Afobam

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Риски при совместном применении с опиоидами Одновременное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, и опиоидов может приводить к выраженной седации, угнетению дыхания, коме и летальному исходу. Учитывая указанные риски, совместное назначение этих препаратов следует резервировать для пациентов, у которых альтернативные варианты лечения являются неэффективными. Наблюдательные исследования показали, что одновременное применение опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск летального исхода, связанного с применением лекарственных средств, по сравнению с применением одних опиоидов. При принятии решения о совместном назначении алпразолама с опиоидами следует назначать наименьшие эффективные дозы и минимальную продолжительность совместного применения и тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. Пациентам, уже получающим опиоидный анальгетик, следует назначать более низкую начальную дозу алпразолама по сравнению с обычной и проводить титрование на основании клинического ответа. Если опиоид назначается пациенту, уже получающему алпразолам, следует назначать более низкую начальную дозу опиоида и проводить титрование на основании клинического ответа. Необходимо проинформировать как пациентов, так и лиц, осуществляющих за ними уход, о рисках угнетения дыхания и седации при применении алпразолама с опиоидами. Следует рекомендовать пациентам воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с тяжёлой техникой до установления эффектов совместного применения с опиоидом (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ — Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Злоупотребление, неправильное применение и формирование зависимости Применение бензодиазепинов, включая алпразолам, сопряжено с риском злоупотребления, неправильного применения и формирования зависимости, что может приводить к передозировке или летальному исходу. Злоупотребление бензодиазепинами и их неправильное применение часто (но не всегда) предполагают использование доз, превышающих максимальные рекомендованные, и обычно сопровождаются одновременным приёмом других лекарственных средств, алкоголя и/или психоактивных веществ, что ассоциируется с повышенной частотой серьёзных нежелательных исходов, включая угнетение дыхания, передозировку или летальный исход (см. «ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Злоупотребление»). До назначения алпразолама и в течение всего периода лечения необходимо оценивать у каждого пациента риск злоупотребления, неправильного применения и формирования зависимости (например, с использованием стандартизованного скринингового инструмента). Применение алпразолама, в особенности у пациентов с повышенным риском, требует консультирования о рисках и правильном применении препарата, а также мониторинга на предмет признаков и симптомов злоупотребления, неправильного применения и формирования зависимости. Следует назначать наименьшую эффективную дозу, избегать или сводить к минимуму одновременное применение средств, угнетающих ЦНС, и иных веществ, ассоциированных со злоупотреблением, неправильным применением и формированием зависимости (например, опиоидных анальгетиков, психостимуляторов), и информировать пациентов о надлежащей утилизации неиспользованного препарата. При подозрении на расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, необходимо обследовать пациента и инициировать (или направить для проведения) раннее лечение по показаниям. Реакции зависимости и синдрома отмены Для снижения риска возникновения реакций отмены прекращать приём алпразолама или снижать его дозу следует постепенно (по схеме титрования, разработанной индивидуально для пациента) (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Прекращение приёма или снижение дозы алпразолама»). К пациентам с повышенным риском возникновения нежелательных реакций отмены после прекращения приёма бензодиазепинов или быстрого снижения их дозы относятся лица, принимающие более высокие дозы, а также лица с большей продолжительностью применения. Острые реакции отмены Длительное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, может приводить к клинически значимой физической зависимости. Внезапное прекращение приёма или быстрое снижение дозы алпразолама после длительного применения, а также введение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) могут провоцировать острые реакции отмены, которые могут быть жизнеугрожающими (например, судороги) (см. «ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Зависимость»). Затяжной синдром отмены В отдельных случаях у пациентов, применявших бензодиазепины, развивался затяжной синдром отмены с длительностью симптомов от нескольких недель до более чем 12 месяцев (см. «ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Зависимость»). Отдельные нежелательные клинические явления, некоторые из которых жизнеугрожающие, являются прямым следствием физической зависимости от алпразолама. К ним относится спектр симптомов отмены; наиболее серьёзным является судорожный приступ (см. «ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ»). Даже после относительно кратковременного применения в дозах, рекомендованных для лечения преходящей тревоги и тревожного расстройства (т. е. от 0,75 до 4,0 мг в сутки), существует определённый риск формирования зависимости. Данные систем спонтанных сообщений позволяют предполагать, что риск формирования зависимости и её тяжесть могут быть выше у пациентов, получавших дозы более 4 мг/сутки в течение длительного периода (более 12 недель). Тем не менее в контролируемом постмаркетинговом исследовании по прекращению терапии у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 месяца по сравнению с 6 месяцами) не влияла на способность пациентов снизить дозу до нуля. Напротив, пациенты, получавшие алпразолам в дозах более 4 мг/сутки, испытывали бо́льшие затруднения при снижении дозы до нуля, чем пациенты, получавшие менее 4 мг/сутки. Значение дозы и риски, связанные с применением алпразолама для лечения панического расстройства Поскольку лечение панического расстройства часто требует применения алпразолама в средних суточных дозах, превышающих 4 мг, риск формирования зависимости у пациентов с паническим расстройством может быть выше, чем у пациентов, получающих лечение по поводу менее тяжёлой тревоги. Опыт, полученный в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях прекращения терапии у пациентов с паническим расстройством, продемонстрировал высокую частоту рикошетных явлений и симптомов отмены у пациентов, получавших алпразолам, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Рецидив или возобновление заболевания определялись как возвращение симптомов, характерных для панического расстройства (преимущественно панических атак), к уровню, приблизительно соответствующему исходному до начала активного лечения. Под рикошетом понимается возвращение симптомов панического расстройства до уровня, существенно превышающего исходный по частоте или интенсивности. Симптомы отмены определялись как симптомы, как правило, не характерные для панического расстройства и возникающие впервые с большей частотой в период прекращения терапии, чем на исходном уровне. В контролируемом клиническом исследовании, в котором 63 пациента были рандомизированы в группу алпразолама и проводился целенаправленный поиск симптомов отмены, в качестве таковых были идентифицированы: обострение сенсорного восприятия, нарушение концентрации внимания, дизосмия, помрачение сознания, парестезии, мышечные судороги, мышечные подёргивания, диарея, нечёткость зрения, снижение аппетита и снижение массы тела. Иные симптомы, такие как тревога и бессонница, часто наблюдались в период прекращения терапии, однако установить, обусловлены ли они возобновлением заболевания, рикошетом или отменой препарата, не представлялось возможным. В двух контролируемых исследованиях продолжительностью от 6 до 8 недель, в которых оценивалась способность пациентов прекратить приём препарата, 71–93 % пациентов, получавших алпразолам, полностью прекратили терапию путём постепенного снижения дозы по сравнению с 89–96 % пациентов, получавших плацебо. В контролируемом постмаркетинговом исследовании по прекращению терапии у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 месяца по сравнению с 6 месяцами) не влияла на способность пациентов снизить дозу до нуля. Судороги, обусловленные применением алпразолама, наблюдались после прекращения приёма препарата или снижения дозы у 8 из 1980 пациентов с паническим расстройством или у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, в которых допускалось применение алпразолама в дозах более 4 мг/сутки в течение свыше 3 месяцев. Пять из этих случаев чётко возникли при резком снижении дозы или прекращении приёма из суточных доз от 2 до 10 мг. Три случая возникли в ситуациях, когда отсутствовала чёткая связь с резким снижением дозы или прекращением приёма препарата. В одном случае судорожный приступ развился после прекращения приёма однократной дозы 1 мг при постепенном снижении со скоростью 1 мг каждые 3 дня с исходных 6 мг в сутки. В двух других случаях связь со снижением дозы неопределённа; в обоих этих случаях пациенты получали по 3 мг в сутки до развития судорог. Длительность применения в вышеперечисленных 8 случаях составляла от 4 до 22 недель. Также имелись отдельные добровольные сообщения о развитии у пациентов судорог при, по-видимому, постепенном снижении дозы алпразолама. Риск возникновения судорожных приступов, по-видимому, наиболее высок в течение 24–72 часов после прекращения приёма (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Прекращение приёма или снижение дозы алпразолама»). Эпилептический статус и его лечение Данные системы добровольных сообщений о медицинских событиях свидетельствуют о случаях судорог отмены, ассоциированных с прекращением приёма алпразолама. В большинстве случаев сообщалось лишь об одном судорожном приступе, однако также сообщалось о множественных судорогах и эпилептическом статусе. Симптомы в интервале между дозами У пациентов с паническим расстройством, принимающих назначенные поддерживающие дозы алпразолама, регистрировались случаи утренней тревоги и возникновения симптомов тревоги в интервале между приёмами препарата. Данные симптомы могут отражать развитие толерантности либо превышение интервала между дозами над продолжительностью клинического действия применяемой дозы. В любом случае предполагается, что назначенная доза недостаточна для поддержания концентраций препарата в плазме крови выше уровней, необходимых для предотвращения рецидива, рикошета или симптомов отмены на протяжении всего интервала между дозами. В таких ситуациях рекомендуется делить ту же общую суточную дозу на более частые приёмы (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»). Угнетение ЦНС и снижение работоспособности Учитывая угнетающее действие на ЦНС, пациентам, принимающим алпразолам, следует с осторожностью относиться к занятию опасными видами деятельности, требующими полной психической бдительности, такими как работа с механизмами или управление транспортным средством. По той же причине пациентов следует предостерегать от одновременного употребления алкоголя и иных средств, угнетающих ЦНС, в период терапии алпразоламом. Риск нанесения вреда плоду Бензодиазепины потенциально могут оказывать вредное воздействие на плод при назначении беременным женщинам. При применении алпразолама в период беременности либо при наступлении беременности на фоне приёма препарата пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Учитывая опыт применения иных представителей класса бензодиазепинов, предполагается, что алпразолам способен повышать риск возникновения врождённых аномалий при назначении беременной женщине в I триместре. Поскольку применение этих препаратов редко обусловлено неотложными показаниями, их назначения в I триместре в большинстве случаев следует избегать. Необходимо учитывать вероятность того, что женщина детородного возраста может быть беременна на момент начала терапии. Пациенток следует проинформировать о необходимости обсудить с врачом целесообразность прекращения приёма препарата при наступлении беременности на фоне терапии или при её планировании. Взаимодействие алпразолама с лекарственными средствами, ингибирующими его метаболизм через цитохром P450 3A Начальной стадией метаболизма алпразолама является гидроксилирование, катализируемое цитохромом P450 3A (CYP3A). Препараты, ингибирующие данный метаболический путь, могут оказывать выраженное влияние на клиренс алпразолама. Соответственно, применения алпразолама следует избегать у пациентов, получающих очень сильные ингибиторы CYP3A. При совместном применении с препаратами, ингибирующими CYP3A в меньшей, но всё же существенной степени, алпразолам следует применять только с осторожностью, рассматривая возможность соответствующего снижения дозы. Для одних препаратов взаимодействие с алпразоламом подтверждено количественно по данным клинических исследований; для других препаратов взаимодействия прогнозируются на основании данных in vitro и/или опыта применения сходных препаратов того же фармакологического класса. Ниже приведены примеры лекарственных средств, ингибирующих метаболизм алпразолама и/или родственных бензодиазепинов, предположительно за счёт ингибирования CYP3A. Сильные ингибиторы CYP3A Противогрибковые средства группы азолов Кетоконазол и итраконазол являются мощными ингибиторами CYP3A и, как было показано in vivo, повышают концентрацию алпразолама в плазме крови в 3,98 и 2,70 раза соответственно. Одновременное применение алпразолама с указанными средствами не рекомендуется. Иные противогрибковые средства группы азолов также следует рассматривать как мощные ингибиторы CYP3A, и одновременное применение алпразолама с ними не рекомендуется (см. «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ»). Препараты, признанные ингибиторами CYP3A на основании клинических исследований с участием алпразолама (при одновременном применении со следующими препаратами рекомендуется осторожность и рассмотрение необходимости соответствующего снижения дозы алпразолама) Нефазодон Совместное применение нефазодона повышало концентрацию алпразолама в два раза. Флувоксамин Совместное применение флувоксамина приблизительно удваивало максимальную концентрацию алпразолама в плазме крови, снижало клиренс на 49 %, увеличивало период полувыведения на 71 % и снижало показатели психомоторной функции. Циметидин Совместное применение циметидина повышало максимальную концентрацию алпразолама в плазме крови на 86 %, снижало клиренс на 42 % и увеличивало период полувыведения на 16 %. Иные препараты, которые могут влиять на метаболизм алпразолама Иные препараты, которые могут влиять на метаболизм алпразолама посредством ингибирования CYP3A, рассматриваются в разделе «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ — Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).