Акинзео®(Akynzeo)

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности4 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииОбобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.Фармакологическая группаПротиворвотные средства в комбинацияхХарактеристикаКомбинация антагониста рецепторов нейрокинина-1 и антагониста рецепторов 5-HT3.ФармакологияФармакодинамикаМеханизм действияНетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.Палоносетрон является антагонистом рецепторов 5-НТ3, обладающим высоким сродством к этим рецепторам и не влияющее на другие рецепторы.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Химиотерапевтические ЛС вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3-рецепторы, расположенные на парасимпатических афферентных волокнах, и потенциирует рвотный рефлекс.Отсроченная рвота связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK1) (расположенных в центральной и периферической нервной системе) субстанцией Р. В исследованияхin vitroиin vivoпоказано, что нетупитант подавляет позывы к рвоте опосредовано через субстанцию Р.Нетупитант после введения в дозе 300 мг проходит черезГЭБв стриатум в количестве 92,5, 86,5, 85, 78 и 76% за 6, 24, 48, 72 и 96 ч соответственно.Клиническая эффективность и безопасностьВ двух отдельных основных исследованиях показано, что пероральное применение комбинации нетупитант + палоносетрон в сочетании с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных.Исследование высокоэметогенной химиотерапииВ мультицентровом ранодомизированном паралелльном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов эффективность и безопасность применения однократной пероральной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон сравнивали с применением однократной дозы палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии цисплатином (средняя доза 75 мг/м2). Эффективность комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (300 + 0,5 мг), и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон в дозе 0,5 мг. Схема приема комбинации нетупитант + палоносетрон и палоносетрона при эметогенной химиотерапии приведена в табл. 1.Таблица 1Схема приема пероральных ЛС при эметогенной химиотерапииЛСДень 1Дни 2–4Комбинация нетупитант + палоносетронКомбинация нетупитант + палоносетрон (300 + 0,5 мг)Дексаметазон (12 мг)Дексаметазон (8 мг 1 раз в сутки)ПалоносетронПалоносетрон (0,5 мг)Дексаметазон (20 мг)Дексаметазон (8 мг 2 раза в сутки)Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте и необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 ч после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчет результатов оценки эффективности приведен в табл. 2.Таблица 2Доля пациентов с полным ответом, получавщих курс эметогенной химиотерапии цисплатином, по группам лечения и фазамКритерий оценки эффективности и фазаДоля пациентов, %p-значениеКомбинация нетупитант + палоносетрон (n=135)Палоносетрон 0,5 мг (n=136)Начальный пункт оценки эффективностиПолная фаза189,676,50,004Вторичный пункт оценки эффективностиОстрая фаза298,589,70,007Отсроченная фаза390,480,10,018Отсутствие рвотыОстрая фаза98,589,70,007Отсроченная фаза91,980,10,006Полная фаза91,176,50,001Отсутствие тошнотыОстрая фаза98,593,40,05Отсроченная фаза90,480,90,004Полная фаза89,679,40,0211Полная фаза: 1–120 ч после терапии цисплатином.2Острая фаза: 0–24 ч после терапии цисплатином.3Отсроченная фаза: 25–120 ч после терапии цисплатином.Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольныхВ мультицентровом рандомизированном параллельном двойном слепом активноконтролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон (300 + 0,5 мг) сравнивали с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом для лечения сóлидных злокачественных опухолей. Во время проведения исследования такой цикл химиотерапии был признан умеренноэметогенным. В последних исследованиях такая химиотерапия считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона (табл. 3).Таблица 3Схема приема пероральных ЛС при умеренноэметогенной химиотерапииЛСДень 1Дни 2–3Комбинация нетупитант + палоносетронКомбинация нетупитант + палоносетрон (300 + 0,5 мг)Дексаметазон (12 мг)Отсутствие терапииПалоносетронПалоносетрон (0,5 мг)Дексаметазон (20 мг)Отсутствие терапииПосле завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (комбинация нетупитант + палоносетрон, n=725; палоносетрон, n=725). Из них 1438 пациентов (98,8%) завершили первый цикл и 1286 (84,4%) — продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3%) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9%) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68%) или эпирубицин (32%). Основным критерием эффективности была доля полного ответа в отсроченной фазе (25–120 ч после начала применения химиотерапии). Результаты данного исследования приведены в табл. 4.Таблица 4Доля пациентов с полным ответом, получавших курс эметогенной химиотерапии на основе антрациклина и циклофосфамида, по группам лечения и фазам, цикл 1Критерий оценки эффективности и фазаДоля пациентов, %p-значение1Комбинация нетупитант + палоносетрон (n=724)Палоносетрон 0,5 мг (n=725)Основной критерийОтсроченная фаза276,969,50,001Вторичный критерийОстрая фаза388,4850,007Полная фаза474,366,60,001Отсутствие рвотыОстрая фаза90,987,30,025Отсроченная фаза81,875,60,004Полная фаза79,872,1<0,001Отсутствие значительной тошнотыОстрая фаза87,387,9Не указаноОтсроченная фаза76,971,30,014Полная фаза74,669,10,021p-значение по стратифицированным критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля.2Отсроченная фаза: 25–120 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.3Острая фаза: 0–24 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.4Полная фаза: 0–120 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие комбинации нетупитант + палоносетрон поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали ее применение в каждом из циклов.Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Доля пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь была на 6,3% выше (р=0,005) в группе получавших комбинацию нетупитант + палоносетрон (78,5 %), чем в группе получавших палоносетрон (72,1%).Мультицикловое исследование безопасности у пациентов, получавших высоко- или умеренноэметогенную химиотерапиюВ отдельном исследовании с участием 413 пациентов, получивших начальные и повторные циклы химиотерапии (в т.ч. на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения комбинации нетупитант + палоносетрон (n=309) или апрепитанта и палоносетрона (n=104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.ФармакокинетикаВсасываниеНетупитантДанные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, в/в), биодоступность у человека составляет более 60%.В исследованиях с применением однократных пероральных доз нетупитант определяли в плазме крови от 15 мин и до 3 ч после приема. Изменение концентрации нетупитанта в плазме крови представляло собой процесс всасывания первого порядка с достижением Сmахпримерно через 5 ч. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение значений СmахиAUCдля доз от 10 до 300 мг.У 82 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу нетупитанта 300 мг, Сmахв плазме крови составляла (486±268) нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение), среднее Тmах— 5,25 ч, AUC — (15032±6858) нг·ч/мл.В обобщенном анализе у женщин наблюдалось более сильное воздействие нетупитанта по сравнению с мужчинами: отмечалось 1,31-кратное увеличение Сmахи 1,02-кратное увеличениеAUC, а также увеличение в 1,36 разаT1/2.AUC0–∞и Сmахнетупитанта увеличивались в 1,1 и 1,2 раза соответственно после употребления пищи с высоким содержанием жиров.ПалоносетронПри пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение Сmахи AUC0–∞были пропорциональны дозе в диапазоне от 3 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона,Cmaxв плазме крови составляла (0,81±1,66) нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и Тmах— (5,1±1,7) ч. У пациентов женского пола (n=18) средняяAUCбыла на 35%, а средняя Сmахна 26% больше, чем у пациентов мужского пола (n=18).У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за 1 ч до химиотерапии, Сmахсоставляла (0,93±0,34) нг/мл и Тmах— (5,1±5,9) ч.AUCу онкобольных была на 30% больше, чем у здоровых добровольцев.Пища с высоким содержанием жира не влияла на СmахиAUCпри пероральном приеме палоносетрона.РаспределениеНетупитантПри однократном пероральном приеме нетупитанта в дозе 300 мг его распределение у онкобольных характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большимVdв центральной камере (486 л).Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белками плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.ПалоносетронПалоносетрон имеетVdоколо (8,3±2,5) л/кг. Около 62% палоносетрона связывается с белками плазмы.МетаболизмНетупитантТри метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме нетупитанта в дозах 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2, и производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизмаin vitroпоказали, что CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 ч после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Сmахсоставляла примерно 11, 47 и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкаяAUCпо отношению к исходному веществу (14%), тогда какAUCM1 и М3 составляли примерно 29 и 33% исходного вещества соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели на животных, где М3 был наиболее, а М2 наименее активным.ПалоносетронПалоносетрон биотрансформируется несколькими путями, примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов N-оксида палоносетрона и 6-S-гидроксипалоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% антагонистической активности палоносетрона в отношении 5-НТ3. Исследования метаболизмаin vitroпоказали, что изоферменты CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6.ВыведениеНетупитантПри приеме однократной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциально, со среднимT1/2, составляющим 88 ч у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения нетупитанта и его метаболитов. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%, в общей сложности 3,95 и 70,7% от радиоактивной дозы обнаруживались в моче и кале соответственно.Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме14С-нетупитанта выводились с мочой и калом в течение 120 ч после введения. КонечныйT1/2составил 29–30 дней.ПалоносетронПри однократном пероральном приеме14С-палоносетрона в дозе 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами от 85 до 93% общей радиоактивности выводились с мочой и от 5 до 8% — с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали палоносетрон в дозе 0,5 мг,T1/2в конечной фазе составлял (37±12) ч (среднее значение ± стандартное отклонение), у онкобольных — (48±19) ч. После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона в/в общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял (160±35) мл/ч/кг (среднее значение ± стандартное отклонение), а почечный клиренс — (66,5±18,2) мл/ч/кг.Особые группы пациентовНарушение функции печени.Cmaxи общее воздействие нетупитанта были выше у пациентов с легкой (n=8), умеренной (n=8) и тяжелой (n=2) степенью печеночной недостаточности, чем у здоровых добровольцев, хотя индивидуальная вариабельность отмечалась и у пациентов с печеночной недостаточностью, и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Сmах, AUC0–tи AUC0–∞) по сравнению с данными здоровых добровольцев было на 11, 28 и 19% выше при легкой и на 70, 88 и 143% выше при средней степени печеночной недостаточности соответственно. Таким образом, корректировка дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 по классификации Чайлд-Пью).Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению с данными здоровых добровольцев. В то время какT1/2в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется.Нарушение функции почек. Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследованииADMEменее 5% от всех веществ, связанных с нетупитантом, выводилось из организма с мочой и менее 1% дозы — в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, фармакокинетическое исследование популяции не показало корреляцию между параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек.Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры фармакокинетики палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона, введенного в/в пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, увеличивалось примерно на 28%. В фармакокинетическом исследовании популяции у пациентов со сниженнымCl креатининатакже отмечался пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению его воздействия.Поэтому комбинацию нетупитант + палоносетрон можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы.Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.Показания к применениюПрофилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина; профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренноэметогенной химиотерапии.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к действующим веществам; беременность; детский возраст до 18 лет.Ограничения к применениюПациенты со склонностью к увеличению интервалаQT(см. «Меры предосторожности»).Применение при беременности и кормлении грудьюПланирование беременности. Женщинам, планирующим беременность, перед началом приема комбинации нетупитант + палоносетрон рекомендуется сделать тест на беременность, чтобы убедиться в ее отсутствии. Также необходимо принимать контрацептивы в течение 1 мес после окончания терапии.Данные о применении нетупитанта у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов.Данные о применении палоносетрона у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию.Таким образом, применение комбинации нетупитант + палоносетрон во время беременности противопоказано.Неизвестно, выделяются ли в грудное молоко нетупитант или палоносетрон. Не исключен риск для новорожденного. Не следует применять комбинацию нетупитант + палоносетрон в период грудного вскармливания. После окончания терапии рекомендуется еще в течение 1 мес воздерживаться от кормления грудью.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь, примерно за 1 ч до начала каждого цикла химиотерапии, независимо от приема пищи.Побочные действияКраткие данные о профиле безопасностиСреди побочных реакций, связанных с применением комбинации нетупитант + палоносетрон, чаще всего отмечались головная боль (3,6%), запор (3%) и усталость (1,2%). Ни одна из этих реакций не являлась серьезной.Сводные данные о побочных реакцияхПрофиль безопасности комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 1169 пациентов, получавших по крайней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении комбинации нетупитант + палоносетрон, чем при приеме палоносетрона в дозе 0,5 мг. Сумарные данные приведены ниже по классам систем органов и частоте согласно терминологииMedDRA. Частота побочных реакций определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (объем доступных данных не дает возможности оценить).Инфекции и инвазии: редко — цистит.Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения, лейкоцитоз; редко — лейкопения.Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита; редко — гипокалиемия.Нарушения психики: нечасто — бессонница; редко — острый психоз, смена настроения, нарушение сна.Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — гипестезия.Со стороны органов чувств: нечасто — головокружение; редко — конъюнктивит, размытое зрение, изменение вкусоощущения.Со стороны ССС: нечасто — AV-блокада I степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца, гипертензия; редко — аритмия, AV-блокада II степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия, гипотензия.Со стороны ЖКТ: часто — запор; нечасто — боль в животе, диарея, икота, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко — дисфагия, обложенный язык.Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, крапивница.Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — боль в спине.Общие нарушения: часто — усталость; нечасто — астения; редко — жар, боль в груди.Данные исследований: нечасто — повышение уровня печеночных трансаминаз, повышение уровняЩФв крови, повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервалаQTна ЭКГ; редко — повышение уровня билирубина в крови, повышение уровняКФКв крови, снижение сегмента ST наЭКГ, отклонение сегмента ST-T наЭКГ, повышение уровня тропонина.Описание отдельных побочных реакцийСообщалось об отеке глаз, одышке, миалгии при приеме палоносетрона (все эти реакции отмечались редко), однако это не относится к комбинации нетупитант + палоносетрон..Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической/анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона в/в.ВзаимодействиеПри одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон и других ингибиторов CYP3A4 уровень нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с ЛС, которые повышают активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может уменьшиться, и это может привести к снижению эффективности. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении в дозе 300 мг. Комбинация нетупитант + палоносетрон может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих ЛС, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4.Палоносетрон метаболизируется посредством изоферментов CYP450, главным образом CYP2D6, в меньшей степени CYP3A4 и CYP1A2.Основываясь на исследованияхin vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоферменты CYР450 в клинически релевантных концентрациях.Клинически значимых случаев ФКВ нетупитанта и палоносетрона при пероральном применении не наблюдалось.Субстраты CYP3A4Дексаметазон. Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1  — 20 мг, дни 2–4 — 8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. AUC0–24дексаметазона (день 1), AUC24–36(день 2), AUC84–108и AUC84–∞(день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом в дозе 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении с комбинацией нетупитант + палоносетрон.Комбинация нетупитант + палоносетрон должна использоваться с осторожностью у пациентов, принимающих перорально одновременно ЛС, которые метаболизируются главным образом с участием CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, эрготамин, фентанил и хинидин.Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических ЛС, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.Другие ЛС, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид)Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 и 21% соответсвенно при одновременном применении с комбинацией нетупитант + палоносетрон. С циклофосфамидом такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось.Пероральные контрацептивыКомбинация нетупитант + палоносетрон при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола не оказала существенного влияния наAUCпоследнего. При одновременном приеме с 300 мкг левоноргестрелаAUCлевоноргестрела увеличилась в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приеме с комбинацией нетупитант + палоносетрон не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.Эритромицин и мидазоламКонцентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 раза соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с комбинацией нетупитант + палоносетрон.Серотониновые ЛС (СИОЗС и СИОЗСН)Сообщалось о развитии серотонинового синдрома после одновременного приема антагонистов 5-НТ3-рецепторов и серотонинергических ЛС (включаяСИОЗСи СИОЗСН).Другие ЛС, влияющие на фармакокинетику комбинации нетупитант + палоносетронНетупитант преимущественно выводится при участии CYP3A4, поэтому одновременный прием с ЛС, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Одновременное применение кетоконазола (ингибитор CYP3A4) с комбинацией нетупитант + палоносетрон увеличивалоAUCнетупитанта в 1,8 раза и Сmахв 1,3 раза. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол), а одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) следует избегать. Совместное применение кетоконазола не влияет на фармакокинетику палоносетрона.Другие ЛСДанныеin vitroпоказывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGT2B7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с пероральными субстратами этого фермента (например, зидовудин, вальпроевая кислота, морфин).Данныеin vitroсвидетельствуют, что нетупитант ингибирует эффлюксBCRP. Клинические данные не представлены.Данныеin vitroсвидетельствуют, что нетупитант является ингибитором Р-gp. В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказывал влияния на концентрацию дигоксина (субстрат Р-gp), однако увеличивал среднююCmaxв 1,09 раза (90% ДИ: 0,9–1,31). Не исключено, что этот эффект может иметь большее клиническое значение у пациентов с нарушением функции почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с дигоксином или другими субстратами Р-gp, такими как дабигатран или колхицин.ПередозировкаСимптомы: специальной информации о передозировке комбинации нетупитант + палоносетрон при терапии нет. В клинических исследованиях использовали нетупитант в дозах до 600 мг и палоносетрон до 6 мг и это не вызывало вопросов по безопасности применения.Лечение: в случае передозировки применение комбинации нетупитант + палоносетрон следует прекратить, за пациентом необходимо установить наблюдение и применять стандартное поддерживающее лечение.Из-за противорвотной активности нетупитанта и палоносетрона рвота, вызванная ЛС, может быть неэффективна. Исследования диализа не проводились. Однако ввиду высокогоVdнетупитанта и палоносетрона, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.Меры предосторожностиЗапорТак как палоносетрон может увеличивать время прохождения содержимого в кишечнике, следует установить наблюдение у пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника.Сообщалось о случаях развития запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоносетрона в дозе 0,75 мг.Серотониновый синдромСообщалось о случаях развития серотонинового синдрома при использовании антагонистов рецепторов 5-НТ3в сочетании с другими серотонинергическими ЛС (в т.ч.СИОЗСи СИОЗСН). Рекомендуется соответствующее наблюдение за состоянием пациентов с серотониновым синдромом.Синдром удлиненного интервала QTИсследованиеЭКГпроводилось у здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые получали нетупитант перорально по 200 или 600 мг в сочетании с палоносетроном в дозе 0,5 или 1,5 мг соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметрыЭКГ.Поскольку комбинация нетупитант + палоносетрон содержит антагонист рецепторов 5-НТ3, следует проявлять осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с ЛС, которые способны увеличивать интервалQT, у пациентов с диагностированным удлинением или риском развития удлинения интервалаQT. К их числу относятся пациенты с личной или семейной историей удлинения интервалаQT, электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости и получающие антиаритмические ЛС или другие ЛС, которые приводят к удлинению интервалаQTили нарушению электролитного баланса. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до применения комбинации нетупитант + палоносетрон.Комбинацию нетупитант + палоносетрон не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.Следует проявлять осторожность при применении комбинации нетупитант + палоносетрон у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, т.к. данные для таких пациентов ограниченны.Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.Комбинация нетупитант + палоносетрон имеет умеренное влияние на сопособность к управлению автомобилем и механизмами. Из-за возможности развития головокружения, сонливости, усталости пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и механизмами при появлении таких симптомов.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет