Канарб (Kanarb)

Фимасартан является непептидным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип АТ1) для приема внутрь.Ангиотензин II — ключевое эффекторное соединение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая играет важную роль в регуляцииАДи патогенезе артериальной гипертензии.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ангиотензин II повышает артериальное давление, за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения общего периферического сопротивления сосудов, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения циркулирующего объема крови. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в том числе и неблагоприятные, опосредуются АТ1-рецепторами. Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с АТ1-рецепторами ангиотензина II: фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например, саралазина). При изучении различных моделей животных, фимасартан после однократного или повторного перорального и внутривенного введения эффективно и дозозависимо снижал АД.В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. Так, после однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема). При этом связанных с препаратом изменений в активностиАПФи альдостерона не наблюдалось. Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования 120 и 360 мг/сут. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6–8 ч после применения, длительно сохранялось (до 24 ч после приема).Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней). Эффективность фимасартана в терапевтических дозах 60 и 120 мг в отношении сниженияАДбыла доказана в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом было установлено, чтоАДпри приеме препарата снижается в течение 2 нед от начала лечения, максимальный эффект наблюдается приблизительно через 8–12 нед. Фимасартан действует наАДна протяжении 24 ч, обеспечивая стабильный и гладкий профильАД, достижению которого также способствует прием фимасартана в одно и то же время суток (для минимизации колебаний давления). При назначении фимасартана на длительный период (24 нед) толерантность к нему не развивалась. Всасывание. Фимасартан быстро абсорбируется после перорального применения: интервал времени до достижения пиковой концентрации в плазме крови (Тmax) после приема у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией составлял 0,5–3 ч и 0,5–1,3 ч, соответственно. При исследовании фармакокинетических характеристик препарата непосредственно в популяции российских пациентов с артериальной гипертензией Тmaxтакже определялось в пределах от 0,5 до 4 ч (при однократном приеме препарата в дозе 60 мг).После достижения Сmaxнаблюдалось двухфазное снижение концентрации фимасартана в плазме, при этом начало фазы элиминации наблюдалось через 2,5–8 ч после приема препарата у всех пациентов. Количественно определяемые концентрации фимасартана в плазме наблюдались до последней временной точки сбора образцов через 24 ч после приема препарата в диапазоне от 1,33 до 11,2 нг/мл. Вариабельность показателей у пациентов (геометрическое среднее CV%) была высокой, при этом значения для AUC0–tlast, AUC0–∞иCmaxсоставили 50,1, 53,9 и 86,8%, соответственно.В российском исследовании №СС09042014 показатели фармакокинетики получены у пациенток женского пола. Сопоставление данных с популяцией здоровых добровольцев мужского пола показало, что после однократного приема внутрь фимасартана в дозе 60 мг у здоровых добровольцев Тmaxнаступало на 2 ч позже по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией. Пиковое системное воздействие (Сmax) было в 1,4 раза выше у пациентов с артериальной гипертензией. При этом общее системное воздействие (AUC0–∞и  AUC0–tlast) было сопоставимо в обеих популяциях.Сопоставление данных с корейской популяцией пациентов с артериальной гипертензией показало, что после однократного приема фимасартана внутрь в дозе 60 мг медиана Тmaxв популяциях российских и корейских пациентов составила приблизительно 1 ч с индивидуальным диапазоном значений от 0,5 до 4,0 ч и от 0,5 до 6,0 ч после приема препарата соответственно. Пиковое системное воздействие (Сmax) и общее системное воздействие (AUC0-∞и AUC0-tlast) фимасартана сопоставимы в популяциях российских и корейских пациентов.Абсолютная биодоступность фимасартана у здоровых субъектов при пероральном приеме 60 мг около 19%.Распределение и связывание с белками. В доклинических исследованиях было показано ограниченное распределение препарата после перорального введения. При концентрации фимасартана от 0,01 до 100 мкг/млin vitroсвязывание с белком в плазме крови человека составляет от 95,6 до 97,2% и не зависит от дозы.Метаболизм. CYP3А4 являлся основным ферментом, метаболизирующим фимасартан. Вместе с тем роль метаболизма в процессе выведения фимасартана незначительна, поскольку исходный препарат составляет ≥85% от форм фимасартана, обнаруженных в плазме крови человека, кроме того, уровень системного воздействия фимасартана немного увеличивается посредством специфических ингибиторов CYPЗА4. Десульфофимасартан и фимасартан-S-оксид были определены как наиболее распространенные циркулирующие метаболиты фимасартана в плазме у здоровых мужчин. Фимасартан не является индуктором или ингибитором других ферментов семейства цитохромов Р450.Выведение. После однократного приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг у здоровых субъектовT1/2составляет от 5 до 16 ч, в корейской популяции пациентов с эссенциальной гипертензией при введении доз от 20 до 180 мгT1/2, находился в пределах от 7 до 10 ч, в популяции российских пациентов с гипертензией — от 4,4 до 7,9 ч при однократном приеме препарата в дозе 60 мг.Системное воздействие оценивается как линейное в широком диапазоне доз. Индекс накопления составлял от 1,20 до 1,26 у здоровых лиц и от 1,02 до 1,08 у лиц с артериальной гипертензией. При оценке у здоровых мужчин и у пациентов с артериальной гипертензией в течение 24 или 144 ч после перорального введения в моче обнаруживалось примерно 3–5% от введенной дозы фимасартана. Таким образом, участие почек в выведении фимасартана незначительное. Основной путь выведения — с калом. Так, после перорального приема однократной дозы 120 мг меченного радиоактивным изотопом14C фимасартана в группе 6 здоровых мужчин среднее общее выведение радиоактивного препарата в кале и моче составило около 86% от назначенной дозы, при этом экскреция с мочой составляла около 4,6%.Фармакокинетика у особых групп пациентовЛица пожилого возраста.У пожилых пациентов (т.е. у пациентов в возрасте старше 65 лет) системное воздействие препарата в 1,69 раза более выражено, чем у молодых людей. Однако увеличение системного воздействия у пожилых пациентов, судя по всему, не приводит к более значительному снижениюАД, т.к. активностьРААСу этой группы населения, как правило, ниже, чем у молодых людей.Лица с почечной недостаточностью.Фармакокинетические параметры фимасартана изучались у пациентов с почечной недостаточностью; пациенты, находящиеся на гемодиализе, исключались из исследования. При приеме препарата в дозе 120 мг при тяжелом нарушении функции почек (расчетнаяСКФменее 30 мл/мин/1,73 м2) показатели СmaxиAUCсравнивались с таковыми у здоровых добровольцев: СmaxиAUCу пациентов с почечной недостаточностью увеличивались в 1,87 и 1,73 раза соответственно. При оценке профиля безопасности в двух группах различий выявлено не было. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) требуется коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»,С осторожностью).Лица с печеночной недостаточностью. Фимасартан в дозе 120 мг назначался пациентам с печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). СmaxиAUCсравнивались с этими же показателями у здоровых добровольцев. Геометрические средние коэффициента отношений СmaxиAUCбыли равны 0,77 и 1,10 соответственно при расчете показателей для пациентов с печеночной недостаточностью класса А и здоровых добровольцев. При расчете показателей в группах пациентов с печеночной недостаточностью класса В и здоровых добровольцев — 6,55 для Сmaxи 5,2 дляAUC. При этом значимых различий вАДи профиле безопасности между тремя группами выявлено не было. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности начальной коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью препарат применять не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания» иС осторожностью). Таблетки, 60 мг: шестиугольные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета с риской для деления и гравировкой «В|R» с одной стороны и «FMS 6» с другой. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого цвета и оболочка желтого цвета.Таблетки, 120 мг: шестиугольные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета с риской для деления и гравировкой «В|R» с одной стороны и «FMS 12» с другой. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого цвета и оболочка оранжевого цвета. Фармакологическое действиеГипотензивное.