксацином в дозе 500 мг два раза в день в течение 28 дней. Первичной конечной точкой эффективности была микробиологическая эффективность у пациентов, подлежащих микробиологической оценке. В группы левофлоксацина и ципрофлоксацина были включены 136 и 125 пациентов, подлежащих микробиологической оценке, соответственно. Уровень микробиологической эрадикации инфекции у пациентов через 5–18 дней после завершения терапии составил 75% в группе левофлоксацина и 76,8% в группе ципрофлоксацина (95%ДИ(−12,58, 8,98) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин). Общие показатели эрадикации представляющих интерес патогенов представлены в таблице 8.Таблица 8Уровни бактериологической эрадикации (хронический бактериальный простатит)ВозбудительЛевофлоксацин (n=136)Ципрофлоксацин (n=125)nЭрадикацияnЭрадикацияE.coli1514 (93,3)119 (81,8%)E.faecalis5439 (72,2%)4433 (75%)S.epidermidis1119 (81,8%)1411 (78,6%)1Показатели эрадикации относятся только к пациентам, у которых был единственный возбудитель; смешанные культуры были исключены.Показатели эрадикацииS.epidermidisпри обнаружении вместе с другими сопутствующими патогенами соответствуют показателям чистых изолятов.Показатели клинического успеха (излечение плюс улучшение без необходимости дальнейшей антибактериальной терапии) в популяции, поддающейся микробиологической оценке, через 5–18 дней после завершения терапии составили 75% для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 72,8% для пациентов, получавших ципрофлоксацин (95%ДИ(−8,87, 13,27) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин). Показатели долгосрочного клинического успеха (24–45 дней после завершения терапии) составили 66,7% для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 76,9% для пациентов, получавших ципрофлоксацин (95%ДИ(−23,4, 2,89) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин).Осложненные инфекции мочевыводящих путей (cUTI) и острый пиелонефрит (AP)5-дневный режим лечения. Для оценки безопасности и эффективности более высокой дозы и более короткого курса лечения левофлоксацином 1109 пациентов сcUTIиAPбыли включены в рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование, проведенное в США с ноября 2004 г. по апрель 2006 г., для сравнения результатов лечения левофлоксацином в дозе 750 мг в/в или перорально один раз в день в течение 5 дней (546 пациентов) с результатами при терапии ципрофлоксацином в дозах 400 мг в/в или 500 мг перорально два раза в день в течение 10 дней (563 пациента). Пациенты сAP, осложненным основными заболеваниями почек или состояниями, такими как полная непроходимость, хирургическое вмешательство, трансплантация, сопутствующая инфекция или врожденный порок развития, были исключены. Эффективность терапии измерялась определением у пациентов уровня эрадикации исходных бактерий во время визита к врачу после окончания лечения. Посещение после терапии (проба излечения) происходило через 10–14 дней после последней активной дозы левофлоксацина и через 5–9 дней после последней активной дозы ципрофлоксацина.Общие показатели бактериологического излечения для левофлоксацина и контроля при посещении для TOC для группы всех пациентов с зарегистрированным возбудителем (патогеном) на исходном уровне (измененное намерение по лечению— modified intent-to-treat (mITT) и группы пациентов в популяции mITT, кто внимательно следовал протоколу лечения (поддается микробиологической оценке), сведены в таблицу 9.Таблица 9Бактериологическая эрадикация при TOCДиагнозЛевофлоксацин 750 мг перорально или в/в 1 раз в день в течение 5 днейЦипрофлоксацин 400 мг в/в/500 мг перорально 2 раза в день в течение 5 днейОбщая разница (95% ДИ)n/N%n/N%Левофлоксацин, ципрофлоксацинПопуляция mITT1В целом (cUTIилиAP)252/33375,7239/31875,20,5 (−6,1, 7,1)cUTI168/23073157/21373,7AP84/10381,682/10578,1Популяция, поддающаяся микробиологической оценке2В целом (cUTIилиAP)228/26586215/24189,2−3,2 (−8,9, 2,5)cUTI154/18583,5144/16587,3AP74/8092,571/7693,41Популяция mITT включала пациентов, получавших исследуемые ЛС и имевших положительный (≥105 КОЕ/мл) посев мочи с не более чем 2 уропатогенами на исходном уровне. Пациенты с отсутствующим ответом были засчитаны как не прошедшие этот анализ.2Популяция, поддающаяся микробиологической оценке, включала пациентов с подтвержденнымиcUTIилиAP, возбудителем(лями) на исходном уровне с концентрацией ≥105 КОЕ/мл, достоверным тестом на культуру мочи, без патогенов, выделенных из крови, устойчивой к исследуемому ЛС; отсутствие преждевременного прекращения лечения или потери для последующего наблюдения, а также соблюдение режима лечения (среди других критериев).Уровни микробиологической эрадикации в популяции, поддающейся микробиологической оценке, в TOC для отдельных патогенов, выделенных у пациентов, рандомизированных для лечения левофлоксацином, представлены в таблице 10.Таблица 10Уровни бактериологической эрадикации для отдельных патогенов, выделенных у пациентов, рандомизированных для применения левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в день в течение 5 дней леченияПатогенУровень бактериологической эрадикации (n/N)%Escherichia coli1155/17290Klebsiella pneumoniae20/2387Proteus mirabilis12/121001Преобладающим патогеном, выделенным у пациентов сAPбылаE. coli: эрадикация 91% (63/69) приAPи 89% (92/103) у пациентов сcUTI.10-дневный режим лечения.Для оценки безопасности и эффективности дозы 250 мг 10-дневного режима приема левофлоксацина 567 пациентов с неосложненнымиUTI,cUTIлегкой и средней степени тяжести иAPлегкой и средней степени тяжести были включены в рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование, проведенное в США с июня 1993 г. по январь 1995 г., в котором сравнивались результаты применения левофлоксацина в дозе 250 мг перорально один раз в день в течение 10 дней (285 пациентов) с данными по использованию ципрофлоксацина в дозе 500 мг перорально два раза в день в течение 10 дней (282 пациента). Пациенты с резистентным патогеном, рецидивирующими инфекциями мочевых путей, женщины старше 55 лет и с постоянным катетером были изначально исключены до внесения поправок в протокол, которые имели место после 30% включения в исследование. Микробиологическая эффективность оценивалась по бактериологической эрадикации исходного патогена(ов) через 1–12 дней после лечения у пациентов с этим(ми) патогеном(ми), идентифицированным(ми) на начальной стадии лечения.Общие показатели бактериологического излечения для левофлоксацина и контроля при посещении для TOC для группы всех пациентов с зарегистрированным патогеном на исходном уровне (измененное намерение лечить — modified intent-to-treat (mITT) и группы пациентов в популяции mITT, кто внимательно следовал протоколу лечения (поддается микробиологической оценке), сведены в таблицу 11.Таблица 11Общая бактериологическая эрадикация (cUTIилиAP) при испытании на излечение1ПациентыЛевофлоксацин 250 мг 1 раз в день в течение 10 днейЦипрофлоксацин 500 мг 2 раза в день в течение 10 днейn/N%n/N%Популяция mITT2174/20983,3184/21984Популяция, поддающаяся микробиологической оценке3164/17792,7159/1719311–9 дней после терапии для 30% субъектов, включенных до изменения протокола; через 5–12 дней после терапии у 70% пациентов.2Популяция mITT включала пациентов, у которых в начале был выделен патоген. Пациенты с отсутствующим ответом были засчитаны как не прошедшие этот анализ.3Популяция, поддающаяся микробиологической оценке, включала пациентов с mITT, которые соответствовали установленному протоколу критерия оценки.Ингаляционная форма сибирской язвы (после контакта)Эффективность левофлоксацина по этому показанию основана на концентрациях патогена в плазме крови, достигнутых у людей, что является суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую пользу. Левофлоксацин не тестировался у людей как средство для предотвращения заражения сибирской язвой после контакта. Средние концентрации левофлоксацина в плазме крови, связанные со статистически значимым улучшением выживаемости, по сравнению с плацебо на модели ингаляционной сибирской язвы на макаках-резусах, достигаются или превышаются у взрослых и детей, получающих рекомендуемые пероральные и в/в режимы дозирования (см. «Показания»).Фармакокинетика левофлоксацина изучалась у взрослых и педиатрических пациентов. Средняя (±SD) пиковая концентрация в плазме у взрослых людей, получающих 500 мг перорально или в/в один раз в день, составляет (5,7±1,4) и (6,4±0,8) мкг/мл соответственно; общая экспозиция в плазме (AUC) составляет (47,5±6,7) и (54,6±11,1) мкг·ч/мл соответственно. Прогнозируемые равновесные фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 17 лет, получающих 8 мг/кг перорально каждые 12 ч (не превышая 250 мг на дозу), были рассчитаны как сопоставимые с наблюдаемыми у взрослых, получающих 500 мг перорально один раз в день (см. «Фармакология»).Левофлоксацин в виде таблеток можно назначать только педиатрическим пациентам с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой. Вес этих пациентов должен составлять 30 кг или больше из-за ограничений доступных доз.У взрослых безопасность левофлоксацина при продолжительности лечения до 28 дней хорошо изучена. Однако информация, касающаяся расширенного использования дозы 500 мг в день до 60 дней, ограничена. Длительную терапию левофлоксацином у взрослых следует применять только тогда, когда польза превышает риск.У педиатрических пациентов безопасность левофлоксацина при продолжительности лечения более 14 дней не изучалась. Увеличение числа случаев побочных действий со стороны опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит, тендинопатия, нарушение походки) по сравнению с контрольной группой наблюдалось в клинических исследованиях с длительностью лечения до 14 дней. Долгосрочные данные о безопасности, включая воздействие на хрящ, после применения левофлоксацина педиатрическими пациентами ограничены (см. «Меры предосторожности»).Было проведено плацебо-контролируемое исследование на макаках-резусах, подвергшихся ингаляционной средней дозе 49 LD50(≈2,7×106) спор (диапазон 17–118 LD50)B.anthracis(штаммAmes). MIC левофлоксацина для штамма сибирской язвы, используемого в этом исследовании, составляла 0,125 мкг/мл. У исследованных животных средние концентрации левофлоксацина в плазме крови, достигаемые при ожидаемомTmax(через 1 ч после введения дозы) после перорального приема до равновесного состояния, варьировали от 2,79 до 4,87 мкг/мл. Устойчивые Cminчерез 24 ч после введения дозы варьировали от 0,107 до 0,164 мкг/мл. Средняя (±SD) AUC0–24в устойчивом состоянии составляла (33,4±3,2) мкг·ч/мл (от 30,4 до 36 мкг·ч/мл). Смертность от сибирской язвы у животных, которые получали 30-дневный режим перорального приема левофлоксацина через 24 ч после воздействия, была значительно ниже (1/10) по сравнению с группой плацебо (9/10) (P=0,0011, двустороннийFisher's Exact Test). Одно животное, получавшее левофлоксацин, умерло от сибирской язвы после 30-дневного периода введения этого ДВ.ЧумаИсследования эффективности левофлоксацина не могли проводиться на людях с легочной чумой по этическим причинам и причинам целесообразности. Поэтому одобрение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных.Средние концентрации левофлоксацина в плазме крови, связанные со статистически значимым улучшением выживаемости, по сравнению с плацебо на модели африканской зеленой мартышки с легочной чумой, достигают или превышают соответствующие значения у взрослых и детей, получающих рекомендованные пероральные и в/в режимы дозирования (см. «Показания», «Способ применения и дозы»).Фармакокинетика левофлоксацина изучалась у взрослых и детей. Средняя (±SD)Cmaxв плазме крови у взрослых, получающих 500 мг перорально или в/в один раз в день, составляет (5,7±1,4) и (6,4±0,8) мкг/мл соответственно; а соответствующая общая экспозиция в плазме крови (AUC0–24) составляет (47,5±6,7) и (54,6±11,1) мкг·ч/мл соответственно. Прогнозируемые равновесные фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 17 лет, получающих 8 мг/кг перорально каждые 12 ч (не превышая 250 мг на дозу), были рассчитаны как сопоставимые с наблюдаемыми у взрослых, получающих 500 мг перорально один раз в день (см. «Фармакология»). Левофлоксацин в виде таблеток можно назначать только педиатрическим пациентам (вес которых составляет 30 кг или больше из-за ограничений доступных доз) с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой.Было проведено плацебо-контролируемое исследование на африканских зеленых мартышках, подвергшихся вдыханию средней дозы, соответствующей 65 LD (от 3 до 145 LD50)Yersinia pestis(штамм CO92). MIC левофлоксацина для штаммаY.pestis, использованная в этом исследовании, составляла 0,03 мкг/мл. Средние концентрации левофлоксацина в плазме, достигаемые в конце однократной 30-минутной инфузии, у африканских зеленых мартышек колебались от 2,84 до 3,5 мкг/мл. Cminчерез 24 ч после введения дозы варьировали от менее 0,03 до 0,06 мкг/мл. Средняя (SD) AUC0–24составляла 11,9 (3,1) мкг·ч/мл (диапазон от 9,5 до 16,86 мкг·ч/мл). Животные были рандомизированы для получения 10-дневного режима в/в введения левофлоксацина или плацебо начиная с 6 ч после начала измеряемой дистанционно лихорадки (≥39° C в течение более 1 ч). Смертность в группе левофлоксацина была значительно ниже (1/17) по сравнению с группой плацебо (7/7) (p<0,001,Fisher's Exact Test;точный 95%ДИ(−99,9, −55,5) для разницы в смертности). Одно животное, получавшее левофлоксацин, было умерщвлено на 9-й день после контакта сY.pestisиз-за желудочного осложнения; у него был положительный посев крови наY.pestisна 3-й день, а все последующие ежедневные посевы крови с 4-го по 7-й день были отрицательными.Показания к применениюНозокомиальная пневмонияЛевофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения внутрибольничной пневмонии, вызванной чувствительным к метициллинуStaphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzaeилиStreptococcus pneumoniae.Дополнительную терапию следует использовать по клиническим показаниям. ЕслиPseudomonas aeruginosaявляется установленным или предполагаемым патогеном, рекомендуется комбинированная терапия с антипсевдомонадным β-лактамом (см.Клинические исследования).Внебольничная пневмонияСхема лечения от 7 до 14 дней.Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения внебольничной пневмонии, вызванной чувствительным и к метициллинуStaphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae(в т.ч.Streptococcus pneumoniaeсMDRSP,Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzaellae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophilaилиMycoplasma pneumoniae(см. «Способ применения и дозы»,Клинические исследования). ИзолятыMDRSPявляются устойчивыми к двум или более из следующих антибактериальных средств: пенициллин (MIC ≥2 мкг/мл), цефалоспорины 2-го поколения, например цефуроксим, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.5-дневный режим лечения. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения внебольничной пневмонии, вызваннойStreptococcus pneumoniae(за исключениемMDRSP),Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniaeилиChlamydophila pneumoniae(см. «Способ применения и дозы»,Клинические исследования).Осложненные инфекции кожи и подкожных тканейЛевофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения осложненных инфекций кожи и подкожных тканей, вызванных чувствительным и к метициллинуStaphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenesилиProteus mirabilis(см.Клинические исследования).Несложненные инфекции кожи и подкожных тканейЛевофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения неосложненных инфекций кожи и подкожных тканей (от легкой до умеренной), включая абсцессы, целлюлит, фурункулы, импетиго, пиодермию, раневые инфекции, вызванные чувствительным и к метициллинуStaphylococcus aureusилиStreptococcus pyogenes.Хронический бактериальный простатитЛевофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения хронического бактериального простатита, вызванногоEscherichia coli, Enterococcus faecalisили метициллинчувствительным эпидермальным стафилококком (см.Клинические исследования).Ингаляционная форма сибирской язвы (после контакта)Левофлоксацин показан при ингаляционной сибирской язве (после контакта) для снижения частоты или прогрессирования заболевания после воздействия аэрозольнымиBacillus anthracisу взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 6 мес и старше. Эффективность левофлоксацина основана на его концентрациях в плазме, достигнутых у людей, что является суррогатной конечной точкой, с большой вероятностью предсказывающей клиническую пользу.Левофлоксацин не тестировался у людей как средство для предотвращения заражения сибирской язвой после контакта. Безопасность левофлоксацина у взрослых при продолжительности терапии более 28 дней или у педиатрических пациентов при продолжительности терапии более 14 дней не изучалась. Длительную терапию левофлоксацином следует использовать только в том случае, если польза превышает риск (см.Клинические исследования).ЧумаЛевофлоксацин показан для лечения чумы, включая ее легочную и септическую формы, вызваннуюY.pestis, и для профилактики чумы у взрослых и детей в возрасте 6 мес и старше. Исследования эффективности левофлоксацина не могли проводиться у людей с чумой по этическим причинам и причинам целесообразности. Таким образом, утверждение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных (см.Клинические исследования).Осложненные инфекции мочевыводящих путей5-дневный режим лечения.Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, вызванныхEscherichia coli, Klebsiella pneumoniaeилиProteus mirabilis(см.Клинические исследования).10-дневный режим лечения.Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (от легкой до умеренной), вызванныхEnterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilisилиPseudomonas aeruginosa(см.Клинические исследования).Острый пиелонефрит5-и или 10-дневный режим лечения. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения острого пиелонефрита, вызванногоEscherichia coli, включая случаи с сопутствующей бактериемией (см.Клинические исследования).Неосложненные инфекции мочевыводящих путейЛевофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей (от легкой до умеренной), вызванныхEscherichia coli, Klebsiella pneumoniaeилиStaphylococcus saprophyticus.Поскольку фторхинолоны, включая левофлоксацин, связаны с серьезными побочными реакциями (см. «Меры предосторожности»), а у некоторых пациентов неосложненная инфекция мочевыводящих путей проходит самостоятельно, следует оставить левофлоксацин для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей для пациентов, у которых нет альтернативного лечения.Острое бактериальное обострение хронического бронхитаЛевофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения обострения хронического бронхита (ABECB), вызванного чувствительным и к метициллинуStaphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzaeилиMoraxella catarrhalis. Поскольку фторхинолоны, включая левофлоксацин, были связаны с серьезными побочными реакциями (см. «Меры предосторожности»), а для некоторых пациентовABECBявляется самокупирующейся, следует оставить левофлоксацин для пациентов, у которых нет альтернативных вариантов лечения.Острый бактериальный синусит5- и 10–14-дневные режимы лечения. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения острого бактериального синусита (ABS), вызванногоStreptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaeилиMoraxella catarrhalis(см.Клинические исследования). Поскольку фторхинолоны, включая левофлоксацин, были связаны с серьезными побочными реакциями (см. «Меры предосторожности»), а для некоторых пациентовАBSявляется самокупирующимся, левофлксацин для терапииАBSследует применять у пациентов, у которых нет альтернативных вариантов лечения.ПрименениеЧтобы уменьшить развитие лекарственноустойчивых бактерий и сохранить эффективность левофлоксацина и других антибактериальных ЛС, левофлоксацин следует использовать только для лечения или предотвращения инфекций, для которых доказано или предполагается с высокой степенью вероятности чувствительность к этим ЛС. Когда доступна информация о культуре бактерий и ее чувствительности, это следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных локальная эпидемиология и особенности восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.Культура бактерий и тестирование на восприимчивостьПеред лечением следует провести соответствующие тесты на культуре бактерий и ее чувствительности, чтобы изолировать и идентифицировать микроорганизмы, вызывающие инфекцию, и определить их чувствительность к левофлоксацину (см.Микробиология). Терапия с левофлоксацином может быть начата до того, как станут известны результаты этих тестов; как только будут получены результаты, следует выбрать соответствующую терапию. Как и в случае с другими ЛС этого класса, некоторые изоляты синегнойной палочки могут довольно быстро развить резистентность во время лечения левофлоксацином. Посевы культуры и тесты на чувствительность, проводимые периодически во время терапии, предоставят информацию о постоянной восприимчивости патогенов к противомикробному ЛС, а также о возможном возникновении бактериальной резистентности.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10A16 Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологическиA40 Стрептококковая септицемияA41.9 Септицемия неуточненнаяJ01 Острый синуситJ18 Пневмония без уточнения возбудителяJ42 Хронический бронхит неуточненныйK65 ПеритонитK67 Поражения брюшины при инфекционных болезнях, классифицированных в других рубрикахL01 ИмпетигоL02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункулL03.9 Флегмона неуточненнаяL08.0 ПиодермияL08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненнаяN10 Острый тубулоинтерстициальный нефритN39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализацииN41 Воспалительные болезни предстательной железыПротивопоказанияЛевофлоксацин противопоказан людям с известной гиперчувствительностью к левофлоксацину или другим хинолоновым антибактериальным средствам (см. «Меры предосторожности»).Применение при беременности и кормлении грудьюКатегория действия на плод по FDA —C.БеременностьЛевофлоксацин не оказывал тератогенное действие у крыс при пероральном введении в дозе 810 мг/кг/сут (в 9,4 раза превышаетМРДЧв пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 160 мг/кг/сут (в 1,9 раза превышаетМРДЧв пересчете на площадь поверхности тела). Пероральное введение беременным крысам в дозе 810 мг/кг/сут приводило к увеличению частоты внутриутробной гибели и снижению массы тела плодов. В экспериментах на кроликах не выявлено тератогенного действия при пероральном введении в дозе 50 мг/кг/сут (в 1,1 раза превышаетМРДЧв пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 25 мг/кг/сут, что соответствует 0,5МРДЧв пересчете на площадь поверхности тела.Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватные строго контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин не проводились).Кормящие материУчитывая результаты исследований других фторхинолонов и очень ограниченные данные относительно левофлоксацина, можно предположить, что левофлоксацин может проникать в грудное молоко кормящих женщин. Из-за потенциальной возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо системное применение левофлоксацина (учитывая значимость ЛС для матери).Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь.Режим дозирования и продолжительность лечения зависят от характера и тяжести инфекционного процесса, а также чувствительности возбудителя. Внутрь: 250–750 мг 1–2 раза в сутки. При нарушении функции почек требуется корректировка режима введения, в т.ч. уменьшение дозы в зависимости от значенияCl креатинина.Левофлоксацин в виде таблеток можно принимать независимо от приема пищи.Побочные действияСерьезные и важные побочные реакцииСледующие серьезные и важные побочные реакции на левофлоксацин подробно изложены в других разделах данного описания:- потеря трудоспособности и потенциально необратимые серьезные побочные реакции (см. «Меры предосторожности»);- тендинит и разрыв сухожилия (см. «Меры предосторожности»);- периферическая нейропатия (см. «Меры предосторожности»);- воздействие наЦНС(см. «Меры предосторожности»);- обострение миастенииgravis(см. «Меры предосторожности»);- другие серьезные, а иногда и смертельные реакции (см. «Меры предосторожности»);- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);- диарея, связанная сClostridium difficile(см. «Меры предосторожности»);- увеличение интервалаQT(см. «Меры предосторожности»);- скелетно-мышечные нарушения у педиатрических пациентов (см. «Меры предосторожности»);- нарушения уровня глюкозы в крови (см. «Меры предосторожности»);- фоточувствительность/фототоксичность (см. «Меры предосторожности»);- развитие бактерий, устойчивых к ЛС (см. «Меры предосторожности»).Сообщалось о кристаллурии и цилиндрурии при приеме хинолонов, включая левофлоксацин. Таким образом, следует поддерживать адекватную гидратацию пациентов, принимающих левофлоксацин, чтобы предотвратить образование высококонцентрированной мочи.Клинические испытанияПоскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.Приведенные ниже данные отражают воздействие левофлоксацина на 7537 пациентов в 29 объединенных клинических испытаниях фазы 3. Средний возраст исследуемой популяции составлял 50 лет (примерно 74% популяции было <65 лет), 50% составляли мужчины, 71% были европеоидной расы и 19% — негроидной. Пациенты лечились с помощью левофлоксацина от широкого спектра инфекционных заболеваний (см. «Показания»). Пациенты получали левофлоксацин в дозах 750 мг один раз в сутки, 250 мг один раз в сутки или 500 мг один или два раза в сутки.Продолжительность лечения обычно составляла 3–14 дней, в среднем — 10 дней.Общая частота, тип и распределение побочных реакций были аналогичными у пациентов, принимавших левофлоксацин в дозах 750 мг один раз в день, 250 мг один раз в день и 500 мг один или два раза в день.Прекращение приема левофлоксацина из-за побочных эффектов этого ДВ произошло у 4,3% пациентов в целом, у 3,8% пациентов, получавших дозы 250 и 500 мг, и у 5,4% пациентов, получавших дозу 750 мг. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к отмене доз 250 и 500 мг, были желудочно-кишечные (1,4%), в первую очередь тошнота (0,6%), рвота (0,4%); головокружение (0,3%); головная боль (0,2%). Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к отмене дозы 750 мг, были желудочно-кишечные (1,2%), в первую очередь тошнота (0,6%), рвота (0,5%); головокружение (0,3%); головная боль (0,3%).Побочные реакции, возникающие у ≥1% пациентов, принимавших левофлоксацин, и менее частые побочные реакции, возникающие у 0,1–1% пациентов, получавших это ДВ, показаны в таблицах 12 и 13 соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%) являются тошнота, головная боль, диарея, бессонница, запор и головокружение.Таблица 12Общие (≥1%) побочные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях с применением левофлоксацина1Органы и/или системыПобочная реакция% (n=7537)Инфекции и инвазииМонилиаз1Нарушения психикиБессоница2(см. «Меры предосторожности»)4Со стороны ЦНСГоловная боль6Головокружение (см. «Меры предосторожности»)3Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка1Со стороны ЖКТТошнота7Диарея5Запор3Боль в животе2Рвота2Диспепсия2Со стороны кожи и подкожных тканейСыпь (см. «Меры предосторожности»)2Кожный зуд1Со стороны репродуктивной системы и молочной железыВагинит13Общие расстройства и нарушения в месте введенияОтек1Реакция в месте введения1Боль в груди11Пул исследований включал в/в и пероральное введение.2n=7274.3n=3758 (женщины).Таблица 13Менее распространенные (от 0,1 до 1%) побочные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях с применением левофлоксацина (n=7537)Органы и/или системыПобочная реакцияИнфекции и инвазииГенитальный монилиазСо стороны крови и лимфатической системыАнемияТромбоцитопенияГранулоцитопения (см. «Меры предосторожности»)Со стороны иммунной системыАллергические реакцииСо стороны обмена веществ и питанияГипергликемияГипогликемияГиперкалиемияНарушения психикиТревожностьВолнениеСпутанность сознанияДепрессияГаллюцинацияНочные кошмары1(см. «Меры предосторожности»)Расстройство сна1АнорексияАномальные сновидения1Со стороны нервной системыТреморСудороги (см. «Меры предосторожности»)Парестезия (см. «Меры предосторожности»)ГоловокружениеГипертонияГиперкинезыСонливостьОбморокСо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияНосовые кровотеченияСо стороны сердцаОстановка сердцаСердцебиениеЖелудочковая тахикардияЖелудочковая аритмияСо стороны сосудовФлебитСо стороны ЖКТГастритСтоматитПанкреатитЭзофагитГастроэнтеритГлосситПсевдомембранозный колит, вызванныйC. difficile(см. «Меры предосторожности»)Со стороны печени и желчевыводящих путейНарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов и ЩФСо стороны кожи и подкожных тканейКрапивницаСо стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиАртралгияТендинит (см. «Меры предосторожности»)МиалгияСкелетная больСо стороны почек и мочевыводящей системыНарушение функции почекОстрая почечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»)1n=7274В клинических испытаниях с использованием терапии различными дозами у пациентов, проходящих лечение хинолонами, включая левофлоксацин, были отмечены офтальмологические нарушения, включая катаракту и множественные точечные линзовидные помутнения. Связь ЛС с этими событиями в настоящее время не установлена.Постмаркетинговый опытВ таблице 14 перечислены побочные реакции, которые были выявлены во время применения левофлоксацина после его регистрации. Поскольку сообщения об этих случаях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.Таблица 14Постмаркетинговые сообщения о побочных реакциях на левофлоксацинОрганы и/или системыПобочная реакцияСо стороны крови и лимфатической системыПанцитопенияАпластическая анемияЛейкопенияГемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»)ЭозинофилияСо стороны иммунной системыРеакции гиперчувствительности, иногда со смертельным исходомАнафилактические/анафилактоидные реакцииАнафилактический шокАнгионевротический отекСывороточная болезнь (см. «Меры предосторожности»)Нарушения психикиПсихозПаранойяОтдельные сообщения о суицидальных мыслях, суицидальной попытке и завершенном самоубийстве (см. «Меры предосторожности»)Со стороны нервной системыОбострение миастенииgravisАносмияАгевзияПаросмияДисгевзияПериферическая нейропатия (может быть необратимой) (см. «Меры предосторожности»)Отдельные сообщения об аномальной (энцефалопатия) ЭЭГДисфонияPseudotumor cerebri(см. «Меры предосторожности») — идиопатическая внутричерепная гипертензияСо стороны органа зренияУвеитРасстройства зрения, в т.ч. диплопияСнижение остроты зренияНечеткое зрениеСкотомаСо стороны органа слуха и лабиринтные нарушенияТугоухостьШум в ушахСо стороны сердцаОтдельные сообщения о развитииtorsade de pointesпри удлинении интервалаQTнаЭКГ(см. «Меры предосторожности»)ТахикардияСо стороны сосудовВазодилатацияСо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОтдельные сообщения об аллергическом пневмоните (см. «Меры предосторожности»)Со стороны печени и желчевыводящих путейПеченочная недостаточность (включая летальные случаи)ГепатитЖелтуха (см. «Меры предосторожности»)Со стороны кожи и подкожных тканейБуллезные высыпанияСиндром Стивенса-ДжонсонаТоксический эпидермальный некролизОстрый генерализованный экзантематозный пустулезФиксированные лекарственные высыпанияМультиформная эритема (см. «Меры предосторожности»)Реакция светочувствительности/фототоксичности (см. «Меры предосторожности»)Лейкоцитокластический васкулитСо стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиРазрыв сухожилия (см. «Меры предосторожности»), травма мышц, включая разрывРабдомиолизСо стороны почек и мочевыводящей системыИнтерстициальный нефрит (см. «Меры предосторожности»)Общие расстройства и нарушения в месте введенияГипертермияПолиорганная недостаточностьЛабораторные исследованияУвеличение значенийПВ,МНО, активности мышечных ферментов в кровиВзаимодействиеХелатирующие веществаАнтациды, сукральфат, катионы металлов, поливитамины.Хотя хелатирование двухвалентных катионов менее выражено, чем другими фторхинолонами, одновременное применение левофлоксацина в виде таблеток с антацидами, содержащими магний или алюминий, а также сукральфатом, катионами металлов, такими как железо, и поливитаминными ЛС с цинком или диданозином может нарушать всасывание вЖКТлевофлоксацина, в результате чего его системные уровни значительно ниже желаемого. Эти ЛС следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после перорального приема левофлоксацина.ВарфаринВ клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не было обнаружено значительного влияния левофлоксацина наCmaxв плазме крови,AUCи другие параметры распределения для R- и S-варфарина. Точно так же не наблюдалось явного влияния варфарина на абсорбцию и распределение левофлоксацина. Однако во время постмаркетингового опыта у пациентов были сообщения о том, что левофлоксацин усиливает эффекты варфарина. ПовышениеПВпри одновременном применении варфарина и левофлоксацина было связано с эпизодами кровотечения.ПВ,МНОили другие подходящие тесты на антикоагулянты следует тщательно контролировать, если левофлоксацин применяется одновременно с варфарином. Пациенты должны также находиться под наблюдением на предмет выявления кровотечения (см. «Побочные реакции»).Противодиабетические средстваСообщалось о нарушениях уровня глюкозы в крови, включая гипергликемию и гипогликемию, у пациентов, получавших одновременно фторхинолоны и противодиабетические средства. Таким образом, рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови при совместном применении этих ЛС (см. «Меры предосторожности», «Побочные реакции»).НПВСОдновременное применениеНПВСс фторхинолонами, включая левофлоксацин, может увеличить риск стимуляцииЦНСи судорожных припадков (см. «Меры предосторожности»).ТеофиллинВ клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не было обнаружено значительного влияния левофлоксацина на плазменные концентрации,AUCи другие параметры распределения теофиллина. Точно так же не наблюдалось явного влияния теофиллина на абсорбцию и распределение левофлоксацина. Однако одновременное применение других фторхинолонов с теофиллином привело к увеличению Т1/2, повышению уровня теофиллина в сыворотке крови и последующему увеличению риска побочных реакций, связанных с теофиллином. Следовательно, при одновременном применении с левофлоксацином следует тщательно контролировать уровни теофиллина и вносить соответствующие корректировки его дозирования. Побочные реакции, включая судороги, могут возникать с повышением уровня теофиллина в сыворотке крови или без него (см. «Меры предосторожности»).ЦиклоспоринВ клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не было обнаружено значительного влияния левофлоксацина наCmaxв плазме крови,AUCи другие параметры распределения циклоспорина. Однако сообщалось о повышенных уровнях циклоспорина в сыворотке крови пациентов при одновременном применении с некоторыми другими фторхинолонами.Cmaxи ke(константа элиминации — показатель скорости падения концентрации ЛС в организме) левофлоксацина были несколько ниже, в то время какTmaxи Т1/2были немного дольше в присутствии циклоспорина, чем наблюдаемые в других исследованиях без сопутствующего лечения. Однако различия не считаются клинически значимыми. Таким образом, при одновременном применении левофлоксацина или циклоспорина коррекции дозы не требуется.ДигоксинВ клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не было обнаружено значительного влияния левофлоксацина наCmaxв плазме крови,AUCи другие параметры распределения дигоксина. Кинетика абсорбции и распределения левофлоксацина была сходной в присутствии или в отсутствие дигоксина. Следовательно, при одновременном применении коррекции дозировки левофлоксацина или дигоксина не требуется.Пробенецид и циметидинВ клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не наблюдалось значительного влияния пробенецида или циметидина наCmaxлевофлоксацина.AUCи Т1/2левофлоксацина были выше, в то время как CL/F (кажущийся общий клиренс) и CLR(кажущийся почечный клиренс) были ниже при одновременном лечении левофлоксацином с пробенецидом или циметидином по сравнению с применением только левофлоксацина. Однако эти изменения не требуют корректировки дозы левофлоксацина при его одновременном применении с пробенецидом или циметидином.ПередозировкаЛечение: в случае острой передозировки следует опорожнить и промыть желудок. За пациентом следует наблюдать и поддерживать соответствующую гидратацию. Левофлоксацин эффективно не выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.Левофлоксацин обладает низким потенциалом острой токсичности. У мышей, крыс, собак и обезьян после приема однократной высокой дозы левофлоксацина проявлялись следующие клинические признаки: атаксия, птоз, снижение двигательной активности, одышка, прострация, тремор и судороги. Дозы, превышающие 1500 мг/кг перорально и 250 мг/кг в/в, вызывали значительную смертность у грызунов.Меры предосторожностиПотеря трудоспособности и потенциально необратимые серьезные побочные реакции, включая тендинит и разрыв сухожилия, периферическую нейропатию и нарушения со стороны ЦНСПрименение фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и потенциально необратимыми серьезными побочными реакциями со стороны разных систем организма, которые могут возникать вместе у одного и того же пациента. Обычно наблюдаемые побочные реакции включают тендинит, разрыв сухожилия, артралгию, миалгию, периферическую нейропатию и нарушения со стороныЦНС(галлюцинации, беспокойство, депрессия, бессонница, сильные головные боли и спутанность сознания). Эти реакции могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала приема левофлоксацина. Пациенты любого возраста или без ранее существовавших факторов риска испытали эти побочные реакции.Необходимо немедленно прекратить применение левофлоксацина при первых признаках или симптомах любой серьезной побочной реакции. Кроме того, следует избегать использования фторхинолонов, включая левофлоксацин, у пациентов, которые испытали ранее какие-либо из этих серьезных побочных реакций, ассоциированных с фторхинолонами.Тендинит и разрыв сухожилияПрименение фторхинолонов, включая левофлоксацин, было связано с повышенным риском развития тендинита и разрыва сухожилий во всех возрастных группах (см. «Побочные действия»). Эта побочная реакция чаще всего затрагивает ахиллово сухожилие, а также сообщается о подобных реакциях в области вращающей манжеты (плечо), руки, двуглавой мышцы, большого пальца и других участков сухожилий. Тендинит или разрыв сухожилия могут произойти в течение нескольких часов или дней после начала приема левофлоксацина или в течение нескольких месяцев после завершения терапии этим фторхинолоном. Тендинит и разрыв сухожилия могут быть двухсторонними.Риск развития тендинита, связанного с применением фторхинолона, и разрыва сухожилий повышается у пациентов старше 60 лет, у тех, кто принимает кортикостероидные ЛС, а также у пациентов с трансплантатами почек, сердца или легких. Другие факторы, которые могут независимо увеличивать риск разрыва сухожилия, включают большие физические нагрузки, почечную недостаточность и ранее перенесенные заболевания сухожилий, такие как ревматоидный артрит. Сообщалось о тендините и разрывах сухожилий у пациентов, принимающих фторхинолоны, которые не имеют вышеуказанных факторов риска. Необходимо немедленно прекратить прием левофлоксацина, если пациент испытывает боль, отек, воспаление или разрыв сухожилия. При первых признаках тендинита или разрыва сухожилия пациентам следует существенно снизить или прекратить нагрузку в области повреждения и связаться со своим лечащим врачом по поводу перехода на нехинолоновые противомикробные ЛС. Следует избегать применения левофлоксацина у пациентов, у которых в анамнезе есть заболевания или разрыв сухожилий (см. «Побочные действия»).Периферическая нейропатияПрименение фторхинолонов, включая левофлоксацин, связано с повышенным риском развития периферической нейропатии. Сообщалось о случаях сенсорной или сенсомоторной аксональной полинейропатии с поражением малых и/или больших аксонов, приводящей к парестезиям, гипестезии, дизестезии и слабости у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. Симптомы могут возникать вскоре после начала приема левофлоксацина и быть необратимыми у некоторых пациентов (см. «Побочные действия»). Необходимо немедленно прекратить применение левофлоксацина, если у пациента возникнут симптомы нейропатии, включая боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость или другие изменения ощущений, включая легкое прикосновение, боль, температуру, чувство изменения положения тела — проприоцепцию и ощущение вибрации. Следует избегать применения фторхинолонов, включая левофлоксацин, пациентами, у которых ранее наблюдалась периферическая нейропатия (см. «Побочные действия»).Воздействие на ЦНСПрименение фторхинолонов, включая левофлоксацин, связано с повышенным риском их воздействия наЦНС, включая судороги, токсические психозы, повышениеВЧД(включая псевдоопухоль головного мозга). Фторхинолоны также могут вызывать стимуляциюЦНС, что может привести к тремору, беспокойству, тревожности, головокружению, спутанности сознания, галлюцинациям, паранойе, депрессии, кошмарам и бессоннице. Также могут возникать суицидальные мысли, попытки или завершенное самоубийство, особенно у пациентов с депрессией в анамнезе или основным фактором риска развития депрессии. Эти реакции могут возникнуть после приема первой дозы. Если эти реакции возникают у пациентов, принимающих левофлоксацин, следует прекратить прием и принять соответствующие меры. Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин следует применять с осторожностью пациентам с известным или предполагаемым заболеваниемЦНС, которое может вызвать развитие судорог или снижение судорожного порога (например, тяжелый атеросклероз мозга, эпилепсия), или другими факторами риска развития этих побочных эффектов (например, определенная лекарственная терапия, почечная дисфункция) (см. «Побочные действия», «Ваимодействие»).Обострение миастении gravisФторхинолоны, включая левофлоксацин, обладают способностью блокировать нервно-мышечную передачу и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с миастениейgravis. В постмаркетинговых исследованиях выявлены серьезные побочные реакции, включая смерть и потребность вИВЛ, которые были связаны с применением фторхинолона у пациентов с миастениейgravis. Следует избегать применения левофлоксацина у пациентов с миастенией или наличием этого заболевания в анамнезе (см. «Побочные действия»).Другие серьезные, а иногда и фатальные побочные реакцииДругие серьезные, иногда со смертельным исходом, побочные реакции, в т.ч. из-за гиперчувствительности, а некоторые неясной этиологии, редко наблюдались у пациентов, получающих терапию фторхинолонами, включая левофлоксацин. Эти явления могут быть тяжелыми и обычно возникают после приема нескольких доз. Клинические проявления могут включать одно или несколько из следующих:- лихорадка, сыпь или тяжелые дерматологические реакции (например, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона);- васкулит, артралгия, миалгия, сывороточная болезнь;- аллергический пневмонит;- интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, в т.ч. острая;- гепатит, желтуха, острый некроз печени или печеночная недостаточность;- анемия, в т.ч. гемолитическая и апластическая, тромбоцитопения, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения и/или другие гематологические аномалии.Следует немедленно прекратить применение левофлоксацина при первом появлении кожной сыпи, желтухи или любых других признаков гиперчувствительности и применять поддерживающие меры (см. «Побочные действия»).Реакции гиперчувствительностиСообщалось о серьезных и иногда фатальных реакциях гиперчувствительности и/или анафилактических реакциях у пациентов, получающих терапию фторхинолонами, включая левофлоксацин. Эти реакции часто возникают после приема первой дозы. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, гипотонией/шоком, судорогами, потерей сознания, покалыванием, ангионевротическим отеком (включая отек языка, гортани, горла, лица), обструкцией дыхательных путей (включая бронхоспазм, одышку и острый респираторный дистресс), одышкой, крапивницей, зудом и другими серьезными кожными реакциями. Следует немедленно прекратить применение левофлоксацина при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Серьезные острые реакции гиперчувствительности могут потребовать лечения адреналином и проведения реанимационных мероприятий, включая применение кислорода, в/в жидкости, антигистаминных ЛС, кортикостероидов, прессорных аминов и управление дыхательными путями в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).ГепатотоксичностьПостмаркетинговые сообщения о тяжелой гепатотоксичности (включая острый гепатит и летальные исходы) были составлены на основе данных, полученных от пациентов, принимавших левофлоксацин. Никаких доказательств серьезной гепатотоксичности, связанной с применением этого ДВ, не было обнаружено в клинических испытаниях с участием более 7000 пациентов. Тяжелая гепатотоксичность обычно возникала в течение 14 дней после начала терапии, а в большинстве случаев — в течение 6 дней. Большинство случаев тяжелой гепатотоксичности не были связаны с гиперчувствительностью.Большинство сообщений о гепатотоксичности со смертельным исходом включали информацию о пациентах в возрасте 65 лет и старше, и основная часть этой информации не была связана с гиперчувствительностью. Следует немедленно прекратить прием левофлоксацина, если у пациента появляются признаки и симптомы гепатита (см. «Побочные действия»).Диарея, связанная с Clostridium DifficileСообщалось о диарее, связанной сClostridium difficile (CDAD), при использовании почти всех антибактериальных средств, включая левофлоксацин, и ее тяжесть может варьироваться от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному ростуC.difficile.C.difficileпродуцирует токсины A и B, которые способствуют развитиюCDAD. ШтаммыC.difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть невосприимчивыми к противомикробной терапии и потребовать колэктомии.CDADследует рассматривать у всех пациентов с диареей после приема антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось, чтоCDADвозникает в течение более двух месяцев после приема антибактериальных средств. При подозрении или подтвержденииCDADможет потребоваться прекращение продолжающегося применения антибиотиков, не направленных противC.difficile. Соответствующий контроль жидкости и электролитов, добавление белков, лечение антибиотиками противC.difficileи хирургическое обследование должны проводиться в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).Удлинение интервала QTПрименение некоторых фторхинолонов, включая левофлоксацин, было связано с удлинением интервалаQTнаЭКГи нечастыми случаями аритмии. Во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин, спонтанно сообщалось о редких случаях развитияtorsade de pointes. Приема левофлоксацина следует избегать пациентам с известным удлинением интервалаQT, пациентам с нескорректированной гипокалиемией и пациентам, получающим антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (амиодарон, соталол). Пожилые пациенты могут быть более восприимчивы к действию левофлоксацина на интервалQT(см. «Побочные действия»,Применение в гериатрии).Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата при применении в педиатрии и артропатические эффекты у животныхЛевофлоксацин показан педиатрическим пациентам (в возрасте 6 мес и старше) только для профилактики ингаляционной формы сибирской язвы (после контакта) и чумы (см. «Показания»). Увеличение числа случаев нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит, тендинопатия и нарушение походки) по сравнению с контрольной группой наблюдалось у педиатрических пациентов, получающих левофлоксацин (см.Применение в педиатрии).У неполовозрелых крыс и собак пероральное и в/в введение левофлоксацина приводило к усилению остеохондроза. Гистопатологическое исследование несущих нагрузку суставов неполовозрелых собак, получавших левофлоксацин, выявило стойкие поражения хряща. Другие фторхинолоны также вызывают подобные эрозии в суставах, несущих нагрузку, и другие признаки артропатии у неполовозрелых животных различных видов.Нарушения уровня глюкозы в кровиКак и в случае с другими фторхинолонами, при приеме левофлоксацина сообщалось о нарушениях уровня глюкозы в крови, включая симптоматическую гипер- и гипогликемию, обычно у пациентов с диабетом, получающих сопутствующее лечение пероральным гипогликемическим средством (например, глибуридом) или инсулином. Таким пациентам рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови. Если у пациента, получающего левофлоксацин, возникает гипогликемическая реакция, левофлоксацин следует немедленно отменить и начать соответствующую терапию (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).Фоточувствительность/фототоксичностьРеакции светочувствительности/фототоксичности от умеренной до тяжелой, последняя из которых может проявляться в виде выраженных реакций на солнечный ожог (например, жжение, эритема, экссудация, небольшие волдыри, образование волдырей, отек) на участках, подверженных воздействию света (обычно лицо, V-образная область шеи, разгибательные поверхности предплечий, тыльная сторона кистей), могут быть связаны с применением фторхинолонов после воздействия солнечных лучей или ультрафиолета. Поэтому следует избегать чрезмерного воздействия этих источников света. При возникновении светочувствительности/фототоксичности следует прекратить лекарственную терапию (см. «Побочные действия»).Развитие бактерий, устойчивых к ЛСНазначение левофлоксацина при отсутствии доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или профилактических показаний вряд ли принесет пользу пациенту и увеличивает риск развития устойчивых к ЛС бактерий.Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильностиПри прижизненном исследовании на крысах левофлоксацин не проявлял канцерогенного действия после ежедневного приема с пищей в течение 2 лет; самая высокая доза (100 мг/кг/день) в 1,4 раза превышалаМРДЧ(750 мг), исходя из относительной площади поверхности тела. Левофлоксацин не сокращал время до развития опухолей кожи, вызванных УФ-излучением, у голых мышей линииalbino (Skh-1)при любом уровне дозы левофлоксацина и, следовательно, не был фотоканцерогенным в условиях этого исследования. Концентрация левофлоксацина в дерме у бесшерстных мышей варьировала от 25 до 42 мкг/г при самом высоком уровне дозы левофлоксацина (300 мг/кг/день), использованной в исследовании фотоканцерогенности. Для сравнения концентрация левофлоксацина в дерме у людей, получавших 750 мг левофлоксацина, в среднем составляла приблизительно 11,8 мкг/г приCmaxв крови.Левофлоксацин не оказывал мутагенного действия в следующих исследованиях: исследование бактериальной мутации Эймса (S.typhimuriumиE.coli), исследование прямой мутации CHO/HGPRT, тест микроядер у мышей, тест на доминантную летальность у мышей(mouse dominant letal test), анализ внепланового синтезаДНКкрысы и сестринской хроматиды мыши (обменная проба). Он был положительным в анализах на хромосомную аберрациюin vitro(линия клеток CHL) и обмен сестринскими хроматидами (линия клеток CHL/IU).Левофлоксацин не вызывал ухудшения фертильности или репродуктивной способности у крыс при пероральных дозах до 360 мг/кг/день, что в 4,2 раза превышаетМРДЧ, основанную на относительной площади поверхности тела, и в/в дозах до 100 мг/кг/день, что соответствует 1,2-кратнойМРДЧна основе относительной площади поверхности тела.Применение в педиатрииХинолоны, в т.ч. левофлоксацин, вызывают артропатию и остеохондроз у молодых животных нескольких видов.Ингаляционная форма сибирской язвы (после контакта). Левофлоксацин показан детям в возрасте 6 мес и старше при ингаляционной сибирской язве (после контакта). Оценка соотношения риска и пользы указывает на целесообразность назначения левофлоксацина педиатрическим пациентам. Безопасность левофлоксацина у педиатрических пациентов, получающих лечение более 14 дней, не изучалась (см. «Показания»,Клинические исследования).Чума.Левофлоксацин показан педиатрическим пациентам в возрасте 6 мес и старше для лечения чумы, включая легочную и септическую чуму, вызваннуюYersinia pestis (Y.pestis),и для профилактики чумы. Исследования эффективности левофлоксацина не могли проводиться на людях с легочной чумой по этическим причинам и причинам целесообразности. Таким образом, одобрение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных. Оценка риска и пользы показывает, что применение левофлоксацина педиатрическими пациентами уместно (см. «Показания»,Клинические исследования).Безопасность и эффективность левофлоксацина у педиатрических пациентов в возрасте до 6 мес не установлены.Побочные действия.В ходе клинических испытаний 1534 педиатрических пациента (от 6 мес до 16 лет) лечили пероральным и в/в левофлоксацином. Педиатрические пациенты в возрасте от 6 мес до 5 лет принимали левофлоксацин в дозе 10 мг/кг два раза в день, а педиатрические пациенты старше 5 лет — в дозе 10 мг/кг один раз в день (максимум 500 мг в день) в течение приблизительно 10 дней. Левофлоксацин можно назначать только педиатрическим пациентам (весом 30 кг или больше из-за ограничений доступных доз) с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой.Подгруппы педиатрических пациентов в клинических испытаниях (1340 пациентов — терапия левофлоксацином, 893 пациента — лечение нефторхинолоновыми (nonfluoroquinolone) антибактериальными средствами) были включены в перспективное, долгосрочное исследование с целью оценки наблюдения частоты возникновения определенных нарушений опорно-двигательного аппарата (артралгия, артрит, тендопатия, нарушение походки) в течение 60 дней и 1 года после применения первой дозы исследуемого ЛС. Более высокая частота заболеваний опорно-двигательного аппарата наблюдалась у больных детей, получавших левофлоксацин, по сравнению с детьми, получавшими терапию нефторхинолоновыми антибактериальными ЛС (см. таблицу 15). Левофлоксацин в виде таблеток можно было применять только у педиатрических пациентов с весом ≥30 кг и ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой.Таблица 15Распространенность нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата в клинических испытаниях у детейПериод наблюденияЛевофлоксацин, n=1340Нефторхинолон1, n=893р-критерий260 дней28 (2,1%)8 (0,9%)р=0,0381 год346 (3,4%)16 (1,8%)р=0,0251Нефторхинолоны: цефтриаксон, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин.2Двусторонний точный тест Фишера.3Было 1199 педиатрических пациентов, получавших левофлоксацин, и 804 педиатрических пациента, не получавших фторхинолон, которые прошли оценочное посещение в течение одного года. Тем не менее частота нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата рассчитывалась с использованием всех зарегистрированных событий в течение указанного периода для всех педиатрических пациентов, включенных независимо от того, завершена ли оценка в течение 1 года.Артралгия была наиболее часто встречающимся нарушением со стороны опорно-двигательного аппарата в обеих группах лечения. Большинство нарушений опорно-двигательного аппарата в обеих группах были выявлены у нескольких, несущих нагрузку массы тела, суставов. Нарушения были умеренными у 8 из 46 (17%) детей и легкими у 35 из 46 (76%) педиатрических пациентов, принимавших левофлоксацин, и большинство из них лечились анальгетиками. Среднее время выздоровления составило 7 дней для педиатрических пациентов, получавших левофлоксацин, и 9 дней для детей, принимавших нефторхинолоны (примерно 80% детей в обеих группах выздоровели в течение 2 мес). Ни один педиатрический пациент не имел серьезных расстройств, все нарушения опорно-двигательного аппарата прошли без осложнений.Рвота и диарея были наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали с одинаковой частотой у педиатрических пациентов, получавших и не получавших фторхинолон. В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось у педиатрических пациентов в клинических испытаниях, также могли развиваться побочные действия, о которых сообщалось у взрослых во время клинических испытаний или постмаркетингового опыта (см. «Побочные действия»).Применение в гериатрииГериатрические пациенты подвергаются повышенному риску развития тяжелых заболеваний сухожилий, включая разрыв сухожилий, при лечении фторхинолоном, таким как левофлоксацин. Этот риск еще больше увеличивается у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами. Тендинит или разрыв сухожилия могут поражать ахиллово сухожилие, руку, плечо или другие участки сухожилий и могут возникать во время или после завершения терапии; сообщалось о таких случаях, возникающих в течение нескольких месяцев после лечения фторхинолоном. Следует соблюдать осторожность при назначении левофлоксацина пациентам пожилого возраста, особенно тем, кто принимает кортикостероиды. Пациентов следует информировать об этом потенциальном побочном эффекте и необходимости прекратить прием левофлоксацина и связаться со своим лечащим врачом, если возникают какие-либо симптомы тендинита или разрыва сухожилия (см. «Побочные действия»).В фазе 3 клинических испытаний 1945 пациентов, принимавших левофлоксацин (26%), были в возрасте ≥65 лет. Из них 1081 пациент (14%) был в возрасте от 65 до 74 лет, а 864 пациента (12%) были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими группами пациентов и более молодыми пациентами не наблюдалось, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.Постмаркетинговые сообщения о тяжелых, а иногда и летальных случаях гепатотоксичности при приеме левофлоксацина.Большинство сообщений о гепатотоксичности со смертельным исходом произошло у пациентов в возрасте 65 лет и старше, и значительная часть из них не была связана с гиперчувствительностью. Применение левофлоксацина следует немедленно прекратить, если у пациента появляются признаки и симптомы гепатита.Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к влиянию ЛС на величину интервалаQT. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при использовании левофлоксацина с сопутствующими ЛС, которые могут привести к удлинению интервалаQT(например, антиаритмические средства IA или III класса), или у пациентов с факторами риска развитияtorsade de pointes(например, известное удлинениеQTбез коррекции гипокалиемии).Фармакокинетические свойства левофлоксацинау людей молодого и пожилого возраста существенно не различаются, если принять во вниманиеCl креатинина. Однако, поскольку известно, что это ДВ в значительной степени выводится почками, риск развития токсических реакций на левофлоксацин может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек (см. «Фармакология»).Почечная недостаточностьКлиренс левофлоксацина существенно снижается, а Т1/2из плазмы крови существенно увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин), что требует корректировки дозы у таких пациентов, чтобы избежать кумуляции. Ни гемодиализ, ни CAPD не эффективны для удаления левофлоксацина из организма, что указывает на то, что дополнительные дозы левофлоксацина не требуются после гемодиализа или CAPD (см. «Способ применения и дозы»).Печеночная недостаточностьФармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. В связи с ограниченной степенью метаболизма левофлоксацина не ожидается, что фармакокинетика левофлоксацина будет зависеть от печеночной недостаточности.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет