Зербакса®(Zerbaxa)

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииОбобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.Фармакологическая группаЦефалоспорины в комбинацияхХарактеристикаКомбинация цефалоспоринового антибиотика и ингибитора бета-лактамаз.ФармакологияФармакодинамикаБактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием сПСБ.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Цефтолозан — ингибиторПСБР. aeruginosa(в частности, ПСБ-lb, ПСБ-1с и ПСБ-3) иЕ. coli(в частности, ПСБ-3). Тазобактам —  бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактамin vitroобладает низкой клинически значимой активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью кПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ.Комбинация цефтолозан + [тазобактам] продемонстрировалаin vitroактивность противEnterobacteriaceaeв присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА.Комбинация цефтолозан + [тазобактам] также продемонстрировалаin vitroактивность в отношении изученных изолятовР. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная АтрС, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХУ, МехАВ).РезистентностьМеханизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; модификациюПСБ.Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:- карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазыKlebsiella pneumoniae(KPQ);- металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM));- бета-лактамазы класса D по классификацииAmbler(ОХА-карбапенемазы);- некоторые АтрС, продуцируемыеEnterobacteriaceae.При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.Перекрестная резистентностьИзоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к комбинации цефтолозан + [тазобактам], хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.МикроорганизмыКомбинация цефтолозан + [тазобактам] продемонстрировала активность против следующих микроорганизмов какin vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями (см. «Применение»).Осложненные интраабдоминальные инфекцииГрамотрицательные микроорганизмы:Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.Грамположительные микроорганизмы:Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius.Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефритГрамотрицателъные микроорганизмы:Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмониюГрамотрицательные микроорганизмы:Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установлена, хотя исследованияin vitroпредполагают их чувствительность к комбинации цефтолозан + [тазобактам] в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.Грамотрицательные микроорганизмы:Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefaciens, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes.Резистентные микроорганизмыСогласно даннымin vitro, следующие виды микроорганизмов нечувствительны к комбинации цефтолозан + [тазобактам]:Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.Таблица 1Критерии чувствительности для комбинации цефтолозан + [тазобактам] (на основании критериев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI)МикрорганизмыМПК, мкг/млДиаметр зоны (диско-диффузный метод), ммЧувствительныеУмеренныеРезистентныеЧувствительныеУмеренныеРезистентныеEnterobacteriaceae≤2/44/4≥8/4≥2219–21≤18Pseudomonas aeruginosa≤4/48/4≥16/4≥2117–20≤16Haemophilus influenzae(нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию)1≤0,5/4—————Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius(осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)2≤8/416/4≥32/4———Bacteroides fragilis(осложненные интраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)2≤8/416/4≥32/4———13 г в/в каждые 8 ч.21,5 г в/в каждые 8 ч.Категория «чувствительные» указывает на высокую вероятность подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации комбинации цефтолозан + [тазобактам] в очаге инфекции. Категория «умеренные» указывает, что результат следует рассматривать как неоднозначный, и в случае если микроорганизм демонстрирует аналогичные показатели чувствительности к другим антимикробным ЛС, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях в случае создания там более высоких концентраций комбинации цефтолозан + [тазобактам]. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов. Категория «резистентные» указывает на высокую вероятность отсутствия подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации комбинации цефтолозан + [тазобактам] в очаге инфекции. В этом случае следует выбрать другую терапию.Контроль качестваСтандартизованные процедуры теста определения чувствительности требуют использования лабораторного контроля качества для наблюдения и обеспечения правильности и точности используемых в анализе образцов и реагентов, а также методов, используемых персоналом для проведения теста. Комбинация цефтолозан + [тазобактам] должна обеспечить диапазон величинМПК, указанный в табл. 2. Для диско-диффузионного метода при использовании диска с 30 мкг цефтолозана + 10 мкг тазобактама должны быть достигнуты критерии, указанные в табл. 2.Таблица 2Диапазон приемлемых показателей контроля качества для теста определения чувствительностиШтамм для контроля качестваМПК, мкг/млДиаметр зоны (диско-диффузионный метод), ммEscherichia coliАТСС1259220,12/–0,5/424–32Escherichia coli2АТСС 352180,06/4–0,25/425–31Pseudomonas aeruginosaАТСС 278530,25/4–1/425–31Haemophilus influenzae3АТСС 492470,5/4–2/423–29Klebsiella pneumoniae2АТСС 7006030,5/4–2/417–25Streptococcus pneumoniaeATCC 496190,25/4–1/421–29Bacteroides fragilisATCC 25285 (агар и бульон)0,12/4–1/4не применимо1АТСС — американская коллекция типовых культур.2Исходные культурыЕ. coliАТСС 35218 иК. pneumoniaeАТСС 700603 следует хранить при минус 60 °C или ниже, и рабочие исходные культуры следует готовить еженедельно.3Этот штамм может утратить свои плазмиды и восстановить чувствительность к бета-лактамным антибактериальным препаратам после повторных переносов в среду культуры. Минимизировать этот эффект можно путем изъятия новой культуры из коллекции по крайней мере ежемесячно или как только штамм начинает демонстрировать увеличение диаметра зоны подавления роста для ампициллина, пиперациллина или тикарциллина.Таблица 3Критерии интерпретации результатов определения чувствительности (на основании пограничных значенийМПКЕвропейского Комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST)МикрорганизмТип инфекцииМПК, мг/лЧувствительныеРезистентныеEnterobacteriaceaeОсложненные интраабдоминальные инфекции1Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит1≤1>1EnterobacteriaceaeНозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию2≤2>2P. aeruginosaОсложненные интраабдоминальные инфекции1Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит1Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию2≤4>4H. influenzaeНозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию2≤0,5>0,511 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама в/в каждые 8 ч.22 г цефтолозана + 1 г тазобактама в/в каждые 8 ч.Как и в отношении других бета-лактамных антибактериальных ЛС, время, когда концентрация цефтолозана в плазме крови превышаетМПКмикроорганизма, вызывающего инфекцию, является наиболее надежным показателем эффективности в инфекционных моделях у животных.Для тазобактама фармакодинамический индекс, связанный с эффективностью, представляет собой процент интервала между введением доз, во время которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (%Т>пороговой величины). Время, в течение которого концентрация комбинации цефтолозан + [тазобактам] превышает пороговую величину, представляет собой параметр, который наилучшим образом предсказывает эффективность тазобактама в доклинических моделяхin vitroиin vivo.КардиоэлектрофизиологияВ рандомизированном позитивном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, направленном на оценку интервалаQT, 51 здоровый доброволец получал разовую терапевтическую дозу комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама) и дозу, превышающую терапевтическую, — 4,5 г (3 г цефтолозана + 1,5 г тазобактама). Не обнаружено значимого влияния комбинации цефтолозан + [тазобактам] наЧСС, морфологиюЭКГ, интервалы PR,QRSилиQT. Следовательно, комбинация цефтолозан + [тазобактам] не влияет на процессы реполяризации в миокарде.ФармакокинетикаВ табл. 4 представлены средние фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек после многократных 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 ч.Фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама являются схожими при последующем однократном и многократном применении.СmахиAUCцефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Т1/2цефтолозана и тазобактама не зависят от дозы.Таблица 4Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у здоровых людей после многократных 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 чФармакокинетический параметрКомбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г)Комбинации цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г)Цефтолозан (N=10)Тазобактам (N=10)Цефтолозан (N=7)Тазобактам (N=7)Cmax, мкг/мл74,41811225,8Tmax, ч1,07 (1; 1,1)1,01 (1; 1,1)1 ( 1; 1)1 (0,5; 1)AUC0–8ss, мкг·ч/мл1822530040,5T1/2, ч3,121,032,81В табл. 5 представлены средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, после 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая вентиляторассоциированную пневмонию, после 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 ч.Таблица 5Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у пациентов сCl креатинина>50 мл/мин после многократных 1-часовых в/в инфузий комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 чФармакокинетический параметрКомбинация цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г)Пациенты с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефритКомбинация цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г)Пациенты с нозокомиальной пневмонией, включая вентиляторассоциированную пневмониюЦефтолозан (N=317)Тазобактам (N=244)Цефтолозан (N=247)Тазобактам (N=247)Cmax, мкг/мл65,717,810526,4AUC0–8ss, мкг·ч/мл18635,839273,3T1/2, ч2,71,83,93,2РаспределениеСвязывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16 до 21 и 30% соответственно. СреднийVdцефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (N=51) после однократного в/в введения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) составил 13,5 (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.При последующих 1-часовых в/в инфузиях комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) или в дозе, скорректированной на основании функции почек, вводимой каждые 8 ч пациентам наИВЛс подтвержденной или подозреваемой пневмонией (N=22), средние значения отношенийAUCлегочный эпителий/свободный препарат в плазме крови цефтолозана и тазобактама составляли около 50 и 62% соответственно и были схожими с аналогичными показателями у здоровых людей (около 61 и 63% соответственно), получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам] 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г). Cminцефтолозана и тазобактама в жидкости эпителиальной выстилки легких у пациентов наИВЛв конце интервала дозирования составляли 8,2 и 1 мкг/мл соответственно.МетаболизмЦефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита M1.ВыведениеЦефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. После введения однократной в/в дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] 1/0,5 г здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама M1. После введения однократной дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] почечный клиренс цефтолозана (3,41–6,69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4,1–6,73 л/ч) и сСКФдля несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредствомКФ. СреднийT1/2цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 и 1 час соответственно.Отдельные группы пациентовНарушение функции почек.Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана геометрическая средняяAUCбыла увеличена в 1,26, 2,5 и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно в сравнении с теми же показателями у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. Соответствующая геометрическая средняяAUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама, повышалась примерно в 1,3, 2 и 4 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети вводимой дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] выводилось при гемодиализе. Для поддержания системного воздействия, соответствующего нормальной функции почек, необходима коррекция дозы.Увеличенный почечный клиренс.При последующих однократных 1-часовых в/в инфузиях комбинации цефтолозан + [тазобактам] 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) у тяжелобольных пациентов сCl креатинина>80 мл/мин (N=10) значения среднего терминальногоT1/2цефтолозана и тазобактама составляли 2,6 и 1,5 ч соответственно. Концентрация свободного цефтолозана в плазме крови была выше 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового интервала дозирования, концентрация свободного тазобактама была выше 1 мкг/мл в течение 60% 8-часового интервала дозирования. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] при увеличенном почечном клиренсе у пациентов с нозокомиальной пневмонией не требуется.Нарушение функции печени.Поскольку комбинация цефтолозан + [тазобактам] не подвергается метаболизму в печени, можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пациентов с нарушением функции печени не требуется.Пожилой возраст.По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], клинически значимого отклоненияAUCв зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы в зависимости только от возраста не требуется. Коррекция дозы комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пожилых пациентов должна основываться на функции почек.Дети.Безопасность и эффективность применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] у детей не установлены.Пол.По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], не было обнаружено клинически значимых различийAUCдля цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.Раса.По данным популяционного фармакокинетического анализа комбинации цефтолозан + [тазобактам], не было обнаружено клинически значимых различийAUCдля цефтолозана и тазобактама у пациентов европеоидной расы в сравнении с данными пациентов других рас. Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.Показания к применениюКомбинация цефтолозан + [тазобактам] показана для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к ней микроорганизмами, у пациентов в возрасте 18 лет и старше.Осложненные интраабдоминальные инфекцииКомбинация цефтолозан + [тазобактам] в комбинации с метронидазолом показана для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами:Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius.Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефритКомбинация цефтолозан + [тазобактам] показана для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами:Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.Нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмониюКомбинация цефтолозан + [тазобактам] показана для лечения нозокомиальной пневмонии, включая вентиляторассоциированную пневмонию, вызванную следующими грамотрицательными микроорганизмами:Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens.Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности комбинации цефтолозан + [тазобактам] и других антибактериальных ЛС ее следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к комбинации цефтолозан + [тазобактам] микроорганизмом. При наличии информации о возбудителе и его чувствительности следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к компонентам комбинации, цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция, тяжелая кожная реакция) на любой другой антибиотик класса бета-лактамов (например, пенициллины или карбапенемы).Ограничения к применениюНарушение функции почек, нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы); диарея, вызваннаяClostridium difficile(в анамнезе); пожилой возраст.Применение при беременности и кормлении грудьюДанные о применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] у беременных женщин отсутствуют. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер.Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60-й день после рождения.Комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.Нет сведений о проникновении комбинации цефтолозан + [тазобактам] в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки применения должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу для матери.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВ/в, в виде инфузии в течение 1 ч каждые 8 ч. Продолжительность лечения и режим дозирования зависят от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности.Побочные действияОбзор профиля безопасностиВ III фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения комбинация цефтолозан + [тазобактам] для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, применялась у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г в/в каждые 8 ч, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.Наиболее частыми нежелательными реакциями (>3% в объединенных данных исследований III фазы при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], были тошнота, головная боль, запор, диарея и лихорадка, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести.В III фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения комбинация цефтолозан + [тазобактам] для лечения нозокомиальной пневмонии применялась у 361 пациента с продолжительностью терапии до 14 дней в дозе 3 г в/в каждые 8 ч, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.Наиболее частыми нежелательными реакциями (>5% в исследованиях III фазы при нозокомиальной пневмонии, включая вентиляторассоциированную пневмонию) у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], были диарея, повышение активностиАЛТи ACT, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести.Перечень нежелательных реакций при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и при нозокомиальной пневмонии, включая вентиляторассоциированную пневмониюНиже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований комбинации цефтолозан + [тазобактам]. Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).Инфекционные и паразитарные заболевания:часто — колит, вызванныйClostridium difficile1; нечасто — кандидоз, в т.ч. орофарингеальный и вульвовагинальный2; колит, вызванныйClostridium difficile2; грибковая инфекция мочевыводящих путей2, инфекция, вызваннаяClostridium difficile1.Со стороны крови и лимфатической системы:часто — тромбоцитоз2; нечасто — анемия2.Со стороны обмена веществ и питания:часто — гипокалиемия2; нечасто — гипергликемия2, гипомагниемия2, гипофосфатемия2.Со стороны психики:часто — бессонница2, тревога2.Со стороны нервной системы:часто — головная боль2, головокружение2; нечасто — ишемический инсульт2.Со стороны сердца:нечасто — фибрилляция предсердий2, тахикардия2, стенокардия2.Со стороны сосудов:часто — снижение АД2; нечасто — флебит2, венозный тромбоз2.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:нечасто — диспноэ2.Со стороны ЖКТ:часто — тошнота2, диарея3, запор2, рвота3, боль в животе2; нечасто — гастрит2, вздутие живота2, диспепсия2, метеоризм2, паралитическая кишечная непроходимость2.Со стороны кожи и подкожных тканей:часто — сыпь2; нечасто — крапивница2.Со стороны почек и мочевыводящих путей:нечасто — нарушение функции почек2, почечная недостаточность2.Общие расстройства и нарушения в месте введения:часто — лихорадка2, реакции в месте введения2.Лабораторные показатели:часто — повышение активности АЛТ3, ACT3, повышение активности трансаминаз1, изменение лабораторных показателей функции печени1, повышение активности ЩФ1, ГГT1; нечасто — положительный тест Кумбса3, повышение активности ГГТП2, ЩФ2, положительный тест наClostridium1.1Специфично для применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 3 г в/в каждые 8 ч при нозокомиальной пневмонии, включая вентиляторассоциированную пневмонию, с продолжительностью терапии до 14 дней.2Специфично для применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] в дозе 1,5 г в/в каждые 8 ч при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, с продолжительностью терапии до 14 дней.3Применимо для всех показаний: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и нозокомиальная пневмония, включая вентиляторассоциированную пневмонию.Лабораторная оценкаПри лечении комбинацией цефтолозан + [тазобактам] возможен положительный результат прямого теста Кумбса. В клинических исследованиях при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей частота сероконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], составляла 0,2%. В клинических исследованиях при лечении нозокомиальной пневмонии частота сероконверсии по результатам прямого теста Кумбса у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], составляла 31,2%. В клинических исследованиях ни в одной из групп лечения не было признаков гемолиза у пациентов с положительным результатом прямого теста Кумбса.ВзаимодействиеНа основе результатовin vitroиin vivoисследований не предполагается существенного взаимодействия между комбинацией цефтолозан + [тазобактам] и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов CYP450.Исследованияin vitroпродемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований, не предполагается взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 комбинацией цефтолозан + [тазобактам].Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами Р-gp илиBCRP, и тазобактам не является субстратом для транспортера ОСТ2in vitroв терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследованияin vitroпродемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры Р-gp,BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, MRP, BSEP, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2-К в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследованияin vitroпродемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама Ml не ингибировали транспортеры Р-gp,BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2 или BSEP в терапевтических концентрациях в плазме крови.Тазобактам является субстратом ОAT1 и ОАТ3.In vitroтазобактам ингибировал транспортеры человека ОАТ1 и ОАТ3 со значениемIC50118 и 147 мкг/мл соответственно.В клинических исследованиях одновременное применение комбинации цефтолозан + [тазобактам] с фуросемидом, являющимся субстратом ОАТ1 и ОАТ3, не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношение среднего геометрического СmахиAUCсоставило 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТ3 пробенецидом продемонстрировало увеличениеT1/2тазобактама на 71%. В исследованияхin vitroпродемонстрировано отсутствие антагонизма между комбинацией цефтолозан + [тазобактам] и другими антибактериальными ЛC (например, меропенем, амикацин, азтреонам, левофлоксацин, тигециклин, рифампицин, линезолид, даптомицин, ванкомицин и метронидазол).ПередозировкаИнформация о случаях передозировки комбинации цефтолозан + [тазобактам] отсутствует.Наивысшая однократная доза комбинации, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 + 1,5 г.В случае передозировки комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует ее отменить и провести общее поддерживающее лечение. Комбинация цефтолозан + [тазобактам] может выводиться при проведении гемодиализа. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама M1 были удалены путем гемодиализа.Меры предосторожностиРеакции гиперчувствительностиВозможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций гиперчувствительности (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] следует ее отменить и предпринять соответствующие меры.Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к комбинации цефтолозан + [тазобактам].Комбинация цефтолозан + [тазобактам] противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе (см. «Противопоказания»).Комбинация цефтолозан + [тазобактам] также противопоказана пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любым другам типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы) (см. «Противопоказания»).Следует соблюдать осторожность при применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.Влияние на функцию почекУ пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], наблюдалось снижение функции почек.Нарушение функции почекРежим дозирования комбинации цефтолозан + [тазобактам] необходимо корректировать с учетом функции почек.В клинических исследованиях эффективность комбинации цефтолозан + [тазобактам] была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек, чем у пациентов с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу комбинации цефтолозан + [тазобактам].Ограниченность клинических данныхИммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были исключены из клинических исследований.В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 (43,3%) пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкалеAPACHE II(шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше.Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены.В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые получали комбинацию цефтолозан + [тазобактам]. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия.Диарея, вызванная Clostridium difficileПри применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита (см. «Побочное действие»). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения комбинации цефтолозан + [тазобактам]. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии комбинацией цефтолозан + [тазобактам] и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношенииClostridium difficile. Противопоказано применение ЛС, тормозящих перистальтику кишечника.Нечувствительные микроорганизмыПрименение комбинации цефтолозан + [тазобактам] может способствовать чрезмерному увеличению популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения следует предпринять соответствующие меры.Комбинация цефтолозан + [тазобактам] неактивна в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.Сероконверсия, по результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемииПри применении комбинации цефтолозан + [тазобактам] возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии, по результатам ПАТ, у пациентов, получавших комбинацию цефтолозан + [тазобактам], составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов с положительным результатом ПАТ при лечении.Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.Комбинация цефтолозан + [тазобактам] может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения комбинации цефтолозан + [тазобактам] может возникнуть головокружение (см. «Побочные действия»).Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет