Борамилан®(Boramilan®)

Механизм действия и фармакодинамические эффектыБортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсинподобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.In vivoбортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.В экспериментахin vitro,ex vivoи на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.Клиническая эффективность и безопасностьКлиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших леченияВ проспективном международном рандомизированном (1:1) открытом клиническом исследование III фазы (MMY-3002VISTA) с участием 682 пациентов применение бортезомиба (1,3 мг/м2, в/в) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизолоном (60 мг/м2) приводило к уменьшению времени до прогрессирования заболевания (ВДП) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения. Лечение проводилось максимум до 9 циклов (примерно 54 недели) и было преждевременно прекращено из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов в исследовании составляла 71 год, 50% из них — мужчины, 88% — представители европеоидной расы, а медиана индекса функционального состояния по шкале Карновского для пациентов составила 80. Пациенты имели миелому типа IgG/IgA/легкой цепи в 63/25/8% случаев, медиану уровня гемоглобина 105 г/л и медиану количества тромбоцитов 221,5·109/л. Эти же подгруппы пациентов имелиCl креатинина<30 мл/мин (3% в каждой группе).За время предварительно определенного промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка, ВДП, и пациентам в группе мелфалан + преднизон было предложено лечение бортезомиб + мелфалан + преднизон. Медиана последующего наблюдения составила 16,3 месяца. Были обновлены данные окончательной выживаемости при медиане последующего наблюдения 60,1 месяца.Наблюдалось статистически значимое улучшение выживаемости в пользу группы лечения комбинацией бортезомиб+мелфалан+преднизолон (p=0,00043). Медиана выживаемости в группе лечения бортезомиб + мелфалан + преднизолон составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 месяца в группе лечения комбинацией мелфалан + преднизолон. Результаты эффективности представлены в таблице 1.Таблица 1Результаты оценки эффективности бортезомиба в исследованииVISTAКонечная точка эффективностиБт + М + П,n=344М + П,п=338Время до прогрессирования, события, n (%)101 (29)152 (45)Медианаa(95% ДИ)20,7 мес (17,6/24,7)15,0 мес (14,1/17,9)Отношение рисковb(95% ДИ)0,54 (0,42/0,70)р-значениес0,000002Выживаемость без прогрессирования,случаи, n (%)135 (39)190 (56)Медиана3(95% ДИ)18,3 мес (16,6/21,7)14,0 мес (11,1/15,0)Отношение рисков6(95% ДИ)0,61 (0,49/0,76)р-значениес0, 00001Общая выживаемость.События смерти, n (%)176 (51,2)211 (62,4)Медианаa(95% ДИ)56,4 мес (52,8; 60,9)43,1 мес (35,3/48,3)Отношение рисковb(95% ДИ)0,695 (0,567/0,852)р-значениес0,00043Частота ответапопуляцияen=668n=337n=331ПОfn (%)102 (30)12 (4)ЧOfn (%)136 (40)103 (31)пПО n (%)5 (1)0ПО+ЧОfn(%)238 (71)115 (35)р-значени еd<1010Снижение М-белка в сывороткепопуляцияgn=667n=336n=331>90% n (%)151 (45)34 (10)Время до первого ответа в группе ПО+ЧОМедиана1,4 мес4,2 месМедиана продолжительности ответаaПОf24,0 мес12,8 месПО+ЧОf19,9 мес13,1 месВремя до следующей терапии, события n (%)224 (65,1)260 (76,9)Медианаa(95% ДИ)27,0 мес (24,7; 31,1)19,2 мес (17,0; 21,0)Отношение рисковb(95% ДИ)0,557 (0,462; 0,671)р-значениеc≤0,000001aОценка по Каплану-Мейеру.bОценка отношения рисков основана на модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной для стратификационных факторов: β2-микроглобулина, альбумина и страны. Отношение рисков. равное менее чем 1 указывает на преимущество группы Бт + М + П.сНоминальное p-значение, основанное на стратификационном логранк-тесте, скорректированном для стратификационных факторов: β2-микроглобулина, альбумина и страны.dp-значение для частоты ответа (ПО + ЧО) из хи-квадрат теста Кохрана-Мантела-Хензеля, скорректированного для стратификационных факторов.еОтвет популяции включает пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания на исходном уровне.fПО — полный ответ, ЧО — частичный ответ. Критерии Европейского общества по трансплантации костного мозга.gВсе рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием.  Повышение выживаемости до медианного периода наблюдения 60,1 месяца.ДИ= Доверительный интервалПациенты,являющиеся кандидатами на трансплантацию стволовых клетокДва рандомизированных открытых многоцентровых исследования III фазы (IFM-2005-01, MMY-3010) были проведены для демонстрации безопасности и эффективности бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими агентами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавшая лечения.В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в сочетании с дексаметазоном (n=240) сравнивали с комбинацией винкристин + доксорубицин + дексаметазонон (n=242). Пациенты в 1-й группе получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м2в/в два раза в неделю в дни 1, 4, 8 и 11-й) и дексаметазона (40 мг/день перорально в дни с 1-го по 4-й и дни с 9-го по 12-й, в циклах 1 и 2 и в дни с 1-го по 4-й в циклах 3 и 4).Аутологичные трансплантаты стволовых клеток получили 198 (82%) пациентов и 208 (87%) пациентов в 1-й и 2-й группе соответственно; большинству пациентов была проведена однократная трансплантация. Медиана продолжительности лечения составляла 13 недель для 1-й группы и 11 недель для 2-й группы. Медиана количества полученных циклов для обеих групп равна 4. Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота постиндукционного ответа (ПО + пПО). Статистически значимое различие наблюдалось в пользу группы, включавшей бортезомиб в сочетании с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали частоту ответа после трансплантации (ПО + пПО, ПО + пПО + ОХЧО + ЧО), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 2.Таблица 2Результаты эффективности в IFM-2005-01-исследованииКонтрольные точкиБтДексВДДексОШ; 95% ДИ; РазначениеIFM-2005-01N=240 (ITT популяция)N=242 (ITT популяция)Част. отв. (после индукции)* ПО + пПОПО + пПО + ОХЧО + ЧО% (95% ДИ)14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2)6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54,3; 66,9)2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); <0,001Част. отв. (после трансплантации)bПО + пПОПО + пПО + ОХЧО + ЧО% (95% ДИ)37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5)23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8)1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179ДИ — доверительный интервал; ПО — полный ответ; пПО — почти полный ответ; ITT — совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; Част. отв. — частота ответа; Бт — ботрезомиб; БтДекс —  бортезомиб, дексаметазон; ВДДекс — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; ОХЧО — очень/хороший частичный ответ; ЧО — частичный ответ; ОШ — отношение шансов.* Первичная конечная точка.аОтношение шансов для частоты ответа основывалось на оценке общего отношения шансов по Мантелю-Хензелю для стратифицированных таблиц; p-значение на основе теста Кохрана-Мантеля-Хензеля.bСсылается на частоту ответа после вторичной трансплантации у пациентов, которым была проведена вторичная трансплантация (42/240 (18%) в группе БтДекс и 52/242 (21 %) в группе БтДекс).Примечание: отношение шансов >1 указывает на преимущество бортезомибсодержащей индукционной терапии.В исследовании MMY-3010 индукционное лечение препаратом бортезомиб в комбинации с талидомидом и дексаметазоном (БтТДекс, n=130) сравнивали с лечением талидомидом-дексаметазоном (ТДекс, n=127). Пациенты в группе БтТДекс получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м2дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11-й, с последующим 17-дневным периодом отдыха с 12-го по 28-й день), дексаметазона (40 мг перорально в дни с 1-го по 4-й и дни с 8-го по 11-й) и талидомида (50 мг в день перорально в дни 1–14-й, с увеличением дозы до 100 мг в дни 15–28-й, а затем до 200 мг ежедневно).Однократную аутологичную трансплантацию стволовых клеток провели 105 (81%) пациентам и 78 (61%) пациентам в группах БтТДекс и ТДекс соответственно. Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сходны в обеих группах.Пациентов в группах БтТДекс и ТДекс соответственно имели медиану возраста 57 лет — в первой группе, 56 — во второй группе; 99% были европеоидной расы в первой группе и 98% во второй группе; 58% мужчин в первой группе и 54% во второй.В группе БтТДекс 12% пациентов имели высокий цитогенетический риск и 16% — в ТДекс-группе. Медиана продолжительности лечения составляла 24,0 недели, а медиана количества полученных циклов лечения составила 6,0, согласуясь между группами лечения. Первичными конечными точками эффективности исследования были показатели постиндукционного ответа и ответа после трансплантации. Статистически значимое отличие в ПО + пПО группе наблюдалось в пользу комбинации ботезомиб с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 3.Таблица 3Результаты эффективности в исследовании MMY-3010Конечные точкиБтТДексТДексОШ; 95 % ДИ; Р значениеаMMY-3010N=130 (ITT популяция)N = 127 (ITT популяция)*Част. отв. (после индукции)ПО + пПОПО + пПО + ЧО% (95% ДИ)49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3)17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4; 69,9)4,63 (2,61; 8,22);<0,001а3,46 (1,90; 6,27); <0,001а*Част. отв. (после трансплантации)ПО + пПОПО + пПО + ЧО% (95% ДИ)55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5)34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5)2,34 (1,42; 3,87); 0,001а2,66 (1,55; 4,57); <0,001аДИ — доверительный интервал; ПО — полный ответ; пПО – почти полный ответ; ITT — совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; Част. отв. — частота ответа; Бт — бортезомиб; БтТДекс —  бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ТДекс — талидомид, дексаметазон; ЧО — частичный ответ; ОШ — отношение шансов.* Первичная конечная точка.аОШ для частоты ответа на основе оценки Мантеля-Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение на основе критерия Кохрана-Мантела-Хензеля.Примечание: ОШ >1 указывает на преимущество индукционной терапии Бт.Клиническая эффективность у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломойБезопасность и эффективность бортезомиба (вводимого в/в) оценивались двумя исследованиями в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2: фаза III рандомизированного сравнительного исследования (APEX) и дексаметазона (Dex) у 669 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили предшествующие от 1 до 3 линий терапии, и фаза II одной группы исследования из 202 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили по меньшей мере 2 предшествующие линии терапии и у которых было прогрессирование во время последнего лечения.В фазе III исследования лечение бортезомибом привело к значительному увеличению времени до прогрессирования и значительному пролонгированию выживаемости, значительно более высокой частоте ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 4), у всех пациентов так же как и у пациентов, получивших 1 предшествующую линию терапии. В результате заранее спланированного промежуточного анализа группа дексаметазона была приостановлена по рекомендации Комитета по мониторингу данных и всем пациентам, рандомизированным для лечения дексаметазоном, было предложено лечение бортезомибом, независимо от статуса заболевания. Из-за этого перехода в лечении, медиана продолжительности последующего наблюдения за выживаемостью пациентов составляет 8,3 месяца. Как у пациентов, трудно поддающихся лечению в предшествующей терапии, так и у тех, кто таковыми не являлся, общая выживаемость была значительно дольше и частота ответа — значительно выше в группе лечения бортезомибом.Из 669 задействованных пациентов 245 (37%) были в возрасте 65 лет или старше. Параметры ответа у таких пациентов, так же как и время до прогрессирования ВДП, оставались значительно лучше у группы, получавших бортезомиб вне зависимости от возраста. Независимо от уровней β2-микроглобулина от исходного значения, все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, так же как и частота ответа) значительно улучшались в группе, получавших бортезомиб.В фазе II исследования у пациентов, трудно поддающихся лечению, ответы определялись Независимым комитетом по оценке, а критерии ответа — Европейской группой трансплантации костного мозга. Медиана выживаемости всех задействованных пациентов составила 17 месяцев (от менее 1 до 36+ месяцев). Эта выживаемость была больше, нежели медиана выживаемости от 6 до 9 месяцев, прогнозируемая клиническими исследователями-консультантами для подобной группы пациентов. Согласно комплексному анализу, частота ответа не зависела от типа миеломы, функционального статуса, стадии делеции 13-й хромосомы или от количества или типа предыдущих терапий. Пациенты, которые получали от 2 до 3 предшествующих режимов терапии, имели частоту ответа 32%(10/32) и пациенты, которые получили более семи предшествующих режимов терапии имели частоту ответа 31% (21/67).Таблица 4Резюме исходов заболевания в фазе III (APEX) и IIФаза IIIФаза IIIФаза IIIФазаIIВсе пациенты1 предыдущий курс терапии>1 предыдущего курса терапии>2 предыдущихкурсов терапииСобытия, связанные со временемБт n=333аДекс n=336аБт n=132аДекс, n=119aБт, n=200aДекс n=217aБт,n=202aВДП, дни (95% ДИ)189b(148, 211)106b(86, 128)212d(188, 267)169d(105, 191)148b(129, 192)87b(84,107)210 (154, 281)Однолетняя выживаемость,% (95% ДИ)80d(74, 85)66d(59, 72)89d(82, 95)72d(62, 83)73 (64, 82)62 (53, 71)60Лучший ответ (%)Бтn=315cДексn=312сБтn=128Дексn=110Бт n=187Декс n=202Бт n=193ПО20 (6)b2 (< 1)b8 (6)2 (2)12 (6)0 (0)(4)**ПО + пПО41 (13)b5 (2)b16 (13)4 (4)25 (13)1 (<1)(10)**ПО + пПО+ ЧО121 (38)b56 (18)b57 (45)d29 (26)d64 (34)ь27 (13)b(27)**ПО + пПО + ЧО + МО146 (46)108 (35)66 (52)45 (41)80 (43)63 (31)(35)**Медиана продолжительности, дни (месяцы)242 (8,0)169 (5,6)246 (8,1)189 (6,2)238 (7,8)126 (4,1)385*Время до ответаПО+ЧО (дни)43434446412738*aITT-популяция.bp-значение из стратифицированного логранк-теста; анализ линий терапии исключает стратификацию историй терапий; р <0,0001.сОтвет популяции включает пациентов, у которых были измеряемые проявления заболевания и которые получили хотя бы 1 дозу исследуемого препарата.dp-значение из хи-квадрат теста Кохрана-Мантеля-Хензеля, скорректированное для стратификационных факторов; анализ линий терапии исключает стратификацию историй терапий.* ПО+ЧО+МО.** ПО = ПО, (IF-); пПО = ПО (IF+).НП = неприменимо, НО — не оценивалось.ВДП — время до прогрессирования.ДИ — доверительный интервал.Бт —  бортезомиб; Декс — дексаметазон.ПО — полный ответ; пПО — почти полный ответ.ЧО — частичный ответ; МО — минимальный ответ.В фазе II исследования, пациенты, у которых не был получен оптимальный ответ на терапию только бортезомибом, смогли получить высокодозную терапию дексаметазоном в комбинации с бортезомибом. Согласно протоколу пациенты получали дексаметазон при условии, если ответ у них был ниже оптимального на монотерапию бортезомибом.Всем 74 исследуемым пациентам был назначен дексаметазон в комбинации с бортезомибом. 18% пациентов достигли ответа или имели улучшенный ответ (МО (11%) или ЧО (7%) в комбинированной терапии.Комбинированное лечение бортезомибом в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином(исследование DOXIL-MMY-3001)Рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы с параллельными группами было проведено у 646 пациентов, в котором сравнивали безопасность и эффективность терапии комбинацией бортезомиб + пегилированный липосомальный доксорубицин по сравнению с монотерапией бортезомибом у пациентов смножественной миеломой, которые получали по крайней мере 1 предшествующую терапию, и у которых не наблюдалось прогрессирования при получении терапии на основе антрациклинов. Первичной конечной точкой эффективности было ВДП, в то время как вторичными конечными точками эффективности являлись общая выживаемость или общая частота ответа (полный ответ + частичный ответ) с использованием критериев Европейского общества трансплантации костного мозга.Определенный протоколом промежуточный анализ (основанный на 249 случаях ВДП), вызвал досрочное окончание исследования эффективности. Промежуточный анализ показал снижение риска ВДП на 45% (95% ДИ; 29–57%, р <0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Медиана ВДП составляла 6,5 месяца в случае монотерапии бортезомибом в сравнении с 9,3 месяца для комбинированной терапии бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, не будучи окончательными, составили протокол, определяющий окончательный анализ.Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный после медианы последующего наблюдения в 8,6 года не показал значительной разницы общей выживаемости в двух группах. Медиана общей выживаемости составила 30,8 месяца (95% ДИ; 25,2–36,5 месяца) для монотерапии бортезомибом и 33,0 месяцев (95% ДИ; 28,9–37,1 месяца) для комбинированной терапии бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином.Бортезомиб в комбинированной терапии с дексаметазономВ отсутствии любого прямого сравнения бортезомиба и сочетания бортезомиба с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, статистический анализ пар, с согласованными характеристиками был проведен для сравнения результатов нерандомизированной группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (фаза II открытого исследования МMY-2045) с результатами, полученными в группе бортезомиба из фазы III разных рандомизированных исследований (M34101-039 (APEX) и DOXIL MMY-3001) с одинаковым показанием.Анализ пар с согласованными характеристиками — это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в сравниваемой группе (например, бортезомиба), сравниваются в отношении искажающих факторов исследованием индивидуально сочетаемых пар. Это минимизирует эффекты наблюдаемых искажающих факторов при оценке воздействия лечения с применением нерандомизированных данных. Были определены 127 пар пациентов. Анализ показал улучшение общей частоты ответа (p <0,001), ВБП (p=0,008), ВДП (р=0,001) в комбинации бортезомиба с дексаметазоном в отличие от монотерапии бортезомибом.Имеются ограниченные данные о повторном лечении бортезомибом рецидивирующей множественной миеломы. Открытое одногрупповое исследование фазы II MMY-2036 (RETRIEVE) было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. Сто тридцать пациентов (≤18 лет) с множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на лечение бортезомибом, были повторно пролечены до прогрессирования. Применение бортезомиба начинали с последней переносимой дозы 1,3 мг/м2(n=93) или 1,0 мг/м2(n=37) и назначали на 1, 4, 8 и 11-й дни каждые 3 недели максимально до 8 циклов либо как монотерапия, либо в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартами лечения, по крайней мере через 6 месяцев после предыдущей терапии. Дексаметазон назначался в комбинации с бортезомибом 83 пациентам в цикле 1 и еще 11 пациентам, получающим дексаметазон в ходе повторных циклов курса лечения бортезомибом. Первичной конечной точкой являлся лучший подтвержденный ответ на повторное лечение согласно критериям, установленными Европейским обществом по трансплантации костного мозга. Лучшая частота общего ответа на повторное лечение 130 пациентов составила 38,5% (95% ДИ: 30,1; 47,4).Клиническая эффективность у ранее не леченных пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)В рандомизированном открытом исследование III фазы (LYM-3002) сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиб + ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + преднизон (n=243, группа 1) по сравнению с лечением комбинацией ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон (n= 244, группа 2) у взрослых пациентов с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой( стадия II, III или IV). Пациенты в 1 группе получали бортезомиб (1,3 мг/м2, на 1, 4, 8, 11-й дни, перерыв на дни 12–21-й), ритуксимаб 375 мг/м2на день 1-й; циклофосфамид 750 мг/м2на день 1-й; доксорубицин 50 мг/м2на день 1-й; и преднизон перорально 100 мг/м2каждый 5-й день 21-го цикла лечения бортезомибом. Для пациентов с впервые выявленным ответом в 6-м цикле лечения, были назначены 2 дополнительных цикла терапии. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и длительность последующего наблюдения (медиана = 40 месяцев) сравнивались в обеих группах лечения. Первичной конечной точкой эффективности являлась выживаемость без прогрессирования, основанная на оценке Независимого комитета по оценке. Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (ВДП), время до следующей противолимфомной терапии, продолжительность периода без лечения, общую частоту ответа (ОЧЧ) и частоту полного ответа (ПО/ПОн), общую выживаемость (ОВ) и продолжительность ответа.Демографические и исходные характеристики заболевания были уравновешены между двумя группами: медиана возраста пациентов составляла 66 лет, 74% мужчины, 66% европеоидной расы и 32% азиаты, 69% пациентов имели положительный пунктат костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на МКЛ, 54% пациента имели Международный прогностический индекс (МПИ) > 3, и у 76% была IV стадия заболевания. Продолжительность лечения (медиана=17 недель) и длительность последующего наблюдения (медиана=40 месяцев) сравнивались в обеих группах лечения.Медиана, равная 6 циклам, была получена у пациентов в обеих группах лечения с 14% пациентов в группе 1 и 17% пациентов в группе 2, получающих 2 дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах завершили терапию, 80% в группе 1 и 82% в группе R2. Результаты эффективности представлены в таблице 5.Таблица 5Результаты эффективности из исследования LYM-3002Конечная точка эффективностиБортезомиб + ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + преднизонаРитуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизонОРITT-пациенты, n243244Выживаемость без прогрессирования (IRC)аСобытия, n (%)133 (54,7%)165 (67,6%)OPb(95% ДИ) = 0,63 (0,50; 0,79)р-значениеd< 0,001Медианас(95% ДИ), мес24,7 (19,8; 31,8)14,4 (12; 16,9)Частота ответаПациенты, с оцениваемым ответом, n229228Общий полный ответ (ПО + ПОн)f, n (%)122 (53,3%)95 (41,7 )OPе(95% ДИ) = 1,688 (1,148;2,481)р-значениеg= 0,007Общий ответ (ПО + ПОн + ЧО)h, n (%)211 (92,1%)204 (89,5%)ОРе(95% ДИ) = 1,428 (0,749; 2,722)р-значениеg= 0,275aОсновано на оценке Независимого комитета по оценке (только радиологические данные).bОценка отношения рисков основана на модели Кокса, стратифицированной по риску МПИ и стадии заболевания. Отношение рисков, равное менее 1, указывает на преимущество группы VcR-CAP.сОсновано на оценке предела продукта по Каплану-Мейеру.dОсновано на Логранк-тесте, стратифицированному по риску МПИ и стадии заболевания.eДля реализации стратифицированных таблиц была использована оценка общих рисков Мантеля-Хензеля с использованием в качестве факторов стратификации класса риска IPI и стадии заболевания.fВключает все ПО + ПОн, подтвержденные IRC оценкой костного мозга и LDH.gP-значение рассчитывается с помощью хи-квадрат теста Кохрана-Мантела-Хензеля, с использованием в качестве факторов стратификации класс риска IPI и стадию заболевания.hВключает все радиологические ПО + ПОн + ЧО по МПИ независимо от верификации в отношении костного мозга иЛДГ. ПО — полный ответ; ПОн — полный ответ не подтвержден; ЧО — частичный ответ; ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков; ОШ — отношение шансов; ITT — пациенты, включенные в исследование.Медиана ВДП составила 30,7 мес в группе 1 и 16,1 мес в группе 2 (p <0,001).Статистически значимое преимущество (p <0,001) в пользу группы, содержавший ботрезомиб, по сравнению с группой 2 наблюдалось для времени до прогрессирования (30,5 против 16,1 месяца), времени до следующего лечения (44,5 против 24,8 месяца) и времени без лечения (40,6 против 20,5 месяца).Средняя продолжительность полного ответа составила 42,1 месяца в группе 1 по сравнению с 18 месяцами в группе 2. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца больше в группе 1. Средняя общая выживаемость в группе 1 составила 90,7 месяца и 55,7 месяца в группе 2. Окончательная разница наблюдаемых в средней общей выживаемости в 2 группах составила 35 месяцев.Пациенты с ранее леченным амилоидозом легкой цепиФаза I/II открытого рандомизированного исследования была проведена для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченым амилоидозом легкой цепи. Во время исследования не наблюдалось новых проблем с безопасностью, в частности, бортезомиб не усугубил поражение органа-мишени (сердце, почки и печень). Согласно исследовательскому анализу эффективности, сообщалось о 67,3% частоты ответа (включая 28,6% частоты полного ответа) у 49 пациентов, получавших лечение максимально допустимыми дозами 1,6 мг/м2еженедельно и 1,3 мг/м2дважды в неделю. Для этих групп доз частота комбинированной однолетней выживаемости составила 88,1%.Пациенты детского возрастаВ одноранговом исследовании стадии II активности, эффективности, безопасности и фармакокинетики, проведенном в детской онкологической группе, оценивалась активность добавления бортезомиба к схеме полихимиотерапии c повторной индукцией у детей и молодых взрослых пациентов с лимфоидными новообразованиями (пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома). Хорошо известная своей эффективностью схема химиотерапии с несколькими лекарственными средствами при повторной индукции применялась в 3 различных блоках лечения. Бортезомиб вводили только в блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциального накопления токсичности при одновременном введении лекарств в блоке 3.Полный ответ оценивали в конце лечения в блоке 1. У пациентов с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом с рецидивом в течение 18 месяцев после постановки диагноза (n=27) процент полного ответа составил 67%, процент бессобытийной выживаемости через 4 месяца составил 44%. У пациентов с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом с рецидивом через 18–36 месяцев после постановки диагноза (n=33) процент полного ответа составил 79%, а процент бессобытийной выживаемости через 4 месяца составил 73%. Процент полного ответа у пациентов с T-клеточным острым лимфобластным лейкозом при первом рецидиве (n=22) составил 68%, а процент бессобытийной выживаемости через 4 месяца — 67%. Приведенные данные об эффективности были признаны неубедительными.В исследование были включены и оценены по критериям безопасности 140 пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластным лейкозом, средний возраст которых составил 10 лет (диапазон от 1 до 26 лет). При добавлении бортезомиба к стандартной схеме химиотерапии пациентов детского возраста с пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом новых проблем с безопасностью не наблюдалось. Следующие нежелательные реакции (степень ≥3) наблюдались с более высокой частотой при использовании схемы лечения, содержащей бортезомиб, по сравнению с историческим контрольным исследованием, в котором применялась только схема фоновой химиотерапии: в блоке 1 периферическая сенсорная невропатия (3 против 0%); кишечная непроходимость (2,1 против 0%); гипоксия (8 против 2%). В этом исследовании не было доступной информации о возможных последствиях или скорости разрешения периферической нейропатии. Кроме того, была отмечена более высокая частота инфекций с нейтропенией степени ≥3 (24 против 19% в блоке 1 и 22 против 11% в блоке 2), увеличениемАЛТ(17 против 8% в блоке 2), гипокалиемией (18 против 6% в блоке 1 и 21% против 12% в блоке 2) и гипонатриемией (12 против 5% в блоке 1 и 4 против 0% в блоке 2). Абсорбция. При внутривенном (в/в) струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2и 1,3 мг/м2пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Сmax) в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении бортезомибаCmaxв плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2и 89–120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.При введении в дозе 1,3 мг/м2подкожно (п/к) или в/в пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг·ч/мл при п/к введении и 151 нг·ч/мл при в/в введении). Сmaxпосле п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClastсоставило 0,99, а 90% ДИ — 80,18–122,80%.Tmaxсоставляло 30 мин при п/к введении и 2 мин при в/в введении.Распределение.После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.Биотрансформация.В условияхin vitroметаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450  — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.Элиминация.СреднийT1/2препарата при многократном введении составляет 40–193 часа. Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15–32 л/ч.Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.Особые группы пациентовПол и раса. В фармакокинетических исследованиях бортезомиба такие параметры, как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба.Пациенты с нарушением функции печени. Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводились на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. «Способ применения и дозы») с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличениеAUCбортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2в/в 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.Дети.Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при в/в болюсном введении в дозе 1,3 мг/м22 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25%) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39%) л/м2, а T1/2— 100 (44%) ч. После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.Данные доклинической безопасностиБортезомиб продемонстрировал кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в анализе хромосомных аберрацийin vitroс использованием клеток яичника китайского хомяка при низких концентрациях (3,125 мкг/мл). Бортезомиб не был генотоксичен в анализе Эймса и анализе микроядер, проведенномin vivoна мышах.Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах выявили тератогенный эффект бортезомиба на плод при дозах, токсичных для матери, и отсутствие прямой эмбриофетальной токсичности в дозах, ниже токсических для матери. Исследования фертильности не проводилось, но оценка репродуктивных тканей проводилась в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах, действие бортезомиба приводило к развитию дегенеративных эффектов как в семенниках, так и в яичниках. Поэтому вполне вероятно, что бортезомиб может оказывать потенциальное влияние как на мужскую, так и на женскую фертильность. Исследования пери- и постнатального развития не проводились.В многоцикловых исследованиях общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями, в т.ч. желудочно-кишечный тракт, что приводило к рвоте и/или диарее; кроветворные и лимфатические ткани, приводящие к цитопении периферической крови, атрофии лимфоидной ткани и гипоцеллюлярности кроветворения костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдается у обезьян, мышей и собак) включая аксоны сенсорных нервов; и легкие изменения почек. Все эти органы-мишени показали частичное или полное выздоровление после прекращения лечения.Согласно исследованиям на животных, проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер ограничено, если таковое имеется, и его значение для человека неизвестно.Фармакологические исследования безопасности сердечно-сосудистой системы с участием обезьян и собак показывают, что в/в дозы, примерно в два-три раза превышающие рекомендованную клиническую дозу на основе мг/м2, связаны с увеличением частоты сердечных сокращений, снижением сократимости, гипотонией и смертью. У собак снижение сократимости сердца и гипотензия реагировали на острое вмешательство с помощью положительных инотропных или прессорных агентов. Более того, в исследованиях на собаках наблюдалось небольшое увеличение скорректированного интервалаQT. Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения.Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета. Фармакологическое действиеПротивоопухолевое.