Хранение
Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.
После вскрытия - 30 сут (при температуре не выше 25 °C).Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииRxlist.com, 2022.Фармакологическая группаСредства для лечения ВИЧ-инфекцииХарактеристикаЛамивудин — синтетический аналог нуклеозида, обладающего активностью против ВИЧ-1 и вируса гепатита В (ВГВ). Ламивудин представляет собой (-)энантиомер дидезокси аналога цитидина. Ламивудин также упоминается как (-) 2 ', 3'-дидезокси, 3'-тиацитидин. Он имеет молекулярную формулу C8H11N3O3S и молекулярную массу 229,3 Да.Ламивудин представляет собой кристаллическое твердое соединение от белого до почти белого цвета с растворимостью в воде приблизительно 70 мг/мл при 20°C.ФармакологияМеханизм действияЛамивудин — синтетический аналог нуклеозидов. Внутриклеточно ламивудин фосфорилируется до своего активного метаболита 5'-трифосфата, ламивудина трифосфата (3TC-TP). Основным механизмом действия 3TC-TP является ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 посредством обрыва цепиДНКпосле включения аналога нуклеотида.Противовирусная активностьПротивовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и свежие лимфоциты периферической крови человека (ЛПКЧ), с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения ЕС50(полумаксимальная эффективная концентрация) ламивудина находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ (1 мкМ = 0,23 мкг/мл). Медиана значения EC50ламивудина составляла 60 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 35 нМ (диапазон: от 30 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ), 20 нМ (диапазон: от 3 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 1 до 60 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 30 нМ (диапазон: от 3 до 70 нМ) и 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ) против подтипов ВИЧ-1 A–G и O (n=3, за исключением n=2 для подтипа B) соответственно. Значения EC50в отношении изолятов ВИЧ-2 (n=4) варьировали от 0,003 до 0,120 мкМ в ЛПКЧ. Ламивудин не проявлял антагонистического действия ко всем протестированным анти-ВИЧ ЛС. Рибавирин (50 мкМ), используемый при лечении хронической инфекции вируса гепатита С (ВГС), снижал анти-ВИЧ-1-активность ламивудина в 3,5 раза в клетках МТ-4.РезистентностьВ культуре клеток были отобраны устойчивые к ламивудину варианты ВИЧ-1. Генотипический анализ показал, что резистентность была обусловлена специфической аминокислотной заменой в ОТ ВИЧ-1 в кодоне 184, при которой заменяется метионин на валин или изолейцин (M184V/I). От субъектов были выделены штаммы ВИЧ-1, устойчивые как к ламивудину, так и к зидовудину. Чувствительность клинических изолятов к ламивудину и зидовудину отслеживалась в контролируемых клинических исследованиях. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином или комбинированную терапию ламивудином и зидовудином, изоляты ВИЧ-1 у большинства субъектов становились фенотипически и генотипически устойчивыми к ламивудину в течение 12 нед.Педиатрия. У детей, получавших пероральный раствор ламивудина одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами (абакавир, невирапин/эфавиренз или зидовудин) в исследованииARROW, вирусная резистентность развивалась чаще, чем у тех, кто принимал таблетки. При рандомизации для однократного или двукратного приема ламивудина с абакавиром 13% пациентов, начавших лечение в таблетках, и 32% субъектов, начавших лечение раствором, имели развитие резистентности. Профиль резистентности, наблюдаемый в педиатрии, подобен таковому у взрослых с точки зрения обнаруженных генотипических замен и относительной частоты, с наиболее часто выявляемыми заменами на M184 (V или I) (см. «Фармакология»,Клинические исследования).Перекрестная резистентностьСредиНИОТнаблюдалась перекрестная резистентность. Мутанты ВИЧ-1, устойчивые к ламивудину, в культуре клеток проявляли перекрестную резистентность к диданозину. Также ожидается перекрестная резистентность к абакавиру и эмтрицитабину, поскольку у них имеются замены M184V.ФармакокинетикаФармакокинетика у взрослых пациентовФармакокинетические свойства ламивудина изучались у бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после однократного в/в введения доз от 0,25 до 8 мг/кг, а также однократного и многократного (два раза в день) перорального применения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг.Фармакокинетические свойства ламивудина также изучались при однократном и многократном пероральном приеме в дозах от 5 до 600 мг в день у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ).Равновесные фармакокинетические свойства ламивудина в таблетках в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней по сравнению с ламивудином в виде таблеток в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней оценивались в перекрестном исследовании с участием 60 здоровых добровольцев. Ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки приводил к экспозициям ламивудина, сходным с экспозицией ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в отношении AUC24ssв плазме крови; однако Cmax,ssбыла на 66% выше, а минимальное значение было на 53% ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Внутриклеточная экспозиция ламивудина трифосфата в мононуклеарных клетках периферической крови также было сходной в отношении AUC24,ssи Cmax24,ss; однако минимальные значения были ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Вариабельность между пациентами была выше для внутриклеточных концентраций ламивудина трифосфата по сравнению с Cminламивудина в плазме крови.Фармакокинетику ламивудина оценивали у 12 взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Геометрическое значение (95% ДИ) AUC0–12составляло 5,53 (4,58, 6,67) мкг·ч/мл, аCmax— 1,4 (1,17, 1,69) мкг/мл.Абсорбция и биодоступностьАбсолютная биодоступность у 12 взрослых пациентов составила (86±16)% (среднее значение ± стандартное отклонение) для таблетки 150 мг и (87±13)% для раствора для приема внутрь. После перорального приема 2 мг/кг дважды в день у 9 взрослых с ВИЧ-1Cmaxламивудина в сыворотке крови составила (1,5±0,5) мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение).AUCиCmaxламивудина увеличивались пропорционально пероральной дозе в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг.Коэффициент накопления ламивудина у ВИЧ-1-положительных бессимптомных взрослых пациентов с нормальной функцией почек составил 1,5 после 15 дней перорального приема ламивудина в дозе 2 мг/кг два раза в день.Влияние пищи на всасывание в ЖКТЛамивудин в виде таблеток и раствора для приема внутрь можно принимать независимо от приема пищи. Исследуемая лекарственная форма ламивудина 25 мг принималась перорально 12 бессимптомными ВИЧ-1-инфицированными пациентами 2 раза в день, один раз натощак и один раз с пищей (1099 ккал, 75 г жиров, 34 г белков, 72 г углеводов). Абсорбция ламивудина была медленнее при приеме пищи (Tmax— (3,2±1,3) ч) по сравнению с приемом натощак (Tmax— (0,9±0,3) ч);Cmaxв состоянии после еды была на (40±23)% (среднее значение ± стандартное отклонение) ниже, чем в состоянии натощак. Не было существенной разницы в системной экспозиции (AUC∞) в состоянии после еды и натощак.РаспределениеКажущийсяVdпосле в/в введения ламивудина 20 пациентам составил (1,3±0,4) л/кг, что позволяет предположить, что ламивудин распределяется во внесосудистое пространство.Vdне зависел от дозы и не коррелировал с массой тела. Связывание ламивудина с белками плазмы человека составляет менее 36%. Исследованияin vitroпоказали, что в диапазоне концентраций от 0,1 до 100 мкг/мл количество ламивудина, связанного с эритроцитами, колебалось от 53 до 57% и не зависело от его концентрации.МетаболизмМетаболизм ламивудина является второстепенным путем элиминации. У человека единственным известным метаболитом ламивудина является транс-сульфоксидный метаболит (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). Сывороточные концентрации этого метаболита не были определены. Ламивудин существенно не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.ВыведениеБольшая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой за счет активной секреции органических катионов. У 9 здоровых добровольцев, принимавших однократно перорально дозу 300 мг ламивудина, его почечный клиренс составил (199,7±56,9) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение). У 20 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получивших однократную в/в дозу, почечный клиренс составил (280,4±75,2) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что составляет (71±16)% (среднее значение±стандартное отклонение) от общего клиренса ламивудина.В большинстве исследований однократной дозы у ВИЧ-1-инфицированных, ВГВ-инфицированных или здоровых добровольцев с забором сыворотки крови в течение 24 ч после приема дозы наблюдаемый среднийT1/2составлял от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных общий клиренс составлял 398,5±69,1 мл/мин (среднее значение±стандартное отклонение). Клиренс иT1/2после приема внтрь ламивудина не зависели от дозы и массы тела в диапазоне доз от 0,25 до 10 мг/кг.Особые группы пациентовПациенты с почечной недостаточностью.Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у небольшой группы ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с нарушением функции почек (таблица 1).Таблица 1Фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) после однократного перорального приема 300 мг ламивудина у 3 групп взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почекПараметрCl креатинина (количество пациентов)>60 мл/мин (n=6)10–30 мл/мин (n=4)<10 мл/мин (n=6)Cl креатинина (мл/мин)111±1428±86 ± 2Cmax, мкг/мл2,6±0,53,6±0,85,8±1,2AUC∞, мкг·ч/мл11,0±1,748,0±19157±74Cl/F, мл/мин464±76114±3436±11Функция почек существенно не влияла наTmax. На основании этих наблюдений рекомендуется изменить дозу ламивудина у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).На основании результатов исследования с участием пациентов с нарушением функции почек и без нарушений по другим показаниям гемодиализ увеличивал клиренс ламивудина в среднем с 64 до 88 мл/мин; однако продолжительность гемодиализа (4 ч) была недостаточной, чтобы значительно изменить среднюю экспозицию ламивудина в плазме крови после введения однократной дозы. Непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ и автоматизированный перитонеальный диализ незначительно влияют на клиренс ламивудина. Таким образом, после коррекции дозы для изменения клиренса креатинина рекомендуется не проводить никаких дополнительных модификаций дозы после рутинного гемодиализа или перитонеального диализа.О влиянии почечной недостаточности на фармакокинетику ламивудина у детей неизвестно.Пациенты с печеночной недостаточностью.Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у взрослых пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетические параметры не изменялись при снижении функции печени. Безопасность и эффективность ламивудина при наличии декомпенсированного заболевания печени (декомпенсированный цирроз) не установлены.Беременные пациентки.Фармакокинетика ламивудина изучалась у 36 беременных пациенток в ходе 2 клинических испытаний, проведенных в Южной Африке. Фармакокинетика ламивудина у беременных пациенток была аналогична фармакокинетике у небеременных взрослых пациенток и женщин в послеродовом периоде. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми.Педиатрические пациенты.Фармакокинетика ламивудина изучалась после однократного или повторного применения ламивудина у 210 педиатрических пациентов. У детей, получавших раствор ламивудина для приема внутрь (примерно 8 мг/кг в день), концентрация ламивудина в плазме крови была примерно на 25% ниже, чем у взрослых, инфицированных ВИЧ-1. У детей, получавших ламивудин в таблетках для перорального применения, концентрация в плазме крови была сопоставима или немного выше, чем у взрослых. Абсолютная биодоступность ламивудина в виде таблеток для приема внутрь, так и раствора для приема внутрь у детей была ниже, чем у взрослых. У педиатрических пациентов относительная биодоступность раствора ламивудина для приема внутрь примерно на 40% ниже, чем у содержащих ламивудин таблеток, несмотря на отсутствие такого различия у взрослых. Более низкая экспозиция ламивудина у детей, получающих пероральный раствор, вероятно, связана с взаимодействием ламивудина и сопутствующими растворами, содержащими сорбитол. Моделирование фармакокинетических данных позволяет предположить, что для достижения достаточных концентраций необходимо увеличение дозы перорального раствора ламивудина до 5 мг/кг при пероральном приеме два раза в день или 10 мг/кг при пероральном приеме один раз в день (максимум до 300 мг в день) (см. «Способ применения и дозы»). Нет клинических данных о ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентах, которые одновременно принимали ламивудин в этой дозе вместе с сорбитолом.Фармакокинетику ламивудина, принимаемого один раз в день у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет, оценивали в 3-х исследованиях (PENTA-15(n=17),PENTA 13(n=19) иARROW PK(n=35). Все 3 исследования представляли собой двухпериодные, перекрестные, открытые фармакокинетические исследования, в которых изучались дозы абакавира и ламивудина, принимаемые два раза в сутки или один раз в сутки. Эти 3 исследования продемонстрировали, что прием ламивудина один раз в сутки обеспечивает AUC0–24, аналогичную таковой после приема ламивудина два раза в день при одинаковой общей суточной дозе при сравнении режимов дозирования в одной и той же лекарственной форме. СредняяCmaxбыла приблизительно на 80–90% выше при приеме ламивудина один раз в сутки по сравнению с дозировкой два раза в сутки (таблица 2).Таблица 2Фармакокинетические параметры (среднее геометрическое (95% ДИ) после повторного применения ламивудина в 3 исследованиях у педиатрических паиентовВозрастной диапазонИсследование (количество пациентов)ARROW PK(n=35)PENTA-13(n=19)PENTA-15(n = 17)13–12 лет2–12 лет3–36 месЛекарственная формаТаблеткаРаствор2и таблетка3Раствор2ПараметрОдин раз в деньДва раза в деньОдин раз в деньДва раза в деньОдин раз в деньДва раза в деньCmax, мкг/мл3,17 (2,76, 3,64)1,8 (1,59, 2,04)2,09 (1,8, 2,42)1,11 (0,96, 1,29)1,87 (1,65, 2,13)1,05 (0,88, 1,26)AUC0-24, мкг·ч/мл13 (11,4, 14,9)12 (10,7, 13,4)9,8 (8,64, 11,1)8,88 (7,67, 10,3)8,66 (7,46, 10,1)9,48 (7,89, 11,4)1n=16 дляPENTA-15Cmax.2Раствор дозировали по 8 мг/кг/сут.3Пять участников исследования PENTA-13 получали ламивудин в таблетках.Распределение ламивудина в спинномозговой жидкости оценивали у 38 педиатрических пациентов после многократного перорального приема ламивудина. Образцы спинномозговой жидкости собирали между 2 и 4 ч после приема дозы. При дозе 8 мг/кг в день концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости у 8 педиатрических пациентов варьировали от 5,6 до 30,9% (среднее ± стандартное отклонение 14,2±7,9%) от концентрации в сыворотке крови, при этом концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости колебались от от 0,04 до 0,3 мкг/мл.Имеются ограниченные неконтролируемые данные о фармакокинетике и безопасности при применении ламивудина (и зидовудина) у 36 педиатрических пациентов в возрасте до 1 нед в 2 исследованиях, проведенных в Южной Африке. В этих исследованиях клиренс ламивудина был значительно снижен у новорожденных в возрасте 1 нед по сравнению с этим показателем у детей старше 3 мес, изученных ранее. Недостаточно информации, чтобы установить временной ход изменений клиренса между непосредственно неонатальным периодом и возрастными диапазонами старше 3 мес (см. «Побочные действия»).Гериатрические пациенты. Фармакокинетика ламивудина после его применения у гериатрических пациентов старше 65 лет не изучалась.Пациенты мужского и женского пола. Значимых или клинически значимых гендерных различий в фармакокинетике ламивудина нет.Расовые группы пациентов. Значимых или клинически значимых расовых различий в фармакокинетике ламивудина нет.Клинические исследованияПрименение ламивудина основано на результатах клинических испытаний у ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинированных схемах с другими антиретровирусными ЛС. Информация из этих испытаний с клиническими конечными точками или сочетанием определения количества клеток CD4+ и измеренийРНКВИЧ-1 приведена ниже в качестве подтверждения вклада ламивудина в комбинированный режим в контролируемых исследованиях.Взрослые пациентыКлиническое испытание по конечной точкеNUCB3007 (CAESAR)— многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали продолжающуюся обычную терапию (только зидовудин (62% участников) или зидовудин с диданозином или зальцитабином (38% участников) с добавлением ламивудина или ламивудина плюс исследуемыйННИОТ, рандомизированные 1:2:1. В общей сложности было включено 1816 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с количеством CD4+ клеток от 25 до 250 клеток/мм3(медиана = 122 клетки/мм3) на исходном уровне: средний возраст составлял 36 лет, 87% пациентов были мужчинами, 84% имели опыт применения нуклеозидов и 16% не получали терапии. Средняя продолжительность клинического исследования составила 12 мес. Результаты обобщены в таблице 3.Таблица 3Количество пациентов по крайней мере с одним случаем прогрессирования заболевания ВИЧ-1 или летальным исходом, %Конечная точкаОбычная терапия (n=460)Ламивудин плюс обычная терапия (n=896)Ламивудин плюс ННИОТ1плюс обычная терапия (n=460)Прогрессирование ВИЧ-1 или смерть90 (19,6%)86 (9,6%)41 (8,9%)Смерть27 (5,9%)23 (2,6%)14 (3,0%)1ИсследуемыйННИОТне одобренFDA(США).Испытания по суррогатной конечной точкеДвойные испытания аналогов нуклеозидов.В основных клинических испытаниях начальной разработки ламивудина сравнивали комбинацию ламивудин + зидовудин с монотерапией зидовудином или с зидовудином + залцитабином. Эти испытания продемонстрировали противовирусный эффект ламивудина в комбинации из двух ЛС. Более поздние применения ламивудина для лечения инфекции ВИЧ-1 включают его в многокомпонентные схемы, содержащие не менее 3-х антиретровирусных ЛС для усиления вирусной супрессии.Сравнение режимов дозирования в испытаниях по суррогатным конечным точкам у взрослых, ранее не получавших терапию.ИспытаниеEPV20001было многоцентровым двойным слепым контролируемым исследованием, в котором пациенты были рандомизированы 1:1 для приема ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки в комбинации с зидовудином в дозе 300 мг два раза в сутки и эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки. Всего было рандомизировано 554 ВИЧ-инфицированных взрослых пациента, ранее не получавших антиретровирусное лечение: мужчины (79%), представители белой расы (50%), средний возраст 35 лет, исходное количество клеток CD4+ от 69 до 1089 клеток/мм3(медиана = 362 клетки/мм3), а медиана исходного уровняРНКВИЧ-1 в плазме крови составляет 4,66 log10копий на мл. Результаты лечения в течение 48 нед представлены в таблице 4.Таблица 4Результаты рандомизированного лечения в течение 48 нед (Intention To Treat – ITT– выборка: все пациенты, начавшие лечение)РезультатЛамивудин 300 мг один раз в день плюс зидовудин плюс эфавиренз (n=278)Ламивудин 150 мг два раза в день плюс зидовудин плюс эфавиренз (n=276)Ответившие на терапию пациенты167%65%Вирусологический неуспех28%8%Прекращено из-за клинического прогрессирования<1%0%Прекращено из-за нежелательных явлений6%12%Прекращено по другим причинам318%14%1Достигнуто подтвержденное содержаниеРНКВИЧ-1 в плазме крови менее 400 копий на мл, которое сохраняется в течение 48 нед.2Достигнута супрессия, но произошло восстановление уровняРНКВИЧ-1 в плазме крови к 48-й нед, прекращено из-за вирусологического неуспеха, недостаточного вирусологического ответа, по мнению исследователя, или не было подавлено до 48-й нед.3Включает отзыв согласия, потерю для последующего наблюдения, нарушение протокола, данные, выходящие за рамки установленного в исследовании графика, и рандомизированные, но так и не начавшие лечение пациенты.Доля пациентов сРНКВИЧ-1 менее 50 копий/мл (с помощью анализаRoche Ultrasensitive) до 48-й нед исследования составила 61% от всех пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, и 63% пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день.Среднее увеличение числа клеток CD4+ составило 144 клетки/мм3на 48-й нед у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, и 146 клеток/мм3у пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день. В Таиланде было проведено небольшое рандомизированное открытое пилотное исследованиеEPV40001. В общей сложности в него было включено 159 взрослых субъектов, ранее не получавших лечения (32% мужчин, 100% азиатской расы, средний возраст 30 лет, исходное среднее число клеток CD4+ 380 клеток/мм3, среднее значениеРНКВИЧ-1 в плазме 4,8 log10копий/мл). В двух группах лечения в этом исследовании сравнивали результаты применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=54) и ламивудина в дозе 150 мг 2 раза в сутки (n=52), каждая в комбинации с зидовудином 300 мг 2 раза в сутки и абакавиром 300 мг 2 раза в сутки. При анализе данных за 48 нед, доля пациентов, направленных на лечение, сРНКВИЧ-1 ниже 400 копий/мл составила 61% (33 из 54) в группе, рандомизированной для приема ламивудина один раз в день, и 75% (39 из 52) в группе, рандомизированной на прием всех 3 ЛС 2 раза в сутки; доляРНКВИЧ-1 ниже 50 копий/мл составила 54% (29 из 54) в группе, принимавшей ламивудин один раз в день, и 67% (35 из 52) в группе, принимавшей все ЛС два раза в день; и среднее увеличение числа клеток CD4+ составило 166 клеток/мм3в группе, принимавшей ламивудин один раз в день, и 216 клеток/мм3в группе, принимавшей все два раза в день.Педиатрические пациентыКлиническое испытание по конечной точкеACTG300представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали лечение комбинацией ламивудин + зидовудин с монотерапией диданозином. Всего в эти 2 лечебные группы был включен 471 ВИЧ-1-инфицированный педиатрический пациент с симптомами заболевания, ранее не получавший антиретровирусной терапии (менее или равно 56 дням антиретровирусной терапии). Средний возраст пациента составлял 2,7 года (диапазон от 6 нед до 14 лет), 58% пациентов были женского пола, а 86% были небелой расы. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 868 клеток/мм3(среднее значение: 1060 клеток/мм3, диапазон: от 0 до 4650 клеток/мм3для детей в возрасте до 5 лет; среднее значение: 419 клеток/мм3, диапазон: от 0 до 1555 клеток/мм3для педиатрических пациентов старше 5 лет), а средний исходный уровеньРНКВИЧ-1 в плазме составлял 5 log10копий/мл. Средняя продолжительность исследования составила 10,1 мес для пациентов, получавших ламивудин + зидовудин, и 9,2 мес для пациентов, получавших монотерапию диданозином. Результаты обобщены в таблице 5.Таблица 5Количество пациентов, достигших первичной клинической конечной точки (прогрессирование заболевания или смерть), %Конечная точкаЛамивудин + зидовудин (n=236)Диданозин (n=235)Прогрессирование заболевания ВИЧ-1 или смерть (всего)15 (6,4%)37 (15,7%)Задержка физического роста7 (3,0%)6 (2,6%)Ухудшение состояния ЦНС4 (1,7%)12 (5,1%)Клиническая категорияCDC C12 (0,8%)8 (3,4%)Смерть2 (0,8%)11 (4,7%)1CDC (USA) — Centers for Control and Prevention— Центры по контролю и профилактике заболеваний, клиническая категория С — тяжелые симптомы.ИсследованиеARROW (COL105677)с ежедневным дозированием представляло собой 5-летнее рандомизированное многоцентровое исследование, в котором оценивались различные аспекты клинического ведения ВИЧ-1-инфекции у детей. ВИЧ-1-инфицированные, ранее не получавшие лечения пациенты в возрасте от 3 мес до 17 лет были включены в исследование и получали лечение по схеме первой линии, содержащей ламивудин и абакавир два раза в день, в соответствии с рекомендациями ВОЗ. После как минимум 36 нед лечения испытуемым была предоставлена возможность принять участие в рандомизации 3 исследованияARROW, в котором сравнивалась безопасность и эффективность однократного и двукратного приема ламивудина и абакавира в сочетании с третьим антиретровирусным ЛС в течение дополнительных 96 нед. Из 1206 исходных пациентовARROW669 участвовали в рандомизации 3. Вирусологическая супрессия не была требованием для участия: на исходном уровне для рандомизации 3 (после минимум 36 нед лечения два раза в день) у 75% пациентов в группе два раза в день наблюдалась вирусологическая супрессия, по сравнению с 71% пациентов в группе с приемом препарата один раз в день.Доля пациентов сРНКВИЧ-1 менее 80 копий/мл в течение 96 нед показана в таблице 6. Различия между вирусологическими ответами в двух группах лечения были сопоставимы по исходным характеристикам пола и возраста.Таблица 6Вирусологический результат лечения на неделе 961(ARROW Randomization 3)у рандомизированных пациентовРезультатЛамивудин + абакавир дважды в день (n=333)Ламивудин + абакавир, однократная суточная доза (n=336)РНК ВИЧ-1 <80 копий/мл270%67%РНК ВИЧ-1 ≥80 копий/мл328%31%Нет вирусологических данныхПрекращено из-за побочных эффектов или смерти1%<1%Прекращение исследования по другим причинам40%<1%Отсутствуют данные во время окна, но в процессе исследования1%1%1Анализы основывались на последних наблюдаемых данных о вирусной нагрузке в течение окна 96-й нед.2Прогнозируемая разница (95% ДИ) частоты ответов составляет −4,5% (от −11% до 2%) на 96-й нед.3Включает пациентов, прекративших лечение из-за отсутствия или потери эффективности или по причинам, отличным от нежелательного явления или смерти, и имеющих значение вирусной нагрузки ≥80 копий/мл, или пациентов, у которых был переход на фоновый режим, который не был запротоколирован.4Прочее включает такие причины, как отзыв согласия, невозможность дальнейшего наблюдения и т.д., а также наличие последней доступнойРНКВИЧ-1 <80 копий/мл (или ее отсутствие).Анализы по составу терапии показали, что доля пациентов сРНКВИЧ-1 <80 копий/мл на 96-й нед была выше у педиатрических пациентов, которые принимали таблетки ламивудина и абакавира (75%, 458/610, и 72% (434/601), чем у тех, кто получал ЛС в виде раствора (с раствором ламивудина, принимавшихся в дозах, основанных на весовом диапазоне, приблизительно 8 мг/кг в день) в любое время (52% (29/56) и 54% (30/56), соответственно (см. «Меры предосторожности»). Эти различия наблюдались в каждой оцениваемой возрастной группе.Показания к применениюАналог нуклеозида ламивудин показан в комбинации с другими антиретровирусными ЛС для лечения инфекции, вызванной ВИЧ-1.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]ПротивопоказанияЛамивудин противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности на это ДВ в анамнезе.Применение при беременности и кормлении грудьюКатегория действия на плод по FDA —C.БеременностьРеестр беременныхВ США существует реестр воздействия различных ЛС при беременности, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в т.ч. ламивудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов в Реестре антиретровирусных ЛС для беременных(Antiretroviral Pregnancy Registry — APR).Обзор рисковИмеющиеся данныеAPRне показывают различий в общем риске развития врожденных дефектов при применении ламивудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов города Атланты(Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program — MACDP)(см. «Применение при беремености и кормлении грудью»,Данные).APRиспользуетMACDPв качестве эталонной популяции США для изучения врожденных дефектов среди населения в целом.MACDPоценивает женщин и младенцев из ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей вAPRне сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15% до 20%. Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.В исследованиях репродукции животных пероральное введение ламивудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при системной экспозиции (AUC), близкой к МРДЧ; тем не менее при пероральном введении ламивудина беременным крысам во время органогенеза приCmaxв плазме крови, в 35 раз превышающей таковую приМРДЧ, побочных эффектов развития не наблюдалось (см. «Применение при беремености и кормлении грудью»,Данные).РезультатыРезультаты, полученные при проведении исследований применения ламивудина у человека.Основываясь на проспективных отчетахAPRо более чем 11000 случаях применения ламивудина во время беременности, приведшей к живорождению (в т.ч. более 4500 случаев применения ламивудина в первом триместре), не было выявлено различий между общим риском развития врожденных дефектов при приеме ламивудина и фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции СШАMACDP. Распространенность дефектов у живорожденных составила 3,1% (95% ДИ: от 2,6 до 3,6%) после применения схем, содержащих ламивудин, в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,3%) после применения во втором/третьем триместре схем, содержащим ламивудин.Фармакокинетика ламивудина изучалась у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В испытаниях оценивали фармакокинетику у 16 женщин на сроке беременности 36 нед, принимавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, применявших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, и у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, принимавших ламивудин в дозе 300 мг дважды в день ежедневно без других антиретровирусных ЛС. Эти испытания не были разработаны или рассчитаны на получение информации об эффективности. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми. У части пациенток образцы амниотической жидкости были собраны после естественного разрыва плодных оболочек и подтвердили, что ламивудин проникает через плаценту у людей. На основании ограниченных данных при родах медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 (от 1,2 до 12,8) раза выше по сравнению с концентрацией в материнской сыворотке крови (n=8).Данные, полученные при проведении исследований применения ламивудина уживотных.Ламивудин вводили перорально беременным крысам (по 90, 600 и 4000 мг/кг в сутки) и кроликам (по 90, 300 и 1000 мг/кг в сутки и по 15, 40 и 90 мг/кг в сутки) во время органогенеза (с 7-го по 16-й день беременности — крыса, и с 8-го по 20-й день — кролик). Никаких признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, не наблюдалось у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих концентрацию в плазме крови (Cmax), примерно в 35 раз превышающую воздействие на человека приМРДЧ. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кроликов при системной экспозиции (AUC), аналогичной наблюдаемому у людей, но не было признаков этого эффекта у крыс при концентрациях в плазме (Cmax), в 35 раз превышающих воздействие на человека приМРДЧ. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин передается плоду через плаценту. В исследовании фертильности/пренатального и постнатального развития крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг в сутки (с момента до спаривания до 20-го дня после рождения). В исследовании на развитие потомства, в т.ч. на фертильность и репродуктивную функцию, получение ламивудина матерью не влияло.Кормление грудьюОбзор рисковЦентры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Ламивудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии ламивудина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии ЛС, содержащих ламивудин, на выработку молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и (3) побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью. если они принимают ламивудин.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь.Рекомендуемая дозировка для взрослых пациентовРекомендуемая доза ламивудина для взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, составляет 300 мг/день, и применяется либо по 150 мг перорально два раза в день, либо по 300 мг перорально один раз в день независимо от приема пищи. Если ламивудин назначают пациенту, инфицированному ВИЧ-1 и ВГВ, дозу, указанную для терапии ВИЧ-1, следует использовать как часть соответствующего комбинированного режима (см. «Меры предосторожности»).Рекомендуемая дозировка для педиатрических пациентовЛамивудин в виде таблеток с рисками являются предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма. Перед назначением ламивудина в виде таблеток с риской у детей следует оценить способность глотать таблетки. Педиатрическим пациентам, которые не могут безопасно и надежно проглотить таблетку, может быть назначен раствор для приема внутрь (см. «Меры предосторожности»). Рекомендуемая пероральная доза ламивудина в виде таблеток для детей, инфицированных ВИЧ-1, представлена в таблице 7.Таблица 7Рекомендуемая дозировка ламивудина в виде таблеток (150 мг) с риской для педиатрических пациентовВес, кгРежим дозрования один раз в день1Режим дозирования два раза в день с использованием таблетки 150 мг с рискойУтренняя дозаДоза после полудняОбщая суточная дозаот 14 до <201 таблетка (150 мг)0,5 таблетки (75 мг)0,5 таблетки (75 мг)150 мгот ≥20 до <251,5 таблетки (225 мг)0,5 таблетки (75 мг)1 таблетка (150 мг)225 мгот ≥252 таблетки (300 мг)21 таблетка (150 мг)1 таблетка (150 мг)300 мг1Данные об эффективности приема один раз в день включают только показатели пациентов, которые перешли с приема два раза в день на прием один раз в день после 36 нед лечения (см. «Фармакология»,Клинические исследования).2В качестве альтернативы пациенты могут принять одну таблетку 300 мг, применение которой не учитывается.Раствор для перорального применения.Рекомендуемая дозировка ламивудина в виде раствора для перорального применения при лечении ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 мес и старше составляет 5 мг/кг два раза в день или 10 мг/кг один раз в день (максимум до 300 мг ламивудина в день) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС (см. «Фармакология»). Следует учитывать вирусную нагрузку ВИЧ-1 и количество/процент клеток CD4+ при выборе интервала дозирования для пациентов, начинающих лечение пероральным раствором (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).Пациенты с почечной недостаточностьюДозировку ламивудина следует подбирать в соответствии с функцией почек. Виды коррекции дозы перечислены в таблице 8 (см. «Фармакология»).Таблица 8Коррекция дозы ламивудина у взрослых и подростков (с весом ≥25 кг) в соответствии с Cl креатининаCl креатинина, мл/минРекомендуемая доза ламивудина≥50150 мг два раза в день или 300 мг один раз в день30–49150 мг один раз в день15–29150 мг первая доза, затем 100 мг один раз в день5–14150 мг первая доза, затем 50 мг один раз в день<550 мг первая доза, затем 25 мг один раз в деньПосле рутинного (4-часового) гемодиализа или перитонеального диализа дополнительная доза ламивудина не требуется.Хотя недостаточно данных, чтобы рекомендовать конкретную коррекцию дозы ламивудина у детей с почечной недостаточностью, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы и/или увеличении интервала дозирования.Побочные действияСледующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:- обострение гепатита В (см. «Меры предосторожности»);- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»);- декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С (см. «Меры предосторожности»);- панкреатит (см. «Меры предосторожности»);- синдром восстановления иммунитета (см. «Меры предосторожности»).Результаты клинических испытаний у взрослых пациентовПоскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль, тошнота, недомогание, утомляемость, назальные признаки и симптомы, диарея и кашель.В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.Таблица 9Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях(NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002)Побочное действиеЛамивудин 150 мг два раза в день + зидовудин (n=251)Зидовудин1(n=230)Со стороны организма в целомГоловная боль35%27%Недомогание и усталость27%23%Лихорадка или озноб10%12%Со стороны ЖКТТошнота33%29%Диарея18%22%Тошнота и рвота13%12%Анорексия или снижение аппетита10%7%Боль в животе9%11%Спазмы в животе6%3%Диспепсия5%5%Со стороны нерной системыНейропатия12%10%Бессонница и другие нарушения сна11%7%Головокружение10%4%Депрессивные расстройства9%4%Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияНазальные признаки и симптомы20%11%Кашель18%13%Со стороны кожи и подкожных тканейКожные высыпания9%6%Со стороны опорно-двигательного аппаратаСкелетно-мышечная боль12%10%Миалгия8%6%Артралгия5%5%1Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%), принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованияхEPV20001, NUCA3001, NUCB3001, NUCA3002, NUCB3002иNUCB3007(см. «Меры предосторожности»).Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС вEPV20001иEPV40001) в течение 48 нед, были схожими.Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.Таблица 10Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3–4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек(NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002)и исследовании клинической конечной точки(NUCB3007)Тест (пороговый уровень)24-недельные испытания суррогатной конечной точки1Испытание клинической конечной точкиЛамивудин + зидовудинЗидовудин2Ламивудин + текущая терапия3Плацебо + текущая терапия3Абсолютное количество нейтрофилов (<750 клеток/мм3)7,2%5,4%15%13%Hb (<8 г/дл)2,9%1,8%2,2%3,4%Тромбоциты (<50000 клеток/мм3)0,4%1,3%2,8%3,8%АЛТ (>5×ВГН)3,7%3,6%3,8%1,9%АСТ (>5×ВГН)1,7%1,8%4%2,1%Билирубин (>2,5×ВГН)0,8%0,4%НДНДАмилаза (>2×ВГН)4,2%1,5%2,2%1,1%1Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.2Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.3Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.НД — нет данных.Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованияхEPV20001иEPV40001), была одинаковой.Результаты клинических испытаний в педиатрииРаствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения, возникающие с частотой, превышающей или равной 5%, во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м23 раза в день у педиатрических пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 11.Таблица 11Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследованииACTG300Побочное действиеЛамивудин + зидовудин (n=236)Диданозин (n=235)Со стороны организма в целомЛихорадка25%32%Со стороны ЖКТГепатомегалия11%11%Тошнота и рвота8%7%Диарея8%6%Стоматит6%12%Спленомегалия5%8%Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашель15%18%Аномальные звуки дыхания/хрипы7%9%Со стороны органов чувствПризнаки или симптомы со стороны органа слуха17%6%Выделения из носа или заложенность носа8%11%ДругоеКожные высыпания12%14%Лимфаденопатия9%11%1Включают боль, выделения, эритему или отек уха.Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в т.ч. ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы(NUCA2002)у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании(NUCA2005)у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследованииACTG300панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином (см. «Меры предосторожности»).Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследованииNUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследованииNUCA2005и у 2 пациентов (менее 1%) в исследованииACTG300.Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.Таблица 12Частота отдельных отклонений 3–4-й степени лабораторных показателей у детей в исследованииACTG300Тест (пороговый уровень)Ламивудин + зидовудинДиданозинАбсолютное количество нейтрофилов (<400клеток/мм3)8%3%Hb (<7 г/дл)4%2%Тромбоциты (<50000 клеток/мм3)1%3%АЛТ (>10×ВГН)1%3%АСТ (>10×ВГН)2%4%Липаза (>2,5×ВГН)3%3%Общая амилаза (>2,5×ВГН)3%3%Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследованиеCOL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследованииARROW. Первичная оценка безопасности в исследованииARROWосновывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь, а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных, получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери, начиная с 38-й или 36-й нед беременности (см. «Фармакология»). Отдельные побочные реакции, о которых сообщалось у этих новорожденных, включали повышение значений функциональных проб печени, анемию, диарею, электролитные нарушения, гипогликемию, желтуху и гепатомегалию, сыпь, респираторные инфекции и сепсис; умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами, 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в т.ч. 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи, но следует предположить, что у младенцев, подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином, может быть риск развития побочных реакций, сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших комбинированные схемы, содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.Постмаркетинговые наблюденияВо время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.Со стороны организма в целом:перераспределение/накопление жира в организме, слабость.Со стороны эндокринной системы и метаболизма:гипергликемия.Со стороны системы крови и лимфатической системы:снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в т.ч. чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).Со стороны печени и поджелудочной желзы:лактат-ацидоз, стеатоз печени (см. «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В (см. «Меры предосторожности»).Гиперчувствительность:анафилаксия, крапивница.Со стороны опорно-двигательного аппарата:мышечная слабость, повышение активностиКФК, рабдомиолиз.Со стороны кожи и пдкожных тканей:алопеция, зуд.ВзаимодействиеВлияние ламивудина на фармакокинетику других ЛСНа основании результатов исследованияin vitroожидается, что ламивудин при его терапевтической экспозиции не будет влиять на фармакокинетику ЛС, являющихся субстратами следующих транспортеров: полипептида — переносчика органических анионов 1B1/3 (OATP1B1/3),BCRP,P-gp, экструзионный белок 1 для множества ЛС и токсинов (MATE1) и MATE2-K, переносчиков органических катионов OCT1, OCT2 или OCT3.Влияние других ЛС на фармакокинетику ламивудинаЛамивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2in vitro. Было показано, что триметоприм (ингибитор этих переносчиков ЛС) повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Это взаимодействие не считается клинически значимым, поскольку коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин является субстратомP-gpи BCRP; однако, учитывая его абсолютную биодоступность (87%), маловероятно, что эти переносчики играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременный прием ЛС, являющихся ингибиторами этих транспортеров оттока, повлияет на утилизацию и выведение ламивудина.Интерферон альфаНе было значительного фармакокинетического взаимодействияи ламивудина и интерферона альфа в исследовании 19 здоровых мужчин (см. «Меры предосторожности»).РибавиринДанныеin vitroпоказывают, что рибавирин снижает фосфорилирование ламивудина, ставудина и зидовудина. Однако при применении рибавирина и ламивудина (n=18), ставудина (n=10) не наблюдалось фармакокинетического (например, изменение концентрации в плазме крови ламивудина или внутриклеточной концентрации трифосфорилированного активного метаболита ламивудина) или фармакодинамического (например, потеря подавления вирусов ВИЧ-1/ВГС) взаимодействия, или при совместном применении зидовудина (n=6) в рамках схемы приема нескольких ЛС пациентам с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС (см. «Меры предосторожности»).Сорбитол (вспомогательное средство)Растворы ламивудина и сорбитола одновременно применяли у 16 здоровых взрослых добровольцев в ходе открытого перекрестного исследования с рандомизированной последовательностью, состоящего из 4 периодов. Каждый пациент получил однократную дозу 300 мг перорального раствора ламивудина отдельно или совместно с однократной дозой 3,2, 10,2 или 13,4 г сорбитола в растворе. Совместное применение ламивудина с сорбитолом приводило к дозозависимому снижению AUC0–24ламивудина на 20, 39 и 44% соответственно, AUC∞ламивудина на 14, 32 и 36% иCmaxламивудина на 28, 52 и 55% соответственно.Триметоприм + Сульфаметоксазол (TMP + SMX)Ламивудин и комбинацию TMP + SMX применяли совместно у 14 ВИЧ-1-положительных пациентов в одноцентровом открытом рандомизированном перекрестном исследовании. Каждый пациент получал лечение однократной дозой ламивудина 300 мг и ТМП + СМХ (160 + 800) мг один раз в день в течение 5 дней с одновременным применением 300 мг с пятой дозой в перекрестном дизайне. Совместное применение TMP + SMX с ламивудином приводило к увеличению на (43±23)% (среднее ± стандартное отклонение) AUC∞ламивудина, снижению на 29±13% перорального клиренса ламивудина и снижению на (30±36)% почечного клиренса ламивудина. Фармакокинетические свойства TMP и SMX не изменялись при одновременном применении с ламивудином. Нет информации о влиянии на фармакокинетику ламивудина более высоких доз TMP + SMX, таких как те, которые используются для лечения пневмоцистной пневмонии.ЗидовудинКлинически значимых изменений фармакокинетики ламивудина или зидовудина не наблюдалось у 12 бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых, получавших однократную дозу зидовудина (200 мг) в сочетании с многократными дозами ламивудина (300 мг каждые 12 ч).ПередозировкаЛечение:специфического лечения передозировки ламивудина не существует. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и при необходимости применять стандартную поддерживающую терапию. Поскольку незначительное количество ламивудина было удалено с помощью (4-часового) гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа, неизвестно, принесет ли непрерывный гемодиализ клиническую пользу в случае передозировки ламивудина.Меры предосторожностиПациенты с коинфекцией ВГВОбострения гепатита после лечения.Клинические и лабораторные признаки обострения ВГВ возникали после прекращения приема ламивудина. Эти обострения были обнаружены в основном по повышению уровняАЛТв сыворотке крови в дополнение к повторному появлению в кровиДНКВГВ. Хотя большинство событий, по-видимому, были самокупирующимися, в некоторых случаях сообщалось о летальных исходах. Аналогичные события были зарегистрированы в пострегистрационном периоде после смены схем лечения ВИЧ-1, содержащих ламивудин, на схемы, не содержащие ламивудин, у пациентов, инфицированных как ВИЧ-1, так и ВГВ. Причинно-следственная связь с прекращением лечения ламивудином неизвестна. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения.Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом.Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов, включая ламивудин. Большинство этих случаев было у женщин. Женский пол и ожирение могут быть факторами риска развития лактат-ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом у пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов. Лечение ламивудином следует приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические симптомы и/или ухудшаются лабораторные показатели, свидетельствующие о лактат-ацидозе или выраженной гепатотоксичности, которая может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня активности трансаминаз.Применение со схемами на основе интерферона и рибавиринаИсследованияin vitroпоказали, что рибавирин может снижать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов, таких как ламивудин. Несмотря на отсутствие признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия (например, потеря вирусологического подавления ВИЧ-1/ВГС при одновременном применении рибавирина с ламивудином у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС (см. «Фармакология»), наблюдалось развитие декомпенсированного цирроза печени (иногда со смертельным исходом) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС, получавших комбинированную антиретровирусную терапию для ВИЧ-1 и интерферон альфа с рибавирином или без него. Пациенты, получающие интерферон альфа с рибавирином или без него и ламивудин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития токсичности, связанной с лечением, особенно развитием печеночной декомпенсации. Прекращение приема ламивудина следует рассматривать как целесообразное с медицинской точки зрения. Снижение дозы или отмена интерферона альфа, рибавирина или того и другого также следует рассмотреть, если наблюдается ухудшение клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию (например, по шкале Чайлд-Пью выше 6).ПанкреатитУ педиатрических пациентов с предшествующим воздействием антиретровирусных нуклеозидов в анамнезе, панкреатитом в анамнезе или другими значительными факторами риска развития панкреатита ламивудин следует применять с осторожностью. Терапию ламивудином следует немедленно прекратить при появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных отклонений, свидетельствующих о панкреатите (см. «Побочные действия»).Синдром восстановления иммунитетаСообщалось о синдроме восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая ламивудин. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с реакцией иммунной системы может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или резидуальные оппортунистические инфекции (такие как инфекцияMycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмонияPneumocystis jiroveciiили туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.Аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также возникают на фоне восстановления иммунитета, однако время их возникновения более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения.Более низкие показатели вирусологической супрессии и повышенный риск развития вирусной резистентности при приеме перорального раствора ламивудинаУ педиатрических пациентов, получавших пероральный раствор ламивудина (в дозах, основанных на весовой категории, приблизительно 8 мг/кг в день) одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами в любое время в исследованииARROW, наблюдались более низкие показатели вирусологической супрессии, более низкая экспозиция ламивудина в плазме крови и развитие резистентности вирусной инфекции, чем при применении ламивудина в виде таблеток (см. «Фармакология»,Клинические исследования).Ламивудин в виде пероральных таблеток (с насечками) является предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма.Доклиническая токсикологияКанцерогенез. Длительные исследования канцерогенности ламивудина у мышей и крыс не выявили признаков канцерогенного потенциала при экспозиции в 10 раз (мыши) и в 58 раз (крысы) большей экспозиции у человека при рекомендуемой дозе 300 мг.Мутагенез. Ламивудин был мутагенным в анализе мышиной лимфомы L5178Y и кластогенным в цитогенетическом анализе с использованием культивируемых лимфоцитов человека. Ламивудин не оказывал мутагенного действия в тесте на микробную мутагенность, в тесте на трансформацию клетокin vitro, в тесте микроядер на крысах, в цитогенетическом анализе костного мозга крыс и в тесте на внеплановый синтезДНКв печени крыс. Ламивудин не показал признаков генотоксической активностиin vivoу крыс при пероральном приеме доз до 2000 мг/кг, при этом уровни в плазме крови в 35–45 раз, чем у людей при дозах, рекомендованных для лечения ВИЧ-1.Снижение фертильности. В исследовании репродуктивной функции применение ламивудина у крыс в дозах до 4000 мг/кг в день вызывало повышение уровней в плазме крови этого ДВ в 47–70 раз выше, чем у людей при терапевтических дозах. В этом случае у животных не было выявлено признаков нарушения фертильности и влияния на выживаемость, рост и развитие потомства.Особые группы пациентовПрименение в педиатрии. Безопасность и эффективность ламивудина в сочетании с другими антиретровирусными ЛС были установлены у детей в возрасте от 3 мес и старше. Ламивудин в виде таблеток с насечками для перорального применения является предпочтительной лекарственной формой для ВИЧ-1-инфицированных детей с массой тела не менее 14 кг, которым подходит твердая лекарственная форма, поскольку у детей, получавших пероральный раствор ламивудина, были более низкие показатели вирусологической супрессии, более низкая экспозиция ламивудина в плазме крови, и резистентность к вирусам развилась чаще, чем у тех, кто принимал ламивудин в виде таблеток в исследованииARROW(см. «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности», «Побочные действия», «Фармакология»,Клинические исследования).Применение в гериатрии. Клинические испытания ламивудина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от реакций у более молодых пациентов. В целом следует соблюдать осторожность при назначении ламивудина пациентам пожилого возраста, что отражает бóльшую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или наличие другой лекарственной терапии (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозировки ламивудина (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет
