Afobam

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Риски при одновременном применении с опиоидами Одновременное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, и опиоидов может привести к выраженной седации, угнетению дыхания, коме и летальному исходу. С учётом данных рисков совместное назначение указанных препаратов следует резервировать для пациентов, у которых альтернативные варианты терапии недостаточны. Наблюдательные исследования показали, что одновременное применение опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск смертельных исходов, связанных с приёмом препаратов, по сравнению с применением только опиоидов. При решении о назначении алпразолама одновременно с опиоидами следует применять минимальные эффективные дозы и минимальную продолжительность совместного использования, а также тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. Пациентам, уже получающим опиоидный анальгетик, начальную дозу алпразолама следует назначать ниже стандартной и подбирать в зависимости от клинического ответа. Если опиоид назначается пациенту, уже принимающему алпразолам, следует выбирать более низкую начальную дозу опиоида и подбирать её в зависимости от клинического ответа. Информируйте пациентов и лиц, осуществляющих уход, о рисках угнетения дыхания и седации при совместном применении алпразолама и опиоидов. Рекомендуйте пациентам воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с тяжёлой техникой до выяснения эффектов одновременного применения с опиоидом (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ — Лекарственные взаимодействия»). Злоупотребление, ненадлежащее применение и формирование зависимости Применение бензодиазепинов, включая алпразолам, сопряжено с риском злоупотребления, ненадлежащего применения и формирования зависимости, что может привести к передозировке или летальному исходу. Злоупотребление и ненадлежащее применение бензодиазепинов нередко (но не всегда) связаны с приёмом доз, превышающих максимально рекомендуемую, и обычно сопровождаются одновременным применением других лекарственных средств, алкоголя и/или запрещённых веществ, что ассоциируется с повышенной частотой серьёзных неблагоприятных исходов, включая угнетение дыхания, передозировку и летальный исход (см. «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Злоупотребление»). До назначения алпразолама и в течение всей терапии необходимо оценивать индивидуальный риск злоупотребления, ненадлежащего применения и формирования зависимости (например, с использованием стандартизованных скрининговых инструментов). Применение алпразолама, особенно у пациентов с повышенным риском, требует консультирования о рисках и правилах применения препарата, а также наблюдения за признаками и симптомами злоупотребления, ненадлежащего применения и формирования зависимости. Назначайте минимальную эффективную дозу; избегайте или сводите к минимуму одновременное применение средств, угнетающих ЦНС, и иных веществ, ассоциированных со злоупотреблением (например, опиоидных анальгетиков, стимуляторов); информируйте пациентов о правильной утилизации неиспользованного препарата. При подозрении на наличие расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, следует провести обследование пациента и начать (или направить на) раннюю терапию. Реакции зависимости и синдрома отмены Для снижения риска реакций отмены отмену алпразолама или снижение дозы следует проводить путём постепенного уменьшения дозы (с использованием индивидуального плана) (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Отмена или снижение дозы алпразолама»). К пациентам с повышенным риском развития реакций отмены после прекращения приёма бензодиазепинов или быстрого снижения дозы относятся принимающие более высокие дозы и применявшие препарат в течение более длительного времени. Острые реакции отмены Продолжающееся применение бензодиазепинов, включая алпразолам, может приводить к клинически значимой физической зависимости. Резкая отмена или быстрое снижение дозы алпразолама после длительного применения, а также введение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) могут провоцировать развитие острых реакций отмены, в том числе угрожающих жизни (например, судорог) (см. «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Зависимость»). Затяжной синдром отмены В отдельных случаях у пациентов, получавших бензодиазепины, развивался затяжной синдром отмены продолжительностью от нескольких недель до более чем 12 месяцев (см. «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Зависимость»). Ряд клинически значимых нежелательных явлений, в том числе угрожающих жизни, является прямым следствием физической зависимости от алпразолама. К ним относится спектр симптомов отмены, наиболее тяжёлым из которых являются судороги (см. «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ»). Даже после относительно непродолжительного применения в дозах, рекомендованных для лечения транзиторной тревоги и тревожных расстройств (от 0,75 до 4,0 мг/сут), существует определённый риск формирования зависимости. По данным системы спонтанных сообщений, риск зависимости и её тяжесть представляются более выраженными у пациентов, получавших дозы свыше 4 мг/сут в течение длительного времени (более 12 недель). Вместе с тем в контролируемом пострегистрационном исследовании отмены у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 месяца против 6 месяцев) не влияла на способность пациента полностью прекратить приём препарата. В то же время пациентам, получавшим алпразолам в дозах более 4 мг/сут, было сложнее снизить дозу до нуля, чем пациентам, принимавшим менее 4 мг/сут. Значение дозы и риски алпразолама при лечении панического расстройства Поскольку для лечения панического расстройства часто требуются средние суточные дозы алпразолама более 4 мг, риск зависимости у этих пациентов может быть выше, чем у пациентов с менее выраженной тревогой. Опыт рандомизированных плацебо-контролируемых исследований отмены у пациентов с паническим расстройством показал высокую частоту рикошетных симптомов и симптомов отмены у пациентов, получавших алпразолам, по сравнению с группой плацебо. Рецидив или возврат заболевания определялись как возврат симптомов, характерных для панического расстройства (главным образом панических атак), к уровню, примерно соответствующему исходному, до начала активной терапии. Рикошетные явления — это возврат симптомов панического расстройства до уровня, существенно более частого или более интенсивного, чем исходный. Симптомы отмены определялись как симптомы, в целом не характерные для панического расстройства и впервые возникавшие чаще в период отмены, чем на исходном уровне. В контролируемом клиническом исследовании, в которое были рандомизированы 63 пациента на алпразолам и где целенаправленно выявлялись симптомы отмены, в качестве таковых определены: повышенная чувствительность к сенсорным раздражителям, нарушение концентрации внимания, дизосмия, помутнение сознания, парестезии, мышечные судороги, мышечные подёргивания, диарея, нечёткость зрения, снижение аппетита и снижение массы тела. Другие симптомы, такие как тревога и бессонница, нередко наблюдались в период отмены, однако установить, обусловлены ли они возвратом заболевания, рикошетными явлениями или отменой, не представлялось возможным. В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6–8 недель, в которых оценивалась способность пациентов прекратить приём препарата, полностью завершили постепенную отмену 71–93 % пациентов, получавших алпразолам, по сравнению с 89–96 % пациентов, получавших плацебо. В контролируемом пострегистрационном исследовании отмены у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 месяца против 6 месяцев) не влияла на способность пациента полностью прекратить приём препарата. Судороги, связанные с алпразоламом, зарегистрированы после прекращения приёма или снижения дозы препарата у 8 из 1980 пациентов с паническим расстройством либо у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, в которых допускалось применение алпразолама в дозах свыше 4 мг/сут более 3 месяцев. Пять из этих случаев явно произошли при резком снижении дозы или прекращении приёма суточных доз от 2 до 10 мг. Три случая возникли в обстоятельствах, не имевших чёткой связи с резким снижением дозы или прекращением приёма. В одном случае судорожный приступ развился после прекращения приёма однократной дозы 1 мг при снижении дозы со скоростью 1 мг каждые 3 дня с исходных 6 мг/сут. В двух других случаях связь со снижением дозы установить невозможно; в обоих случаях пациенты перед приступом получали 3 мг/сут. Длительность применения в указанных 8 случаях составляла от 4 до 22 недель. Имеются также единичные добровольные сообщения о развитии судорог у пациентов в процессе постепенной отмены алпразолама. Риск развития судорог, по-видимому, наибольший в течение 24–72 ч после прекращения приёма (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Отмена или снижение дозы алпразолама»). Эпилептический статус и его лечение По данным добровольной системы сообщений о медицинских событиях, при отмене алпразолама регистрировались судороги, связанные с синдромом отмены. В большинстве случаев сообщалось об одном судорожном приступе; однако зарегистрированы также повторные приступы и эпилептический статус. Симптомы между приёмами У пациентов с паническим расстройством, получавших алпразолам в назначенных поддерживающих дозах, регистрировались утренняя тревога и появление симптомов тревоги в периодах между приёмами. Эти явления могут отражать развитие толерантности либо превышение временного интервала между приёмами над продолжительностью клинического действия введённой дозы. В обоих случаях предполагается, что назначенная доза недостаточна для поддержания концентраций в плазме крови выше уровней, необходимых для предотвращения рецидива, рикошетных явлений или симптомов отмены на протяжении всего интервала между приёмами. В таких ситуациях рекомендуется ту же общую суточную дозу делить на большее число приёмов (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»). Угнетение ЦНС и нарушение работоспособности Учитывая угнетающее действие на ЦНС, пациентам, получающим алпразолам, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими полной концентрации внимания, таких как работа с механизмами или управление транспортным средством. По той же причине пациентам следует воздерживаться от одновременного употребления алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС, в период лечения алпразоламом. Риск вреда для плода Бензодиазепины могут потенциально оказывать вредное влияние на плод при назначении беременным женщинам. При применении алпразолама во время беременности или при наступлении беременности на фоне приёма препарата пациентку необходимо информировать о потенциальной опасности для плода. С учётом опыта применения других бензодиазепинов предполагается, что алпразолам способен повышать риск врождённых аномалий при назначении беременной женщине в первом триместре. Поскольку применение этих препаратов редко является неотложным, их использования в первом триместре следует, как правило, избегать. Следует учитывать вероятность наступления беременности у женщин репродуктивного возраста на момент начала терапии. Пациенток следует информировать о необходимости связаться с лечащим врачом для обсуждения целесообразности прекращения приёма препарата в случае наступления беременности или при намерении забеременеть. Взаимодействие алпразолама с препаратами, ингибирующими метаболизм через цитохром P450 3A Начальной стадией метаболизма алпразолама является гидроксилирование, катализируемое цитохромом P450 3A (CYP3A). Препараты, ингибирующие этот путь метаболизма, могут оказывать выраженное влияние на клиренс алпразолама. Соответственно, следует избегать применения алпразолама у пациентов, получающих очень сильные ингибиторы CYP3A. При применении препаратов, ингибирующих CYP3A в меньшей, но всё же значительной степени, алпразолам следует применять с осторожностью и рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы. В отношении отдельных препаратов взаимодействие с алпразоламом охарактеризовано количественно на основании клинических данных; для других препаратов взаимодействия прогнозируются по данным in vitro и/или по опыту применения сходных препаратов того же фармакологического класса. Ниже приведены примеры препаратов, ингибирующих метаболизм алпразолама и/или родственных бензодиазепинов, предположительно за счёт ингибирования CYP3A. Сильные ингибиторы CYP3A Противогрибковые средства группы азолов Кетоконазол и итраконазол являются сильными ингибиторами CYP3A; in vivo показано, что они повышают концентрацию алпразолама в плазме крови в 3,98 и 2,70 раза соответственно. Совместное применение алпразолама с указанными средствами не рекомендуется. Иные противогрибковые средства группы азолов также следует считать сильными ингибиторами CYP3A; совместное применение алпразолама с ними не рекомендуется (см. «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ»). Препараты, отнесённые к ингибиторам CYP3A на основании клинических исследований с алпразоламом (при их одновременном применении рекомендуется осторожность и рассмотрение соответствующего снижения дозы алпразолама) Нефазодон Совместное применение нефазодона повышало концентрацию алпразолама в два раза. Флувоксамин Совместное применение флувоксамина приблизительно удваивало максимальную концентрацию алпразолама в плазме крови, снижало клиренс на 49 %, увеличивало период полувыведения на 71 % и снижало показатели психомоторной деятельности. Циметидин Совместное применение циметидина повышало максимальную концентрацию алпразолама в плазме крови на 86 %, снижало клиренс на 42 % и увеличивало период полувыведения на 16 %. Иные препараты, потенциально влияющие на метаболизм алпразолама Иные препараты, потенциально влияющие на метаболизм алпразолама за счёт ингибирования CYP3A, рассмотрены в разделе «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ — Лекарственные взаимодействия»).