Actos

Фармакотерапевтическая группа: гипогликемические препараты для перорального применения, комбинации. Код АТХ: A10BD05. Препарат Competact сочетает два гипогликемических действующих вещества с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: пиоглитазон, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, относящийся к классу бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют преимущественно за счёт снижения инсулинорезистентности, а бигуаниды — за счёт уменьшения эндогенной продукции глюкозы печенью. Комбинация пиоглитазона и метформина Фиксированная комбинированная таблетка пиоглитазон 15 мг/метформин 850 мг 2 раза в сутки (N=201), пиоглитазон 15 мг 2 раза в сутки (N=189) и метформин 850 мг 2 раза в сутки (N=210) изучались у пациентов с сахарным диабетом 2 типа со средним исходным HbA1c 9,5% в рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах. Предшествующие противодиабетические лекарственные средства отменялись за 12 недель до исходных измерений. Через 24 недели лечения первичная конечная точка — среднее изменение HbA1c от исходного уровня — составила −1,83% в группе комбинированной терапии в сравнении с −0,96% в группе пиоглитазона (p<0,0001) и −0,99% в группе метформина (p<0,0001). Профиль безопасности в этом исследовании отражал известные нежелательные реакции отдельных препаратов и не выявил новых вопросов безопасности. Пиоглитазон Эффекты пиоглитазона могут быть опосредованы снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон, по-видимому, действует путём активации специфических ядерных рецепторов (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, гамма), что приводит к повышению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетной мускулатуры у животных. Показано, что лечение пиоглитазоном снижает печёночную продукцию глюкозы и увеличивает периферическую утилизацию глюкозы при инсулинорезистентности. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшается гликемический контроль натощак и после приёма пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме как натощак, так и после приёма пищи. Клиническое исследование пиоглитазона в сравнении с гликлазидом в монотерапии было продлено до двух лет с целью оценки времени до неэффективности лечения (определяемой как HbA1c ≥ 8,0% после первых шести месяцев терапии). Анализ Каплана–Мейера показал более короткое время до неэффективности лечения у пациентов, получавших гликлазид, по сравнению с пиоглитазоном. Через два года гликемический контроль (HbA1c < 8,0%) сохранялся у 69% пациентов, получавших пиоглитазон, и у 50% пациентов, получавших гликлазид. В двухлетнем исследовании комбинированной терапии при добавлении пиоглитазона или гликлазида к метформину среднее изменение HbA1c от исходного уровня через год было сопоставимым между группами. Скорость ухудшения HbA1c в течение второго года была меньше при применении пиоглитазона, чем гликлазида. В плацебо-контролируемом исследовании пациенты с недостаточным гликемическим контролем после трёхмесячного периода оптимизации инсулинотерапии были рандомизированы на пиоглитазон или плацебо на 12 месяцев. У пациентов, получавших пиоглитазон, среднее снижение HbA1c составило 0,45% по сравнению с продолжавшими только инсулин, а в группе пиоглитазона отмечено снижение дозы инсулина. Анализ HOMA показывает, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также повышает чувствительность к инсулину. Двухлетние клинические исследования продемонстрировали сохранение этого эффекта. В годичных клинических исследованиях пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое снижение соотношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем. Эффект пиоглитазона (45 мг в монотерапии в сравнении с плацебо) изучался в небольшом 18-недельном исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Пиоглитазон сопровождался значимой прибавкой массы тела. Содержание висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как внеабдоминальная жировая масса возрастала. Аналогичные изменения распределения жировой ткани при применении пиоглитазона сопровождались улучшением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований по сравнению с плацебо отмечалось снижение уровней общих триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме и повышение уровня ХС ЛПВП при незначительном, клинически незначимом повышении уровня ХС ЛПНП. В клинических исследованиях продолжительностью до двух лет пиоглитазон по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом снижал общие триглицериды и свободные жирные кислоты в плазме и повышал уровень ХС ЛПВП. Пиоглитазон не вызывал статистически значимого повышения ХС ЛПНП по сравнению с плацебо, тогда как при применении метформина и гликлазида наблюдалось его снижение. В 20-недельном исследовании пиоглитазон, наряду со снижением триглицеридов натощак, уменьшал постпрандиальную гипертриглицеридемию за счёт воздействия как на абсорбированные, так и на синтезируемые печенью триглицериды. Эти эффекты были независимы от влияния пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов глибенкламида. В исследовании сердечно-сосудистых исходов PROactive 5 238 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и предшествующим тяжёлым макрососудистым заболеванием были рандомизированы на пиоглитазон или плацебо в дополнение к проводимой противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии на срок до 3,5 лет. Средний возраст исследуемой популяции составлял 62 года; средняя продолжительность диабета — 9,5 лет. Примерно треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Для включения требовалось наличие одного или более из следующего: инфаркта миокарда, инсульта, чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования, острого коронарного синдрома, ишемической болезни сердца либо облитерирующего заболевания периферических артерий. Почти у половины пациентов в анамнезе был инфаркт миокарда, примерно у 20% — инсульт. Около половины популяции имели не менее двух критериев включения по сердечно-сосудистому анамнезу. Почти все пациенты (95%) получали сердечно-сосудистые лекарственные средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, ацетилсалициловую кислоту, статины, фибраты). Хотя по первичной конечной точке — комбинации общей смертности, нефатального инфаркта миокарда, инсульта, острого коронарного синдрома, высокой ампутации нижней конечности, реваскуляризации коронарных артерий и реваскуляризации артерий нижних конечностей — исследование не достигло результата, полученные данные свидетельствуют об отсутствии долгосрочных сердечно-сосудистых опасений в отношении применения пиоглитазона. Однако частота отёков, прибавки массы тела и сердечной недостаточности возрастала. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не отмечено. Метформин Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемии. Метформин может действовать посредством трёх механизмов: — снижение печёночной продукции глюкозы за счёт угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; — в мышечной ткани — за счёт умеренного повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферического захвата и утилизации глюкозы; — замедление кишечной абсорбции глюкозы. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Метформин повышает транспортную способность специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). У человека, независимо от влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятное действие на липидный обмен. Это показано в терапевтических дозах в контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает уровни общего холестерина, ХС ЛПНП и триглицеридов. Проспективное рандомизированное исследование (UKPDS) подтвердило долгосрочную пользу интенсивного контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после неэффективности только диетотерапии, показал: — значимое снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 событий/1 000 пациенто-лет) по сравнению с диетой (43,3 событий/1 000 пациенто-лет), p=0,0023, и по сравнению с объединёнными группами монотерапии сульфонилмочевиной и инсулином (40,1 событий/1 000 пациенто-лет), p=0,0034; — значимое снижение абсолютного риска смертности, связанной с диабетом: метформин — 7,5 событий/1 000 пациенто-лет, диета — 12,7 событий/1 000 пациенто-лет, p=0,017; — значимое снижение абсолютного риска общей смертности: метформин — 13,5 событий/1 000 пациенто-лет в сравнении с диетой — 20,6 событий/1 000 пациенто-лет (p=0,011) и с объединёнными группами монотерапии сульфонилмочевиной и инсулином — 18,9 событий/1 000 пациенто-лет (p=0,021); — значимое снижение абсолютного риска инфаркта миокарда: метформин — 11 событий/1 000 пациенто-лет, диета — 18 событий/1 000 пациенто-лет (p=0,01). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязанности предоставлять результаты исследований препарата Competact во всех подгруппах детской популяции при сахарном диабете 2 типа. Информацию о применении у детей см. в разделе 4.2.