Атрианс®(Atriance)

Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Под действием аденозиндезаминазы (АДА) неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования, образуется его 5-монофосфат и далее — ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепьДНК, что вызывает подавление синтезаДНКи, следовательно, гибель клетки.In vitroбыло показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками. Всасывание.Cmaxара-Г в плазме крови достигается по окончании инфузии неларабина и в среднем превышает, чемCmaxнеларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м2взрослым больным средние значенияCmaxнеларабина и ара-Г составляли 13,9 и 115 мкмоль соответственно. Средние значенияAUCнеларабина и ара-Г после инфузии в дозе 1500 мг/м2— 13,5 и 571 мкмоль/ч соответственно. ВнутриклеточнаяCmaxдля ара-ГТФ достигается через 3–25 ч при курсовом лечении. Средние внутриклеточные значенияCmaxиAUCара-ГТФ — 95,6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.Связывание с белками плазмы крови и распределение.Неларабин и ара-Г характеризуются большимVd.Vssу взрослых и детей составлял соответственно 115 и 89,4 л/м2. КажущийсяVdара-Г — 44,8 и 32,1 л/м2у взрослых и детей соответственно.Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в т.ч. при схеме введения «1-е, 3-и, 5-е сутки».Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме «1-е, 3-и, 5-е» с увеличением значенийCmaxи AUC0–tна третий день лечения на 50 и 30% соответственно по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.Метаболизм.Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование АДА с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.Выведение.Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T1/2— 30 мин и 3 ч соответственно после инфузии в дозе 1500 мг/м2.Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м2у взрослых и детей составлял соответственно 138 и 125 л/ч/м2в первый день. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9,5 л/ч/м2у взрослых и 10,8 л/ч/м2у детей в первый день.Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г 5,3 и 23,2% соответственно от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии. Почечный клиренс составляет в среднем 16,4 л/ч для неларабина и 4,9 л/ч — для ара-Г.Особые группы пациентовДети.Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.Пожилые.Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.Пациенты с нарушением функции почек.В клинические исследования включались пациенты с Cl креатинина выше 80 мл/мин, с нарушением функции почек слабой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина <50 мл/мин) степени. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.Пациенты с нарушением функции печени.Нет данных. Прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений. Фармакологическое действиеПротивоопухолевое антиметаболическое,цитотоксическое.