Випдомет®850

Механизм действия и фармакодинамические эффектыПрепарат Випдомет®представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента ДПП-4, и метформина, представителя класса бигуанидов.Алоглиптин.Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 иГИПувеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с СД2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации HbA1си уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.Метформин.Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4). Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общегоХс,ЛПНПи триглицеридов. АлоглиптинФармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с СД2.Абсорбция.Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с Тmaxв плазме крови алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.AUCалоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельностиAUCалоглиптина у пациентов небольшой (17%).AUC0–infалоглиптина после однократного приема была схожа с AUC0–24после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.Распределение.После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцевVdв терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20–30%.Биотрансформация. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками. После введения14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М2 (<6% исходного вещества). М1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.В исследованияхin vitroбыло выявлено, что СYР2D6 и СYР3А4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.Также исследованияin vitroпоказывают, что алоглиптин не индуцирует СYР1А2, СYР2В6, СYР2С9 и не ингибирует СYР1А2, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 или СYР3А4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условияхin vitroалоглиптин может в небольшой степени индуцировать СYР3А4, однако в условияхin vivoалоглиптин не индуцирует СYР3А4.Исследованияin vitroпоказывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условияхin vivoон или в небольших количествах или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.Элиминация.После перорального приема14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ, около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальныйT1/2алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.Особые группы пациентовПочечная недостаточность. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличениеAUCнаходилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. «Способ применения и дозы»).УвеличениеAUCалоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно четырехкратное увеличениеAUCотмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.Лица пожилого возраста.Возраст (65–81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. «Способ применения и дозы»)Дети.Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась (см. «Способ применения и дозы»).МетформинАбсорбция.Tmaxпосле перорального приема метформина составляет около 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида составляет от 50 до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20–30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме равновесные плазменные концентрации (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно в течение 24–48 ч. По данным контролируемых клинических исследований, плазменныеCmaxпрепарата не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз препарата.Распределение.Связь с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значениеCmaxв крови нижеCmaxв плазме и достигается примерно через такое же время. СреднийVdколеблется в диапазоне 63–276 л.Биотрансформация. Метаболитов у человека не обнаружено.Элиминация.Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приемаT1/2составляет около 6,5 ч.При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличиваетсяT1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 500 мг.Светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/500» на одной стороне и гравировкой «322М» на другой.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 1000 мг.Светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/1000» на одной стороне и гравировкой «322М» на другой. Фармакологическое действиеГипогликемическое.