Альфа Нормикс®Форте (Alfa Normix®Forte)

Механизм действия и фармакодинамические эффектыРифаксимин — антибиотик из класса рифамицинов.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Как и другие представители этой группы он необратимо связывает β-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, в результате чего подавляет синтезРНКи белков бактерий.Рифаксимин обладает широким спектром противомикробной активности, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. Рифаксимин может подавлять деление бактерий, дезаминирующих мочевину, тем самым сокращая продукцию аммиака и других соединений, которые играют важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии (ПЭ).Механизм резистентностиРазвитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением генаrpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу.По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий.При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако они не колонизировали желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали.Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекциейMycobacterium tuberculosisиNeisseria meningitidisне будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.ЧувствительностьРифаксимин — это антибиотик с низкой всасываемостью изЖКТ.In vitroтесты не могут использоваться, чтобы достоверно определить чувствительность или резистентность бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность к рифаксимину.Изучаласьin vitroчувствительность к рифаксимину нескольких видов бактерий, включая аммиак-продуцирующие бактерии, такие как разновидностиEscherichia coli(species pluralis, spp.), Clostridium spp., Enterobacteriaceae, Bacteroides spp.Поскольку рифаксимин обладает низкой всасываемостью изЖКТи действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к немуin vitro.Клиническая эффективность и безопасностьЭффективность и безопасность рифаксимина при приеме в дозе 550 мг два раза в день изучалась у взрослых пациентов в стадии ремиссииПЭв основном 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазыRFHE3001.Из 299 рандомизированных пациентов 140 пациентов получали рифаксимин и 159 пациентов — плацебо в течение 6 месяцев. Более 91% пациентов в обеих группах принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии. Пациентов с количеством баллов по шкалеMELD(модель для конечной стадии заболевания печени) более 25 в исследование не включали.Основным конечным показателем был период времени до появления первого рецидива клинически выраженнойПЭ, после которого пациенты из исследования исключались. Эпизод обостренияПЭс явной клинической картиной определяли как заметное ухудшение неврологической функции и повышение балла по шкале Конна до степени ≥2. У пациентов с исходной оценкой по шкале Конна, равной 0, приступ эпизода с явнойПЭопределяли как увеличение оценки по шкале Конна на 1 балл и астериксис 1-й степени.У 31 из 140 (22%) пациентов из группы рифаксимина и 73 из 159 (46%) пациентов из группы плацебо развился рецидивПЭв течение 6 месяцев. Рифаксимин снижал риск рецидиваПЭна 58% (p<0,0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивомПЭ, на 50% (p<0,013) по сравнению с плацебо.Долгосрочное исследование безопасности и переносимости рифаксимина в дозе 550 мг два раза в день при длительности приема не менее 24 месяцевRFHE3002проводилось у 322 пациентов в состоянии ремиссии ПЭ: из них 152 пациента (70 из группы рифаксимина и 82 из группы плацебо), участвовали в исследованииRFHE3001, остальные 170 пациентов были вновь набранные. При этом 88% пациентов принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии.ИсследованиеOLE RFHE3002показало, что при приеме рифаксимина длительностью до 24 месяцев сохраняется его эффективность в отношении профилактики обострения клинически выраженнойПЭи снижения числа госпитализаций, связанных с рецидивомПЭ. Анализ времени до первого рецидива клинически выраженнойПЭпоказал долгосрочное сохранение ремиссии как у новых пациентов, так и у пациентов, продолжающих применение рифаксимина.Комбинированная терапия рифаксимином и лактулозой показала статистически значимое снижение смертности у пациентов сПЭпо сравнению с монотерапией лактулозой в систематическом обзоре и метаанализе четырех рандомизированных и трех обсервационных исследований с участием 1822 пациентов (разница рисков (RD) −0,11, 95% CI от −0,19 до −0,03, p=0,009). Дополнительные анализы чувствительности подтвердили эти результаты. Примечательно, что объединенный анализ двух рандомизированных исследований, включающих 320 пациентов, получавших лечение до 10 дней и наблюдавшихся во время госпитализации, продемонстрировал статистически значимое снижение смертности (RD −0,22, 95% CI от −0,33 до −0,12, p<0,0001). Абсорбция.Фармакокинетические исследования у крыс, собак и людей показали, что после приема внутрь рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается (менее 1%). После повторного применения в терапевтических дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, у которых повреждена слизистая оболочка кишечника, концентрация рифаксимина в плазме крови была незначительной (менее 10 нг/мл). У пациентов сПЭпосле приема рифаксимина в дозе 550 мг два раза в день средняя системная экспозиция рифаксимина в 12 раз превышала таковую у здоровых добровольцев после приема препарата в тех же дозах. При применении препарата через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жиров отмечали не имеющее клинической значимости повышение системной абсорбции рифаксимина.Распределение.Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови у здоровых добровольцев составляет 67,5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62% после приема рифаксимина в дозе 550 мг.Биотрансформация.Анализ кала продемонстрировал, что рифаксимин обнаруживается в виде неизмененной молекулы, что указывает на отсутствие деградации или метаболизма во время прохождения черезЖКТ. В исследовании с использованием радиоактивно меченого рифаксимина количество рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0,025% от введенной дозы, при этом <0,01% дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.Элиминация. Исследование с использованием радиоактивно меченого рифаксимина показало, что14C-рифаксимин практически полностью выводится с калом (96,9% введенной дозы). Выведение с мочой14C-рифаксимина в моче не превышало 0,4% от введенной дозы.Линейность/нелинейность. Скорость и степень системной экспозиции рифаксимина у человека характеризуется нелинейной (дозозависимой) кинетикой, что согласуется с возможным ограничением абсорбции рифаксимина скоростью растворения.Особые группы пациентовПочечная недостаточность. Клинических данных о применении рифаксимина у пациентов с почечной недостаточностью нет.Печеночная недостаточность.Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Системная экспозиция у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) была выше в 10, 13 и 20 раз соответственно, чем у здоровых добровольцев. Увеличение системной экспозиции рифаксимина у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени. В связи с этим коррекция дозы не рекомендована, поскольку рифаксимин оказывает локальное действие.Дети.Фармакокинетика рифаксимина у детей любого возраста не изучена. Применение рифаксимина для сокращения рецидиваПЭи лечения остройПЭизучено в популяции пациентов старше 18 лет.Данные доклинической безопасности. В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенного потенциала, особый вред для человека не выявлен. В исследовании эмбриофетального развития у крыс в дозе 300 мг/кг/сут (в 2,7 раза выше предложенной клинической дозы для леченияПЭс коррекцией по площади поверхности тела) наблюдалась небольшая временная задержка оссификации, которая не повлияла на нормальное развитие потомства. У кроликов после перорального введения рифаксимина во время беременности наблюдалось повышение частоты скелетных вариаций (в дозах аналогичных предложенным клиническим дозам для лечения ПЭ). Клиническая значимость данных наблюдений неизвестна. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RX» на одной стороне. Фармакологическое действиеАнтибактериальное местное, широкого спекра (бактерицидное).