Byetta

Фармакотерапевтическая группа: гипогликемические препараты, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), код АТХ: A10BJ01. Механизм действия Эксенатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и обладает рядом антигипергликемических эффектов, свойственных ГПП-1. Аминокислотная последовательность эксенатида частично совпадает с последовательностью человеческого ГПП-1. В исследованиях in vitro показано, что эксенатид связывается с известным человеческим рецептором ГПП-1 и активирует его; механизм действия опосредуется циклическим АМФ и/или другими путями внутриклеточной сигнализации. Эксенатид глюкозозависимо повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. По мере снижения концентрации глюкозы в крови секреция инсулина ослабевает. При применении эксенатида в комбинации с метформином и/или тиазолидиндионом увеличения частоты гипогликемий по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и/или тиазолидиндионом не наблюдалось, что может быть обусловлено данным глюкозозависимым инсулинотропным механизмом (см. раздел 4.4). Эксенатид подавляет секрецию глюкагона, которая, как известно, неадекватно повышена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Более низкие концентрации глюкагона приводят к снижению продукции глюкозы печенью. При этом эксенатид не нарушает нормального ответа глюкагона и других гормонов на гипогликемию. Эксенатид замедляет опорожнение желудка, тем самым уменьшая скорость поступления в кровоток глюкозы, полученной с пищей. Показано, что введение эксенатида уменьшает потребление пищи вследствие снижения аппетита и повышения чувства насыщения. Фармакодинамические эффекты Эксенатид улучшает гликемический контроль благодаря устойчивому снижению как постпрандиальных, так и тощаковых концентраций глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В отличие от нативного ГПП-1, эксенатид пролонгированного высвобождения обладает фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем, приемлемым у человека для введения один раз в неделю. Фармакодинамическое исследование эксенатида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 13) продемонстрировало восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. Клиническая эффективность и безопасность Ниже представлены результаты двух исследований препарата Bydureon BCise и шести длительных клинических исследований эксенатида пролонгированного высвобождения; в этих исследованиях приняли участие 1766 взрослых пациентов (556 получали Bydureon BCise), 53 % мужчин и 47 % женщин, 304 пациента (17 %) были в возрасте ≥ 65 лет. Кроме того, в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование сердечно-сосудистых исходов (EXSCEL) было включено 14 752 взрослых пациента с сахарным диабетом 2 типа и любым уровнем сердечно-сосудистого риска, при добавлении препарата к текущей стандартной терапии. Гликемический контроль Bydureon BCise В 28-недельном открытом исследовании у взрослых Bydureon BCise сравнивали с эксенатидом немедленного высвобождения у пациентов, соблюдавших только программу диеты и физической нагрузки или получавших стабильную схему пероральных гипогликемических лекарственных препаратов. В обеих группах лечения отмечалось снижение HbA 1c по сравнению с исходным уровнем. Bydureon BCise продемонстрировал превосходство над эксенатидом немедленного высвобождения по снижению HbA 1c от исходного уровня к 28-й неделе (таблица 2). За 28-недельным периодом со сравнительным контролем следовал 24-недельный период продления, в течение которого все участвовавшие пациенты получали лечение данным лекарственным препаратом. Эффект в отношении HbA 1c оставался клинически значимым на протяжении 52 недель, однако со временем частично уменьшался в группе, изначально получавшей Bydureon BCise. Как у пациентов, получавших Bydureon BCise, так и у получавших эксенатид немедленного высвобождения, к 28-й неделе было достигнуто снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем (таблица 2). Различия между двумя группами лечения не были значимыми. Снижение массы тела сохранялось к 52-й неделе. Таблица 2. Результаты одного 28-недельного исследования Bydureon BCise в сравнении с эксенатидом немедленного высвобождения на фоне только диеты и физической нагрузки либо стабильной схемы пероральных гипогликемических лекарственных препаратов (модифицированная популяция intent-to-treat 1 ) Bydureon BCise 2 мг 1 раз в неделю Эксенатид немедленного высвобождения 10 мкг 2 раза в сутки N 229 146 Средний HbA 1c (%) Исходно 8,5 8,5 Изменение от исходного (± SE) 2 -1,4 (±0,1) -1,0 (±0,1) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с эксенатидом немедленного высвобождения (95 % ДИ) 2 -0,37* (-0,63; -0,10) Пациенты (%), достигшие HbA 1c < 7 % 3 49 43 Средняя масса тела (кг) Исходно 97 97 Изменение от исходного (± SE) 2 -1,5 (±0,3) -1,9 (±0,4) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с эксенатидом немедленного высвобождения (95 % ДИ) 2 +0,40 (-0,48; 1,28) Среднее изменение от исходного глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) (± SE) 2 -1,8 (±0,2) -1,3 (±0,3) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с эксенатидом немедленного высвобождения (95 % ДИ) 2 -0,56 (-1,20; 0,08) 1 раз в неделю, 2 раза в сутки, N = число пациентов в группе лечения, SE = стандартная ошибка, ДИ = доверительный интервал. *p-значение < 0,01. 1 Все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата. 2 Средние наименьших квадратов. 3 Метод переноса последнего наблюдения вперёд (LOCF). В 28-недельном открытом исследовании (с ослеплением пероральной терапии) Bydureon BCise сравнивали с ситаглиптином и плацебо у пациентов, дополнительно получавших метформин в дозе ≥ 1500 мг в сутки. Bydureon BCise продемонстрировал превосходство как над ситаглиптином, так и над плацебо по снижению HbA 1c от исходного уровня к 28-й неделе (таблица 3). Как у пациентов, получавших Bydureon BCise, так и у получавших ситаглиптин, к 28-й неделе было достигнуто снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем (таблица 3). Различия между двумя группами лечения не были значимыми. Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования Bydureon BCise в сравнении с ситаглиптином и плацебо в комбинации с метформином (модифицированная популяция intent-to-treat 1 ) Bydureon BCise 2 мг 1 раз в неделю Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки Плацебо 1 раз в сутки N 181 122 61 Средний HbA 1c (%) Исходно 8,4 8,5 8,5 Изменение от исходного (± SE) 2 -1,1 (± 0,1) -0,8 (± 0,1) -0,4 (± 0,2) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с ситаглиптином (95 % ДИ) 2 -0,38* (-0,70; -0,06) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 2 -0,72** (-1,15; -0,30) Пациенты (%), достигшие HbA 1c < 7 % 3 43* 32 25 Средняя масса тела (кг) Исходно 89 88 89 Изменение от исходного (± SE) 2 -1,1 (± 0,3) -1,2 (± 0,3) +0,2 (± 0,5) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с ситаглиптином (95 % ДИ) 2 +0,07 (-0,73; 0,87) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 2 -1,27 # (-2,34; -0,20) Среднее изменение от исходного глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) (± SE) 2 -1,2 (±0,2) -0,6 (±0,3) +0,5 (±0,4) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с ситаглиптином (95 % ДИ) 2 -0,56 (-1,21; 0,09) Средняя разница изменения от исходного по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 2 -1,71 § (-2,59; -0,83) 1 раз в неделю, 1 раз в сутки, N = число пациентов в группе лечения, SE = стандартная ошибка, ДИ = доверительный интервал. *p-значение < 0,05, **p-значение < 0,01, # номинальное p-значение < 0,05, § номинальное p-значение < 0,001. 1 Все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата. 2 Средние наименьших квадратов. 3 Метод переноса последнего наблюдения вперёд (LOCF). Эксенатид пролонгированного высвобождения В двух исследованиях у взрослых эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг один раз в неделю сравнивали с эксенатидом немедленного высвобождения 5 мкг 2 раза в сутки в течение 4 недель с последующим переходом на эксенатид немедленного высвобождения 10 мкг 2 раза в сутки. Одно исследование длилось 24 недели (n = 252), другое — 30 недель (n = 295) с последующим открытым продлением, в ходе которого все пациенты получали эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг один раз в неделю ещё в течение 7 лет (n = 258). В обоих исследованиях снижение HbA 1c отмечалось в обеих группах лечения уже при первом измерении HbA 1c после начала терапии (4-я или 6-я неделя). Эксенатид пролонгированного высвобождения обеспечивал статистически значимо большее снижение HbA 1c по сравнению с пациентами, получавшими эксенатид немедленного высвобождения (таблица 4). У пациентов, получавших эксенатид пролонгированного высвобождения и эксенатид немедленного высвобождения, отмечался клинически значимый эффект в отношении HbA 1c , независимо от фоновой антидиабетической терапии в обоих исследованиях. Клинически и статистически значимо большее число пациентов в группе эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с эксенатидом немедленного высвобождения достигли снижения HbA 1c ≤ 7 % или < 7 % в двух исследованиях (p < 0,05 и p ≤ 0,0001 соответственно). У пациентов обеих групп было достигнуто снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем, хотя различие между двумя группами лечения не было значимым. В неконтролируемом продлении исследования у оцениваемых пациентов, переведённых с эксенатида немедленного высвобождения на эксенатид пролонгированного высвобождения на 30-й неделе (n = 121), к 52-й неделе было достигнуто такое же улучшение HbA 1c на -2,0 % от исходного уровня, как и у пациентов, получавших эксенатид пролонгированного высвобождения. У всех пациентов, завершивших 7-летнее неконтролируемое продление исследования (n = 122 из 258 пациентов, включённых в фазу продления), HbA 1c постепенно повышался с 52-й недели, однако через 7 лет по-прежнему оставался ниже исходного уровня (-1,5 %). Снижение массы тела у этих пациентов сохранялось в течение 7 лет. Таблица 4. Результаты двух исследований эксенатида пролонгированного высвобождения в сравнении с эксенатидом немедленного высвобождения в комбинации с только диетой и физической нагрузкой, метформином и/или сульфонилмочевиной и метформином и/или тиазолидиндионом (популяция intent-to-treat) 24-недельное исследование Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг Эксенатид немедленного высвобождения 10 мкг 2 раза в сутки N 129 123 Средний HbA 1c (%) Исходно 8,5 8,4 Изменение от исходного (± SE) -1,6 (±0,1)** -0,9 (±0,1) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -0,67 (-0,94; -0,39)** Пациенты (%), достигшие HbA 1c < 7 % 58 30 Изменение глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) (± SE) -1,4 (±0,2) -0,3 (±0,2) Средняя масса тела (кг) Исходно 97 94 Изменение от исходного (± SE) -2,3 (±0,4) -1,4 (± 0,4) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -0,95 (-1,91; 0,01) 30-недельное исследование N 148 147 Средний HbA 1c (%) Исходно 8,3 8,3 Изменение от исходного (± SE) -1,9 (±0,1)* -1,5 (±0,1) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -0,33 (-0,54; -0,12)* Пациенты (%), достигшие HbA 1c ≤ 7 % 73 57 Изменение глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) (± SE) -2,3 (±0,2) -1,4 (±0,2) Средняя масса тела (кг) Исходно 102 102 Изменение от исходного (± SE) -3,7 (±0,5) -3,6 (±0,5) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -0,08 (-1,29; 1,12) SE = стандартная ошибка, ДИ = доверительный интервал, * p < 0,05, **p < 0,0001 Проведено 26-недельное исследование у взрослых, в котором эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг сравнивали с инсулином гларгин, вводимым один раз в сутки. По сравнению с терапией инсулином гларгин эксенатид пролонгированного высвобождения продемонстрировал превосходящее изменение HbA 1c , значимо снижал среднюю массу тела и сопровождался меньшим числом гипогликемических эпизодов (таблица 5). Таблица 5. Результаты одного 26-недельного исследования эксенатида пролонгированного высвобождения в сравнении с инсулином гларгин в комбинации с монотерапией метформином или метформином и сульфонилмочевиной (популяция intent-to-treat) Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг Инсулин гларгин 1 N 233 223 Средний HbA 1c (%) Исходно 8,3 8,3 Изменение от исходного (± SE) -1,5 (± 0,1)* -1,3 (± 0,1)* Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -0,16 (-0,29; -0,03)* Пациенты (%), достигшие HbA 1c ≤ 7 % 62 54 Изменение глюкозы сыворотки натощак (ммоль/л) (± SE) -2,1 (± 0,2) -2,8 (± 0,2) Средняя масса тела (кг) Исходно 91 91 Изменение от исходного (± SE) -2,6 (± 0,2) +1,4 (±0,2) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -4,05 (-4,57; -3,52)* SE = стандартная ошибка, ДИ = доверительный интервал, * p < 0,05 1 Инсулин гларгин дозировали до достижения целевой концентрации глюкозы 4,0–5,5 ммоль/л (72–100 мг/дл). Средняя доза инсулина гларгин в начале лечения составляла 10,1 МЕ/сут, увеличиваясь до 31,1 МЕ/сут у пациентов, получавших инсулин гларгин. Результаты, полученные к 156-й неделе, соответствовали ранее представленным в 26-недельном промежуточном отчёте. Лечение эксенатидом пролонгированного высвобождения устойчиво и значимо улучшало гликемический контроль и контроль массы тела по сравнению с терапией инсулином гларгин. Данные по безопасности к 156-й неделе соответствовали таковым, представленным к 26-й неделе. В 26-недельном двойном слепом исследовании эксенатид пролонгированного высвобождения сравнивали с максимальными суточными дозами ситаглиптина и пиоглитазона у взрослых пациентов, дополнительно получавших метформин. Во всех группах лечения отмечалось значимое снижение HbA 1c по сравнению с исходным уровнем. Эксенатид пролонгированного высвобождения продемонстрировал превосходство как над ситаглиптином, так и над пиоглитазоном по изменению HbA 1c от исходного уровня. Эксенатид пролонгированного высвобождения продемонстрировал значимо большее снижение массы тела по сравнению с ситаглиптином. У пациентов, получавших пиоглитазон, наблюдалась прибавка массы тела (таблица 6). Таблица 6. Результаты одного 26-недельного исследования эксенатида пролонгированного высвобождения в сравнении с ситаглиптином и пиоглитазоном в комбинации с метформином (популяция intent-to-treat) Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг Ситаглиптин 100 мг Пиоглитазон 45 мг N 160 166 165 Средний HbA 1c (%) Исходно 8,6 8,5 8,5 Изменение от исходного (± SE) -1,6 (± 0,1)* -0,9 (± 0,1)* -1,2 (± 0,1)* Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) в сравнении с ситаглиптином -0,63 (-0,89; -0,37)** Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) в сравнении с пиоглитазоном -0,32 (-0,57; -0,06)* Пациенты (%), достигшие HbA 1c ≤ 7 % 62 36 49 Изменение глюкозы сыворотки натощак (ммоль/л) (± SE) -1,8 (± 0,2) -0,9 (± 0,2) -1,5 (± 0,2) Средняя масса тела (кг) Исходно 89 87 88 Изменение от исходного (± SE) -2,3 (± 0,3) -0,8 (± 0,3) +2,8 (± 0,3) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) в сравнении с ситаглиптином -1,54 (-2,35; -0,72)* Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) в сравнении с пиоглитазоном -5,10 (-5,91; -4,28)** SE = стандартная ошибка, ДИ = доверительный интервал, *p < 0,05, **p < 0,0001 В 28-недельном двойном слепом исследовании у взрослых комбинацию эксенатида пролонгированного высвобождения и дапаглифлозина сравнивали с монотерапией эксенатидом пролонгированного высвобождения и монотерапией дапаглифлозином у пациентов, дополнительно получавших метформин. Во всех группах лечения отмечалось снижение HbA 1c по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинации эксенатида пролонгированного высвобождения и дапаглифлозина показано превосходящее снижение HbA 1c от исходного уровня по сравнению с монотерапией эксенатидом пролонгированного высвобождения и монотерапией дапаглифлозином (таблица 7). Комбинация эксенатида пролонгированного высвобождения и дапаглифлозина продемонстрировала значимо большее снижение массы тела по сравнению с любым из препаратов в отдельности (таблица 7). Таблица 7. Результаты одного 28-недельного исследования эксенатида пролонгированного высвобождения и дапаглифлозина в сравнении с монотерапией эксенатидом пролонгированного высвобождения и монотерапией дапаглифлозином в комбинации с метформином (популяция intent-to-treat) Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 раз в неделю + Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 раз в неделю + Плацебо 1 раз в сутки Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки + Плацебо 1 раз в неделю N 228 227 230 Средний HbA 1c (%) Исходно 9,3 9,3 9,3 Изменение от исходного (±SE) a -2,0 (±0,1) -1,6 (±0,1) -1,4 (±0,1) Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и одним активным препаратом (95 % ДИ) -0,38* (-0,63; -0,13) -0,59** (-0,84; -0,34) Пациенты (%), достигшие HbA 1c < 7 % 45 27 19 Среднее изменение от исходного глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) (±SE) a -3,7 (±0,2) -2,5 (±0,2) -2,7 (±0,2) Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и одним активным препаратом (95 % ДИ) -1,12** (-1,55; -0,68) -0,92** (-1,36; -0,49) Среднее изменение от исходного 2-часовой постпрандиальной глюкозы плазмы (ммоль/л) (±SE) a -4,9 (±0,2) -3,3 (±0,2) -3,4 (±0,2) Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и одним активным препаратом (95 % ДИ) -1,54** (-2,10; -0,98) -1,49** (-2,04; -0,93) Средняя масса тела (кг) Исходно 92 89 91 Изменение от исходного (±SE) a -3,6 (±0,3) -1,6 (±0,3) -2,2 (±0,3) Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и одним активным препаратом (95 % ДИ) -2,00** (-2,79; -1,20) -1,33** (-2,12; -0,55) 1 раз в неделю, 1 раз в сутки, SE = стандартная ошибка, ДИ = доверительный интервал, N = число пациентов. a Скорректированные средние наименьших квадратов (LS Means) и разница между группами лечения по изменению от исходных значений на 28-й неделе моделируются с использованием смешанной модели с повторными измерениями (MMRM), включая в качестве фиксированных факторов лечение, регион, страт исходного HbA1c (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), неделю и взаимодействие лечение × неделя, а также исходное значение в качестве ковариаты. *p < 0,01, **p < 0,001. Все p-значения скорректированы на множественность. В анализы не включены измерения после назначения спасательной терапии и после преждевременного прекращения приёма исследуемого лекарственного препарата. В 28-недельном двойном слепом исследовании у взрослых эксенатид пролонгированного высвобождения, добавленный к монотерапии инсулином гларгин или к его сочетанию с метформином, сравнивали с плацебо, добавленным к монотерапии инсулином гларгин или к его сочетанию с метформином. Инсулин гларгин дозировали до достижения целевой глюкозы плазмы натощак 4,0–5,5 ммоль/л (72–99 мг/дл). Эксенатид пролонгированного высвобождения продемонстрировал превосходство над плацебо по снижению HbA 1c от исходного уровня к 28-й неделе (таблица 8). Эксенатид пролонгированного высвобождения превосходил плацебо по снижению массы тела на 28-й неделе (таблица 8). Таблица 8. Результаты одного 28-недельного исследования эксенатида пролонгированного высвобождения в сравнении с плацебо в комбинации с монотерапией инсулином гларгин или с его сочетанием с метформином (популяция intent-to-treat) Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг + инсулин гларгин a Плацебо + инсулин гларгин a N 230 228 Средний HbA 1c (%) Исходно 8,5 8,5 Изменение от исходного (± SE) b -1,0 (±0,1) -0,2 (±0,1) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -0,74* (-0,94; -0,54) Пациенты (%), достигшие HbA 1c ≤ 7 % c 33* 7 Средняя масса тела (кг) Исходно 94 94 Изменение от исходного (± SE) b -1,0 (±0,3) 0,5 (±0,3) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -1,52* (-2,19; -0,85) Изменение от исходного 2-часовой постпрандиальной глюкозы плазмы (ммоль/л) (± SE) b,d -1,6 (±0,3) -0,1 (±0,3) Средняя разница изменения от исходного между терапиями (95 % ДИ) -1,54* (-2,17; -0,91) N = число пациентов в каждой группе лечения, SE = стандартная ошибка, ДИ = доверительный интервал, *p-значение < 0,001 (скорректировано на множественность). a. Изменение средней суточной дозы инсулина по методу LS means составило 1,6 ЕД для группы эксенатида пролонгированного высвобождения и 3,5 ЕД для группы плацебо. b. Скорректированные LS means и разница между группами лечения по изменению от исходных значений на 28-й неделе моделируются с использованием смешанной модели с повторными измерениями (MMRM), включая в качестве фиксированных факторов лечение, регион, страт исходного HbA 1c (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), страт исходного применения производных сульфонилмочевины (да/нет), неделю и взаимодействие лечение × неделя, а также исходное значение в качестве ковариаты. Абсолютное изменение 2-часовой постпрандиальной глюкозы плазмы на 28-й неделе моделируется аналогично с использованием ANCOVA. c. Все пациенты с отсутствующими данными по конечной точке классифицированы как не ответившие на лечение. d. После стандартного теста толерантности к пище. В анализы не включены измерения после назначения спасательной терапии и после преждевременного прекращения приёма исследуемого препарата. Оценка сердечно-сосудистой безопасности EXSCEL — прагматическое исследование сердечно-сосудистых (СС) исходов у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и любым уровнем СС риска. В общей сложности 14 752 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 либо в группу эксенатида пролонгированного высвобождения 2 мг один раз в неделю, либо в группу плацебо, в дополнение к текущей стандартной терапии, которая могла включать ингибиторы SGLT2. Пациенты наблюдались в условиях рутинной клинической практики в течение медианы 38,7 месяца при медиане продолжительности лечения 27,8 месяца. Жизненный статус на момент окончания исследования был известен для 98,9 % и 98,8 % пациентов в группах эксенатида пролонгированного высвобождения и плацебо соответственно. Средний возраст на момент включения в исследование составлял 62 года (8,5 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет). Приблизительно 62 % пациентов были мужчинами. Средний ИМТ составлял 32,7 кг/м 2 , средняя длительность диабета — 13,1 года. Средний HbA 1c составлял 8,1 %. Приблизительно у 49,3 % пациентов имелось лёгкое нарушение функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥ 60 – ≤ 89 мл/мин/1,73 м 2 ), а у 21,6 % — умеренное нарушение функции почек (рСКФ ≥ 30 – ≤ 59 мл/мин/1,73 м 2 ). В целом у 26,9 % пациентов ранее не отмечалось СС событий, а у 73,1 % — как минимум одно предшествующее СС событие. Первичной конечной точкой безопасности (не меньшей эффективности) и эффективности (превосходства) в исследовании EXSCEL было время до первого подтверждённого крупного нежелательного сердечно-сосудистого события (MACE): смерть, связанная с сердечно-сосудистыми причинами (СС), нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или нефатальный инсульт. Смертность от всех причин была первой оцениваемой вторичной конечной точкой. Эксенатид пролонгированного высвобождения не повышал сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо при добавлении к текущей стандартной терапии (ОР: 0,91; 95 % ДИ: 0,832; 1,004; P < 0,001 в отношении не меньшей эффективности), см. рисунок 1. В предварительно определённом подгрупповом анализе EXSCEL ОР для MACE составлял 0,86 (95 % ДИ: 0,77–0,97) у пациентов с исходной рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и 1,01 (95 % ДИ: 0,86–1,19) у пациентов с исходной рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Результаты по первичной комбинированной и вторичным сердечно-сосудистым конечным точкам представлены на рисунке 2. Рисунок 1. Время до первого подтверждённого MACE (популяция intent-to-treat) ОР = отношение рисков, ДИ = доверительный интервал Рисунок 2. Форест-график: анализ первичных и вторичных конечных точек (популяция intent-to-treat) ОКС = острый коронарный синдром; ДИ = доверительный интервал; СС = сердечно-сосудистый; СН = сердечная недостаточность; ОР = отношение рисков; MACE = крупное нежелательное сердечно-сосудистое событие; ИМ = инфаркт миокарда; n = число пациентов с событием; N = число пациентов в группе лечения. 1 ОР (активное лечение/плацебо) и ДИ основаны на регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по предшествующему СС событию, с группой лечения в качестве единственной объясняющей переменной. Потребность в дополнительной антигипергликемической терапии в группе эксенатида пролонгированного высвобождения была снижена на 33 % (скорректированная по экспозиции частота — 10,5 на 100 пациенто-лет) по сравнению с группой плацебо (скорректированная по экспозиции частота — 15,7 на 100 пациенто-лет). На протяжении исследования наблюдалось снижение HbA 1c с общей разницей между терапиями -0,53 % (эксенатид пролонгированного высвобождения в сравнении с плацебо). Масса тела В исследованиях лекарственных форм эксенатида пролонгированного высвобождения отмечалось снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Это снижение массы тела наблюдалось независимо от возникновения тошноты, хотя в группе с тошнотой оно было более выраженным (среднее снижение от -1,9 кг до -5,2 кг при тошноте по сравнению с -1,0 кг – -2,9 кг без тошноты). Глюкоза плазмы/сыворотки Терапия эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к значимому снижению концентраций глюкозы плазмы/сыворотки натощак; эти снижения отмечались уже к 4-й неделе. В плацебо-контролируемом исследовании с инсулином гларгин изменение глюкозы плазмы натощак от исходного уровня к 28-й неделе составляло -0,7 ммоль/л для группы эксенатида пролонгированного высвобождения и -0,1 ммоль/л для группы плацебо. Также отмечалось дополнительное снижение постпрандиальных концентраций. Для обеих лекарственных форм эксенатида пролонгированного высвобождения улучшение концентраций глюкозы плазмы натощак сохранялось в течение 52 недель. Функция бета-клеток Клинические исследования лекарственных форм эксенатида пролонгированного высвобождения указывали на улучшение функции бета-клеток по таким показателям, как оценки гомеостатической модели (HOMA-B). Эффект в отношении функции бета-клеток сохранялся в течение 52 недель. Артериальное давление В исследованиях лекарственных форм эксенатида пролонгированного высвобождения отмечалось снижение систолического артериального давления (от 0,8 мм рт. ст. до 4,7 мм рт. ст.). В 30-недельном сравнительном исследовании с эксенатидом немедленного высвобождения как эксенатид пролонгированного высвобождения, так и эксенатид немедленного высвобождения значимо снижали систолическое артериальное давление от исходного уровня (4,7±1,1 мм рт. ст. и 3,4±1,1 мм рт. ст. соответственно); различие между терапиями не было значимым. Улучшения артериального давления сохранялись в течение 52 недель. В плацебо-контролируемом исследовании с инсулином гларгин изменение систолического артериального давления от исходного уровня к 28-й неделе составляло -2,6 мм рт. ст. для группы эксенатида пролонгированного высвобождения и -0,7 мм рт. ст. для группы плацебо. Терапия комбинацией эксенатида пролонгированного высвобождения и дапаглифлозина к 28-й неделе приводила к значимому среднему снижению систолического артериального давления на -4,3±0,8 мм рт. ст. по сравнению с монотерапией эксенатидом пролонгированного высвобождения -1,2±0,8 мм рт. ст. (p < 0,01) или монотерапией дапаглифлозином -1,8±0,8 мм рт. ст. (p < 0,05). Липиды натощак Лекарственные формы эксенатида пролонгированного высвобождения не оказывали отрицательного влияния на показатели липидов. Педиатрическая популяция Эффективность и безопасность эксенатида пролонгированного высвобождения 2 мг один раз в неделю или плацебо оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом 2 типа, получавших только диету и физическую нагрузку либо в комбинации со стабильной дозой пероральных антидиабетических средств и/или инсулина. Эксенатид пролонгированного высвобождения превосходил плацебо по снижению HbA 1c через 24 недели (таблица 9). Таблица 9. Результаты одного 24-недельного исследования эксенатида пролонгированного высвобождения в сравнении с плацебо у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше (популяция intent-to-treat) Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 раз в неделю Плацебо 1 раз в неделю Популяция Intent-to-Treat (N) 58 24 Средний HbA 1c (%) Исходно 8,11 8,22 Изменение от исходного (± SE) -0,36 (0,18) 0,49 (0,27) Средняя разница изменения от исходного в сравнении с плацебо (95 % ДИ) a -0,85 (-1,51; -0,19)* Средняя глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) Исходно 9,24 9,08 Изменение от исходного (± SE) -0,29 (0,424) 0,91 (0,63) Средняя разница изменения от исходного в сравнении с плацебо (95 % ДИ) b -1,2 (-2,72; 0,32) Средняя масса тела (кг) Исходно 100,33 96,96 Изменение от исходного (± SE) -0,59 (0,67) 0,63 (0,98) Средняя разница изменения от исходного в сравнении с плацебо (95 % ДИ) b -1,22 (-3,59; 1,15) Доля пациентов, достигших HbA 1c <7,0 % 31,0 % 8,3 % Доля пациентов, достигших HbA 1c ≤6,5 % 19,0 % 4,2 % Доля пациентов, достигших HbA 1c <6,5 % 19,0 % 4,2 % *p=0,012 a Скорректированные LS means и разница между группами лечения по изменению от исходных значений при каждом визите моделируются с использованием MMRM, включая в качестве фиксированных эффектов группу лечения, регион, визит, взаимодействие группа лечения × визит, исходный HbA 1c и взаимодействие исходный HbA 1c × визит, с применением неструктурированной ковариационной матрицы. b Скорректированные LS means и разница между группами лечения по изменению от исходных значений при каждом визите моделируются с использованием MMRM, включая в качестве фиксированных эффектов группу лечения, регион, визит, взаимодействие группа лечения × визит, исходное значение, HbA 1c при скрининге (< 9,0 % или ≥ 9,0 %) и взаимодействие исходное значение × визит, с применением неструктурированной ковариационной матрицы.