Галвус Мет®(Galvus Met)

Механизм действияВ состав препарата Галвус Мет®входят два гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД типа 2) в течение 24 ч.Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, улучшая гликемический контроль. Ингибирование активности ДПП-4 вызывает увеличение как базального, так и постпрандиального эндогенного уровня инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида типа 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями.Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками — переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).Фармакодинамические эффектыВилдаглиптин + метформин.Безопасность и эффективность отдельных компонентов препарата, а также одновременное их применение были изучены ранее в клинических исследованиях, где установлен дополнительный положительный эффект добавления вилдаглиптина к терапии метформином у пациентов с неадекватно контролируемым СД типа 2. В клинических исследованиях вилдаглиптин не оказывал влияния на массу тела при добавлении к метформину.Вилдаглиптин.Применение вилдаглиптина у пациентов с СД типа 2 приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, которое наблюдается на протяжении 24 ч. Повышая концентрацию ГПП-1 иГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с СД типа 2 вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток.Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у людей без СД (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность β-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, данный эффект не связан с улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы и опосредованным влиянием вилдаглиптина на активность инкретиновых гормонов.Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.Метформин. Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД типа 2, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды.В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с СД типа 2, ни у здоровых людей (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.При применении метформина в терапевтических дозах в клинических исследованиях средней продолжительности, а также в длительных клинических исследованиях отмечено благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов вне зависимости от его влияния на гликемию: снижение концентрации общегоХс,Хс-ЛПНПи триглицеридов. Вилдаглиптин + метформинВ исследованиях показана биоэквивалентность по показателямAUCиCmaxв плазме крови препарата Галвус Мет®в трех разных дозировках (50+500 мг, 50+850 мг и 50+1000 мг) и вилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет®. ЗначенияCmaxиAUCметформина в составе препарата Галвус Мет®при одновременном приеме с пищей снижались на 26 и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличениюTmax(от 2,0 до 4,0 ч). Подобное изменениеCmaxиAUCна фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет®не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.ВилдаглиптинВсасываниеПри приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а егоCmaxдостигается через 1,75 ч после приема.При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшениеCmaxна 19% и увеличение времени ее достижения до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания иAUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%.CmaxиAUCв терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.РаспределениеСтепень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно,Vssпосле в/в введения составляет 71 л.МетаболизмБиотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.В исследованияхin vivoу животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома P450. По данным исследованийin vitroвилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома CYP450.ВыведениеПосле приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении у здоровых добровольцев среднийT1/2достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно.T1/2после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.ЛинейностьВилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%.CmaxиAUCвилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.Особые группы пациентовПол.У пациентов женского и мужского пола различного возраста и с различнымИМТне отмечено изменений фармакокинетики вилдаглиптина. Степень ингибирования активности ДПП-4 вилдаглиптином не меняется в зависимости от пола.Ожирение.Не отмечено влиянияИМТна фармакокинетические параметры вилдаглиптина. Степень ингибирования активности ДПП-4 вилдаглиптином не меняется в зависимости от величиныИМТ.Этническая принадлежность.Этническая принадлежность не влияет на фармакокинетику вилдаглиптина.Нарушение функции печени.У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (6–10 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема вилдаглиптина внутрь в дозе 100 мг отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8 и 20% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (12 баллов по шкале Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина (увеличение или уменьшение), в среднем до 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.Нарушение функции почек.У пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степениAUCвилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно.AUCметаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4, 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2–3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более 3–4 часов через 4 часа после однократного приема препарата).Возраст ≥65 лет.Максимальное увеличение биодоступности на 32% (увеличениеCmaxна 18%), отмеченное у пациентов старше 70 лет без соматической патологии при приеме вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут, не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.Фармакокинетика метформина у детей в возрасте не менее 10 лет не изучалась. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.МетформинВсасываниеАбсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60%.Cmaxдостигается через 2,5 ч после приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 до 1500 мг и от 850 до 2250 мг внутрь отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы.Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей, отмечалось снижениеCmaxпримерно на 40%,AUCна 25% и увеличениеTmaxна 35 мин.Клиническое значение данных фактов не установлено.РаспределениеПри однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся объем распределения метформина составляет (654±358) л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследованийCmaxметформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).МетаболизмПри однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.ВыведениеПоскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышаетCl креатинина, основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этомT1/2из крови составляет около 6,2 ч.T1/2метформина из цельной крови составляет около 17,6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.Особые группы пациентовПол.У пациентов мужского и женского пола с СД типа 2 не отмечено значимых различий фармакокинетических параметров метформина. Аналогичным образом в клинических исследованиях не отмечено изменения гипогликемического эффекта метформина у мужчин и женщин с СД типа 2.Нарушение функции печени.У пациентов с нарушением функции печени изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.Нарушение функции почек.У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по Cl креатинина)T1/2метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижениюCl креатинина.Возраст ≥65 лет.По ограниченным данным фармакокинетических исследований, у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличениеT1/2иCmaxпо сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение препарата Галвус Мет®возможно только при нормальномCl креатинина.Дети.Фармакокинетика метформина у детей в возрасте не менее 10 лет не изучалась. Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.Этническая принадлежность.Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с СД типа 2различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.Дозировка 50+500 мг:овальные, со скошенными краями, светло-желтого со слабым розоватым оттенком цвета. На одной стороне таблетки маркировка «NVR», на другой стороне — «LLO».Дозировка 50+850 мг:овальные таблетки со скошенными краями, желтого со слабым сероватым оттенком цвета. На одной стороне таблетки маркировка «NVR», на другой стороне — «SEН».Дозировка 50+1000 мг:овальные таблетки со скошенными краями, темно-желтого с сероватым оттенком цвета. На одной стороне таблетки маркировка «NVR», на другой стороне — «FLO». Фармакологическое действиеГипогликемическое.