Арейма®

Механизм действия, фармакодинамические эффектыКамрелизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Камрелизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4/каппас молекулярной массой около 143 кДа.PD-1 – это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.Камрелизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути рецептору, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами камрелизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.Камрелизумаб может применяться при реактивной пролиферации эндотелия капилляров, однако механизм действия не установлен. В доклинических исследованиях показано, что камрелизумаб слабо связывается с рецептором фактора роста эндотелия сосудов человека 2-го типа (VEGF2), константа диссоциации (kd) с рецептором VEGF2 составляет 714 нМ, тогда как kd с рецептором PD-1 составляет 3,31 нМ.Клиническая эффективность и безопасностьМестнораспространенный или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (монотерапия). Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследованиеSHR-1210-III-301-ESC (ESCORT)было проведено с целью оценки эффективности и безопасности монотерпии камрелизумабом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода, которые ранее получали системную терапию первой линии. В исследование были включены взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 75 лет) с непереносимостью или отсутствием ответа на системную терапию (например, препараты платины, производные таксанов и фторурацила). Пациенты включались в исследование вне зависимости от экспрессии PD-L1. Критериями включения были наличие не менее одного измеряемого поражения согласно критериям оценкиRECISTв. 1.1 (сóлидные очаги ≥10 мм при спиральнойКТв аксиальной плоскости, или лимфоузлы ≥15 мм по короткой оси), отсутствие нарушений функции печени и/или почек или нарушение функции печени и/или почек легкой степени тяжести, оценка общесоматического статуса по шкалеECOG0–1 балл. Критериями исключения были аутоиммунное заболевание в анамнезе, наличие или подозрение на интерстициальную пневмонию, применение взаимодействующих с PD1/PD-L1 препаратов, проведение лучевой терапии, введение противоопухолевых препаратов (моноклональные антитела, химиотерапия, таргетная терапия) в течение 4 недель до рандомизации, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусами гепатита В или С в анамнезе, пациенты с инфекцией, вызванной вирусами гепатита В или С, не получающие лечения. 448 пациентов были рандомизировани и получали лечение в ходе исследования, 228 пациентов получали инфузию камрелизумаба в дозе 200 мг в течение 30–60 мин каждые 2 недели. 220 пациентам группы сравнения назначали стандартную химиотерапию, 177 из которых получали инфузию иринотекана в дозе 180 мг/м2площади поверхности тела (ППТ) каждые 2 недели, а 43 пациента получали инфузию доцетаксела в дозе 75 мг/м2ППТ каждые 3 недели вплоть до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Визуальную оценку опухоли проводили согласно критериям оценкиRECISTв. 1.1. каждые 8 недель после рандомизации. Последующее наблюдение для оценки выживаемости проводилось каждый месяц после последнего введения препарата.Первичной конечной точкой для оценки эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками для оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота объективного ответа (ЧОО), оцениваемые исследователями.Исходные характеристики заболевания исследуемой популяции были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составила 60 лет (диапазон от 36 до 74 лет), а 26,3% пациентов составили пациенты пожилого возраста (≥65 лет). 89,3% пациентов были мужчинами. Исходная оценка общесоматического статуса по шкалеECOGбыла равна 1 баллу у 79,7% (157 пациентов), у 20,1% — 0 баллов. У 60,0% пациентов были выявлены метастазы в ≥2 органах. 423 (94,4%) пациента получали 1-ю линию терапии препаратами платины.Ключевые результаты оценки эффективности представлены в таблице 1 и на рисунке 1. Полученные данные продемонстрировали статистически значимое улучшение ОВ и ВБП на фоне применения камрелизумаба у пациентов с местнораспространенным или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода по сравнению со стандартной химиотерапией, отношение рисков (ОР) ОВ составило 0,705 (95% ДИ: 0,572; 0,869) иОРВБП составило 0,693 (95% ДИ: 0,559; 0,858).Таблица 1Основные результаты клинического исследованияSHR-1210-III-301-ESC (ESCORT)Исследуемая группа (N=228)Группа сравнения (N=220)Общая выживаемость (ОВ)Событий, n (%)172 (75,4)191 (86,8)Медиана (месяцы)95% ДИ8,28(6,77; 9,72)6,24(5,68; 6,93)Выживаемость в течение 12 месяцев95% ДИ33,68%(27,56%; 39,89%)22,31%(17,02%; 28,07%)Отношение рисков*95% ДИ0,705(0,572; 0,869)Значение p**0,0010Выживаемость без прогрессирования (ВБП)Событий, n (%)202 (88,6)174 (79,1)Медиана (месяцы)95% ДИ1,94(1,87; 2,40)1,94(1,87; 2,10)Отношение рисков*95% ДИ0,693(0,559; 0,858)Значение p**0,0006Частота объективного ответа (ЧОО), n (%)95% ДИ46 (20,2)(15,17%; 25,98%)14 (6,4)(3,52%; 10,45%)Частота контроля заболевания (ЧКЗ), n (%)95% ДИ102 (44,7)(38,17%; 51,44%)76 (34,5)(28,28%; 41,23%)Частота полных ответов, n (%)1 (0,4)1 (0,5)Частота частичных ответов, n (%)45 (19,7)13 (5,9)Стабилизация заболевания, n (%)56 (24,6)62 (28,2)Продолжительность ответа (ПО)*,**Медиана (месяцы)95% ДИ7,39(3,75; 10,84)3,38(0,92; не достигнуто)ДИ = доверительный интервал.*ОРосновано на моделях пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по местнораспространенным и отдаленным метастазам, а также на критериях оценки по шкалеECOG(0 и 1 балл).** Значение p, основанное на двустороннем стратифицированном логранговом тесте с местнораспространенными и отдаленными метастазами, а также на стратификации оценки по шкалеECOG(0 и 1 балл).Рисунок 1. График Каплана-Мейера для ОВ(SHR-1210-III-301 ESCORT).Неоперабельный местнораспространенный, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (в комбинации с паклитакселом и цисплатином).Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование фазы IIISHR-1210-III-306 (ESCORT-1st)было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения камрелизумаба в комбинации с паклитакселом и цисплатином в 1 линии терапии у пациентов с распространенным плоскоклеточным раком пищевода. В исследование были включены взрослые пациенты в возрасте от 18 до 75 лет с неоперабельным местнораспространенным, рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода, ранее не получавшие системную терапию. Пациенты включались в исследование вне зависимости от экспрессии PD-L1. Критериями включения были наличие не менее одного измеряемого поражения согласно критериям оценкиRECISTв. 1.1 (сóлидные очаги ≥10 мм при спиральнойКТв аксиальной плоскости, или лимфоузлы ≥15 мм по короткой оси), отсутствие нарушений функции печени и/или почек или нарушение функции печени и/или почек легкой степени тяжести, оценка общесоматического статуса по шкалеECOG0–1 балл. Критериями исключения были аутоиммунное заболевание в анамнезе, наличие или подозрение на интерстициальную пневмонию, применение взаимодействующих с PD-1/PD-L1 препаратов, инфекция, вызваннаяВИЧ, вирусами гепатита В или С в анамнезе, пациенты с инфекцией, вызванной вирусами гепатита В или С, не получающие лечения.596 пациентов было рандомизировано, 595 получало лечение в ходе исследования. 298 пациентов получали камрелизумаб (200 мг, день 1), паклитаксел (175 мг/м2ППТ, день 1) и цисплатин (75 мг/м2ППТ, день 1) каждые 3 недели в течение не более 6 циклов химиотерапии. 297 пациентов получали плацебо (день 1), паклитаксел (175 мг/м2ППТ, день 1) и цисплатин (75 мг/м2ППТ, день 1) каждые 3 недели в течение не более 6 циклов химиотерапии. После получения 6 циклов химиотерапии пациенты получали монотерапию камрелизумабом (200 мг, день 1) или плацебо (день 1) вплоть до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Визуальную оценку опухоли проводили согласно критериям оценкиRECISTв. 1.1. каждые 6 недель после рандомизации. Последующее наблюдение для оценки выживаемости проводилось каждый месяц после последнего введения препарата. Первичными конечными точками для оценки эффективности были ОВ и ВБП на основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC). Вторичными конечными точками для оценки эффективности были ВБП на основании оценки исследователя, ЧОО, ЧКЗ, время до прогрессирования заболевания и ПО (см. табл. 1).Исходные характеристики заболевания исследуемой популяции были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составила 62 года (диапазон от 43 до 75 лет), а 87,2% пациентов были мужчинами. Медиана индекса массы тела составила 21,1 кг/м2. Исходная оценка общесоматического статуса по шкалеECOGбыла равна 0 баллов (23,0%) или 1 баллу (77,0%). У 50,5% пациентов были выявлены метастазы в ≥2 органах, у 23,0% пациентов были метастазы в печени.Ключевые результаты оценки эффективности представлены в таблице 2 и на рисунках 2, 3. Полученные данные продемонстрировали статистически значимое улучшение ОВ и ВБП на фоне применения камрелизумаба в комбинации с паклитакселом и цисплатином в 1-й линии терапии у пациентов с местнораспространенным, рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода по сравнению с применением паклитаксела и цисплатина (ОР ОВ = 0,703; 95% ДИ: (0,561; 0,881);ОРВБП = 0,561; 95% ДИ: 0,462; 0,682).Таблица 2Основные результаты клинического исследованияSHR-1210-III-306 (ESCORT-1st)Исследуемая группа (N=228)Группа сравнения (N=220)ВБПСобытий, n (%)199 (66,8)229 (76,8)Медиана* (месяцы)95% ДИ6,9(5,8; 7,4)5,6(5,5; 5,7)Отношение рисков**95% ДИ0,561(0,462; 0,682)Значение p***<0,0001ОВСобытий, n (%)135 (45,3)174 (58,4)Медиана* (месяцы)95% ДИ15,3(12,8; 17,3)12,0(11,0; 13,3)Отношение рисков**95% ДИ0,703(0,561; 0,881)Значение p***0,0010ЧОО, n (%)95% ДИ215 (72,1)66,7; 77,2185 (62,1)56,3; 67,6Значение p****0,0089ЧКЗ, n (%)95% ДИ272 (91,3)87,5; 94,2265 (88,9)84,8; 92,3Значение p****0,3290ПО*,**Медиана* (месяцы)95% ДИ7,0(6,1; 8,9)4,6(4,3; 5,5)ДИ = доверительный интервал.* Оценка медианы выживаемости в соответствии с методом Каплана-Мейера.**ОРосновано на моделях пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по метастазам в печени и радикальной химиолучевой терапии.*** Значение p, основанное на одностороннем стратифицированном логранговом тесте с метастазами в печени и радикальной химиолучевой терапии.**** Значение p, основанное на двустороннем стратифицированном логранговом тесте с метастазами в печени и радикальной химиолучевой терапии.Рисунок 2. График Каплана-Мейера для ВБП(SHR-1210-III-306)Рисунок 3. График Каплана-Мейера для ОВ(SHR-1210-III-306)Рецидивирующий или метастатический рак носоглотки (в комбинации с цисплатином и гемцитабином).Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование фазы IIISHR-1210-III-308 (CAPTAIN-1st)было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения камрелизумаба в комбинации с цисплатином и гемцитабином в 1 линии терапии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком носоглотки.В исследование были включены пациенты с подтвержденным рецидивирующим или метастатическим раком носоглотки. Критериями включения были наличие не менее одного измеряемого поражения согласно критериям оценкиRECISTв. 1.1 (сóлидные очаги ≥10 мм при спиральнойКТв аксиальной плоскости, или лимфоузлы ≥15 мм по короткой оси), отсутствие нарушений функции печени и/или почек или нарушение функции печени и/или почек легкой степени тяжести, оценка общесоматического статуса по шкалеECOG0–1 балл. Критериями исключения были аутоиммунное заболевание в анамнезе, наличие или подозрение на интерстициальную пневмонию, применение системной терапии для лечения рецидивирующего или метастатического рака носоглотки, инфекция, вызваннаяВИЧ, вирусами гепатита В или С в анамнезе, пациенты с инфекцией, вызванной вирусами гепатита В или С, не получающие лечения.263 пациента было рандомизировано в соотношении 1:1. 134 пациента получали камрелизумаб (200 мг, день 1), цисплатин (80 мг/м2ППТ, день 1) и гемцитабин (1000 мг/м2ППТ, день 1 и день 8) каждые 3 недели в течение 4–6 циклов химиотерапии. Пациенты получали не менее 3 циклов химиотерапии до появления признаков неприемлемой токсичности. 129 пациентов получали плацебо (день 1), цисплатин (80 мг/м2ППТ, день 1) и гемцитабин (1000 мг/м2ППТ, день 1 и день 8) каждые 3 недели в течение 4–6 циклов химиотерапии. Пациенты получали не менее 3 циклов химиотерапии до появления признаков неприемлемой токсичности. После завершения циклов комбинированной химиотерапии пациенты получали монотерапию камрелизумабом (200 мг, день 1) или плацебо (день 1) вплоть до прогрессирования заболевания, развития признаков неприемлемой токсичности, отзыва пациентом информированного согласия или решения исследователя о необходимости прекращения терапии. Максимальная продолжительность терапии камрелизумабом/плацебо составила 2 года. Визуальную оценку опухоли проводили согласно критериям оценкиRECISTв. 1.1. каждые 6 недель в первые 16 месяцев и каждые 12 недель в дальнейшем. Последующее наблюдение для оценки выживаемости проводилось один раз в 3 месяца после последнего введения препарата. Первичной конечной точкой для оценки эффективности была ВБП на основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC). Вторичными конечными точками для оценки эффективности были ЧОО и ОВ в течение 2 лет.Исходные характеристики заболевания исследуемой популяции были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составила 49 лет (диапазон от 24 до 74 лет), 8,0% пациентов были пожилого возраста (≥65 лет), а 82,9% пациентов были мужчинами. Исходная оценка общесоматического статуса по шкалеECOGбыла равна 0 баллов (34,6%) или 1 баллу (65,4%). У 68,8% пациентов выявлено наличие вируса Эпштейн-Барра. У всех пациентов была диагностирована стадия IVb с отдаленными метастазами, у 65,0% пациентов были выявлены метастазы в ≥2 органах.15.06.2020 г. проведен промежуточный анализ, при котором выявлены 149 случаев ВБП (74,1% от ожидаемого числа случаев). Результаты показали, что ВБП в группе камрелизумаб + цисплатин + гемцитабин была значительно выше по сравнению с группой цисплатин + гемцитабин (ОР = 0,54; 95% ДИ: 0,387; 0,762; односторонний p = 0,0002). При промежуточном анализе был выявлен только 31 случай ОВ. Ключевые результаты оценки эффективности представлены в таблице 3 и на рисунке 4.Таблица 3Основные результаты клинического исследования SHR-1210-III-308Камрелизумаб + цисплатин+ гемцитабин (N=134)Плацебо + цисплатин+ гемцитабин (N=129)ВБПСобытий, n (%)66 (49,3)83 (64,3)Медиана (месяцы)95% ДИ9,7(8,28; 11,37)6,9(5,91; 7,26)Отношение рисков*95% ДИ0,54(0,387; 0,762)Значение p**0,0002ОВСобытий, n (%)17 (12,7)14 (10,9)ЧОО, n (%)95% ДИ117 (87,3)(80,47; 92,43)117 (87,3)(80,47; 92,43)ЧКЗ, n (%)95% ДИ129 (96,3)(91,51; 98,78)122 (94,6)(89,14; 97,79)Частота полных ответов, n (%)7 (5,2)4 (3,1)Частота частичных ответов, n (%)110 (82,1)100 (77,5)Стабилизация заболевания, n (%)2 (1,5)4 (2,3)Не оценивалось3 (2,2)3 (2,3)ПО*,**Медиана*** (месяцы)95% ДИ8,5(6,93; 11,10)5,6(5,16; 6,87)ДИ = доверительный интервал.*ОРосновано на моделях пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по наличию/отсутствию метастазов в печени и радикальной химиолучевой терапии, а также на оценке по шкале ECOG (0 и 1 балл).** Значение p, основанное на одностороннем стратифицированном логранговом тесте с метастазами в печени и радикальной химиолучевой терапии, оценке по шкале ECOG (0 и 1 балл).*** В соответствии с методом Каплана-Мейера.Рисунок 4. График Каплана-Мейера для ВБП(SHR-1210-III-308)Данные доклинической безопасностиИсследования генотоксичности камрелизумаба не проводились. Исследования репродуктивной токсичности камрелизумаба не проводились. В исследованиях токсичности при многократном введении через 1 и 6 месяцев камрелизумаб не оказывал существенного влияния на репродуктивные органы самцов и самок яванских макак, однако большинство подопытных животных были неполовозрелыми.Сохранение беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду является одной из основных функций сигнального пути PD-1/PD-L1. Блокада передачи сигналов PD-L1 у беременных грызунов нарушала толерантность матери к плоду, что привело к увеличению числа выкидышей. Существует потенциальный риск, связанный с применением камрелизумаба во время беременности, включая повышенную частоту выкидышей или мертворождения. Учитывая механизм действия камрелизумаба, воздействие препарата на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных нарушений или изменения нормального иммунного ответа.Исследования канцерогенности камрелизумаба не проводились.Согласно литературным данным, ингибирование сигнального пути PD-1 у животных увеличивало тяжесть некоторых инфекций и усиливало воспалительные реакции. По сравнению с мышами дикого типа выживаемость нокаутных мышей, инфицированныхMycobacterium tuberculosis,значительно снижалась, что было связано с усиленным ростом бактерий и воспалительной реакцией у нокаутных мышей. Нокаутные мыши также имели пониженную выживаемость после заражения вирусом менингита. Было проведено исследование фармакокинетики камрелизумаба у 672 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших препарат в дозах 1–10 мг/кг (включая 60–600 мг) каждые 2, 3 или 4 недели, в 10 клинических исследованиях I, II, III фаз.АбсорбцияВ диапазоне доз 1–10 мг/кг или 60–600 мгCmaxкамрелизумаба увеличивалась прямо пропорционально после введения препарата.AUCувеличивалась более пропорционально при более высоких дозах камрелизумаба (≥6 мг/кг или ≥200 мг). При введении более низких доз (1–3 мг/кг или 60–200 мг)Cmaxдостигалась медленнее по сравнению с более высокими дозами, что свидетельствует о дозозависимом характере клиренса. После многократного введения равновесная концентрация достигалось к 16 неделе, а системное накопление — в 2,3 раза выше.РаспределениеVssсоставил 6 л (изучался у пациентов с гепатоцеллюлярным раком).ЭлиминацияT1/2составляет около 17 дней (27%).Клиренс камрелизумаба примерно на 16% ниже –0,21 л/день (30%) после достижения равновесной концентрации по сравнению с первой дозой 0,25 л/день (29%). Это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым.Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимостьСледующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику камрелизумаба: возраст (от 17 до 82 лет), пол (27% пациентов женского пола, 73% мужского пола), раса (89% монголоидной расы, 11% европеоидной расы), исходная активностьАЛТ(2–203 МЕ/л), исходная активностьАСТ(8–281 МЕ/л), исходная концентрация ОБ (от 0,12 до 1,90 мг/дл), масса тела (от 30 до 150 кг), исходная оценка по шкалеECOG, исходный размер опухоли (от 10 до 257 мм), вирусная этиология опухоли, гистологический тип опухоли, почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, печеночная недостаточность легкой степени тяжести.Особые группы пациентовПочечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 30–89 мл/мин) на клиренс камрелизумаба не выявлено. Фармакокинетика камрелизумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ<30 мл/мин) не изучалась.Печеночная недостаточность.Влияние печеночной недостаточности легкой степени тяжести (концентрация ОБ ≥ВГН и активностьАСТ>ВГНили концентрация ОБ от 1,0 до 1,5 раз >ВГНи любое значение активности АСТ) на клиренс камрелизумаба не выявлено. Фармакокинетика камрелизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью со средней (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз вышеВГНи любое значение активности АСТ) и тяжелой степенью тяжести (концентрация ОБ > 3 раз вышеВГНи любое значение активности АСТ) не изучалась.Дети.Фармакокинетика камрелизумаба у детей в возрасте до 18 лет не изучалась. Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий:порошок или масса белого или почти белого цвета. Фармакологическое действиеПротивоопухолевое.