Залтрап®(Zaltrap)

Препарат Континия®является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом).Механизм действияАфлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; CHO) по технологии рекомбинантнойДНК. Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и PlGF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.Фармакодинамические эффектыVEGF-A и PlGF являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PlGF может проявлять синергизм с VEGF-A, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.Клиническая эффективность и безопасностьНеоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации (влажная форма ВМД).Влажная форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения. Безопасность и эффективность афлиберцепта при влажной форме ВМД оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях с активным контролемVIEW1иVIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение афлиберцепта (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах.1. Афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (афлиберцепт 2Q8).2. Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 2Q4).3. Афлиберцепт 0,5 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 0,5Q4).4. Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5Q4). В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, около 63% (1139 из 1817) — в возрасте 75 лет или старше.На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкалеEarly Treatment Diabetic Retinopathy Study(ETDRS) (исследование раннего лечения диабетической ретинопатии (ДР) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.В исследованииVIEW1на 52-й неделе острота зрения поддерживалась у 95,1% пациентов, получавших препарат афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.В исследованииVIEW2на 52-й неделе острота зрения поддерживалась у 95,6% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.В обоих исследованиях было показано, что афлиберцепт и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 недели, сопоставимы по клинической эффективности.Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.Таблица 1Оценка эффективности на 52-й и 96-й неделях; комбинированные данные исследованийVIEW1иVIEW2Оценка эффективностиАфлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций(N=607)Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (N=595)52-я неделя96-я неделя52-я неделя96-я неделяСреднее число инъекций7,611,212,316,5Среднее число инъекций (недели 52-96)4,24,7Доля пациентов с потерей <15 букв с максимальной корригированной остротой зрения (МКОЗ) по сравнению с исходным состоянием, %95,3392,4294,4291,60Среднее изменение МКОЗ, измеренной по шкалеETDRS, по сравнению с исходным состоянием8,407,628,747,89Доля пациентов, прибавивших ≥15 букв по шкалеETDRS, по сравнению с исходным состоянием, %30,9733,4432,4431,60У пациентов, получавших терапию афлиберцептом (по одной инъекции каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й неделе, при этом 2–4% пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов — по крайней мере одна инъекция с интервалом лечения один месяц.В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.Безопасность и эффективность применения афлиберцепта по схеме «лечить и увеличивать интервал» (с изменением интервала между инъекциями на 2 и 4 недели при влажной форме ВМД оценивалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследованииALTAIRдлительностью 96 недель у 247 пациентов из Японии, ранее не получавших терапию.В исследовании все пациенты получали по 1 инъекции афлиберцепта 2 мг в течение трех последовательных месяцев, затем 1 инъекцию через 2 месяца. На 16-й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы для получения афлиберцепта по следующим схемам:1. «лечить и увеличить интервал» с изменением интервала на 2 недели.2. «лечить и увеличить интервал» с изменением интервала на 4 недели.Интервалы между инъекциями увеличивали или уменьшали на основании критериев оценки остроты зрения и/или анатомических показателей, установленных протоколом исследования. Максимальный интервал между инъекциями в обеих группах составлял 16 недель.Первичной конечной точкой эффективности являлось среднее изменение МКОЗ к 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Вторичными конечными точками эффективности были доля пациентов со снижением остроты зрения менее чем на 15 букв, и доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв к 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.На 52-й неделе улучшение зрения относительно исходного состояния составило в среднем +9 букв пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и +8,4 буквы у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели (разность средних значений изменения остроты зрения, выраженная в буквах и определенная методом наименьших квадратов (95% ДИ): −0,4 (−3,8; 3,0), ковариационный анализ). Доли пациентов со снижением остроты зрения менее чем на 15 букв были сопоставимы в обеих группах (96,7% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 95,9% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели). Доля пациентов, у которых на 52-й неделе зрение улучшилось на 15 и более букв, составила 32,5% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 30,9% в группе с изменением интервалов на 4 недели. Доля пациентов, у которых интервал между инъекциями был увеличен до 12 недель или более, составила 42,3% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 49,6 % в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели. Кроме того, в группе с изменением интервала на 4 недели у 40,7% пациентов интервалы между инъекциями были увеличены до 16 недель. На последнем визите (до 52-й недели включительно) было установлено, что у 56,8% и 57,8% пациентов в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели соответственно следующий интервал между инъекциями составляет 12 недель и более.На 52-й неделе согласно данным оптической когерентной томографии (ОКТ) отмечалось среднее уменьшение ТЦЗС на −134,4 и −126,1 мк у пациентов в группах с изменением интервалов между инъекциями на 2 и 4 недели соответственно; доли пациентов, у которых отсутствовала ретинальная жидкость на ОКТ, составили 68,3 и 69,1% соответственно.Уменьшение ТЦЗС сохранялось в обеих группах и на втором году исследованияALTAIR. Улучшение зрения относительно исходного состояния поддерживалось до момента финальной оценки на 96-й неделе и составило в среднем +7,6 буквы у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и +6,1 буквы у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели. Доля пациентов с увеличенными интервалами между инъекциями до 12 недель или более составила 56,9 и 60,2% соответственно, а на последнем визите, предшествующем 96-й неделе, было установлено, что у 64,9 и 61,2% пациентов (в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели соответственно), следующий интервал между инъекциями составляет 12 недель или более. На втором году лечения пациенты в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели получили в среднем 3,6 и 3,7 инъекций соответственно. За два года терапии пациенты получили в среднем 10,4 инъекции.Применение афлиберцепта согласно схеме, использованной в исследованииALTAIR, показало сопоставимые результаты с исследованиямиVIEW1 и VIEW2.Профиль безопасности в отношении офтальмологических и системных нежелательных явлений в исследованииALTAIRбыл сопоставим с профилем безопасности, зарегистрированным в основных исследованияхVIEW1 и VIEW2.Эффективность и безопасность применения афлиберцепта в режиме «лечить и увеличивать интервал», инициированном на первом году терапии (после 3 ежемесячных загрузочных инъекций и 1 инъекции через 2 месяца) в сравнении с таковым, инициированном после первого года лечения при влажной форме ВМД, оценивалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании неменьшей эффективности и безопасности с активным контролемARIESдлительностью 104 недели у 269 пациентов, ранее не получавших терапию.В рамках данного исследования также была проанализирована доля пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций на основании решения исследователя. 62 пациента из 269 получали инъекции чаще, чем каждые 8 недель по крайней мере один раз в течение исследования. Такие пациенты оставались в исследовании и получали лечение в соответствии с клинической оценкой исследователя, но не чаще чем каждые 4 недели. Интервалы между инъекциями для этих пациентов в дальнейшем могли быть снова увеличены. Средний интервал между инъекциями после принятия решения о более частом введении афлиберцепта для таких пациентов составил 6,1 недели.На 104-й неделе исследования у пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций афлиберцепта, по крайней мере один раз в течение исследования, ТЦЗС оставалась выше по сравнению с общей когортой, но среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходным составило −160,4 мк, что было аналогично показателям пациентов, получавших препарат с интервалом между инъекциями каждые 8 недель и реже.На 104-й неделе исследования у пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций афлиберцепта, по крайней мере один раз в течение исследования, МКОЗ была ниже по сравнению с пациентами, которым не требовалось увеличение интенсивности лечения. В данной подгруппе пациентов среднее изменение МКОЗ от исходного к концу исследования составило 15+(2,3±15,6) букв. Среди пациентов, получавших более частое лечение афлиберцептом, у 85,5% пациентов отмечалось сохранение зрения, т.е. отсутствие снижения остроты зрения на >15 букв; улучшение зрения на ≥15 букв отмечалось у 19,4% пациентов.Профиль безопасности у пациентов, у которых интервал между инъекциями препарата был короче, чем каждые 8 недель, был сопоставим с профилем безопасности в исследованияхVIEW1иVIEW2.Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС). При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация.Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных контролируемых исследованияхCOPERNICUSиGALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг афлиберцепта каждые 4 недели (217 пациентов) (группа афлиберцепта 2Q4) или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели в течение 6 месяцев.В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18% (38 из 217) — в возрасте 75 лет или старше.После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследованииGALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием.Различия между группами были статистически значимыми в пользу афлиберцепта в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го месяца. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й недели.Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2.Таблица 2Оценка эффективности в исследованияхCOPERNICUSиGALILEOна 24-й, 52-й и 76/100-й неделеОценка эффективностиДоля пациентов, прибавивших ≥15 букв по сравнению с исходным состояниемСреднее изменение МКОЗ по шкалеETDRSпо сравнению с исходным состоянием (СО1)COPERNICUS24 неделиКонтроль (N=73)12%−4,0 (18,0)Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (N=114)56%17,3 (12,8)52 неделиКонтроль2(N=73)30%3,8 (17,1)Афлиберцепт 2 мг (N=114)55%16,2 (17,4)100 недельКонтроль2,3 (N=73)23,3%1,5 (17,7)Афлиберцепт32 мг (N=114)49,1%13,0 (17,7)GALILEO24 неделиКонтроль (N=68)22%3,3 (14,1)Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (N=103)60%18,0 (12,2)52 неделиКонтроль (N=68)32%3,8 (18,1)афлиберцепт 2 мг (N=103)60%16,9 (14,8)76 недельКонтроль4(N=68)29,4%6,2 (17,7)Афлиберцепт42 мг (N=103)57,3%13,7 (17,8)1СО — стандартное отклонение.2В исследованииCOPERNICUSпациенты контрольной группы могли получать афлиберцепт по необходимости (PRN) каждые 4 недели в течение периода с 24-й по 52-ю неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.3В исследованииCOPERNICUSи контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 недели с 52-ю по 96-ю неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.4В исследованииGALILEOс 52-й по 68-ю неделю и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель.Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном маскированном контролируемом исследованииVIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в т.ч. гемиретинальную ОЦВС. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент), или в группу пациентов, изначально получавших лазерную коагуляцию (группа активного контроля).В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58% пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% (21 из 91) — в возрасте 75 лет или старше.Начиная с 12-й недели, пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную коагуляцию, называемую «терапией спасения» с минимальным интервалом 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать «терапию спасения» афлиберцептом в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем — каждые 8 недель. В исследованииVIBRANTпервичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе афлиберцепта превосходил показатель в группе активного контроля.В исследованииVIBRANTвторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу афлиберцепта. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й месяц, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го месяца.Начиная с 24-й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» афлиберцептом (группа активного контроля/афлиберцепт 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й по 52-ю неделю.Подробное описание результатов анализа исследованияVIBRANTприведено в таблице 3.Таблица 3Оценка эффективности в исследованииVIBRANTна 24-й и 52-й неделеОценка эффективностиДоля пациентов, прибавивших ≥15 букв по сравнению с исходным состояниемСреднее изменение МКОЗ по шкалеETDRSпо сравнению с исходным состоянием (СО1)24 неделиАфлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (N=91)52,7%17,0 (11,9)Активный контроль (N=90)26,7%6,9 (12,9)52 неделиАфлиберцепт 2 мг каждые 8 недель (N=91)257,1%17,1 (13,1Активный контроль/афлиберцепт 2 мг (N=90)341,1%12,2 (11,9)1СО — стандартное отклонение.2Интервал лечения для всех пациентов группы афлиберцепт был увеличен до 8 недель в течение периода с 24-й по 48-ю неделю.3Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать «терапию спасения» афлиберцептом (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» афлиберцепт — афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг афлиберцепта, отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й неделе уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS(ОЦВС): −457 мк относительно −145 мк,GALILEO(ОЦВС): −449 мк относительно -169 мк,VIBRANT(ОВЦВС): −280 мк относительно 128 мк). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100 недель в исследованииCOPERNICUS, до 76 недель в исследованииGALILEOи до 52 недель в исследованииVIBRANT.ДМО.ДМО развивается вследствие ДР и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения. Безопасность и эффективность афлиберцепта у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях с активным контролем,VIVID-DMEиVISTA-DME. Всего было рандомизировано 862 пациента, из них 576 пациентов были рандомизированы в группы афлиберцепта. В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1.1. Афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций.2. Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели.3. Лазерная коагуляция в макуле (активный контроль).В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию ДМО примерно 47% пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% (52 из 576) — в возрасте 75 лет или старше.Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет типа 2.Начиная с 24-й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах афлиберцепта могли получать лазерную коагуляцию, а пациенты в контрольной группе — терапию афлиберцептом.В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения МКОЗ на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Данный показатель в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели был статистически значимым и превосходил показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й недели.Подробное описание результатов исследованийVIVID-DMEиVISTA-DMEприведено в таблице 4.Таблица 4Оценка эффективности на 52-й и 100-й неделе в исследованияхVIVID-DMEиVISTA-DMEОценка эффективностиСреднее изменение МКОЗ по шкалеETDRSпо сравнению с исходным состояниемДоля пациентов, прибавивших ≥15 букв по сравнению с исходным состояниемVIVID-DME52-я неделяАфлиберцепт 2 мг каждые 8 недель1(N=135)10,733%Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (N=136)10,532%Активный контроль (лазер) (N=132)1,29%100-я неделяАфлиберцепт 2 мг каждые 8 недель1(N=135)9,431,1%Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (N=136)11,438,2%Активный контроль (лазер) (N=132)0,712,1%VISTA-DME52-я неделяафлиберцепт 2 мг каждые 8 недель1(N=151)10,731%Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (N=154)12,542%Активный контроль (лазер) (N=154)0,28%100-я неделяАфлиберцепт 2 мг каждые 8 недель1(N=151)11,133,1%Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (N=154)11,538,3%Активный контроль (лазер) (N=154)0,913,0%1После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.В исследованияхVIVID-DMEиVISTA-DME36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF-терапию, с периодом отмывки 3 месяца и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF. Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию и другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследованииVISTA-DME217 (70,7%) пациентам, получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции афлиберцепта в оба глаза до 100-й недели; в исследованииVIVID-DME97 (35,8%) пациентам, получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции различных анти-VEGF препаратов в другой глаз. Показатели эффективности терапии в различных подгруппах (например, подгруппы пациентов, стратифицированных по возрасту, полу, расе, исходному уровню HbA1c, исходной остроте зрения, предшествующему назначению анти-VEGF- терапии) были сопоставимы с показателями для общей популяции, как в отдельных исследованиях, так и в обобщенном анализе.Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию афлиберцептом, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести ДР (шкалаDRSS(Diabetic Retinopathy Severity Scale). В исследованияхVIVID-DMEиVISTA-DMEсреднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й неделе было статистически значимо более выраженным в группе афлиберцепта по сравнению с группой лазерной терапии: −192,4 мк и −183,1 мк в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и −66,2 мк и −73,3 мк в группе лазерной терапии соответственно.В исследованияхVIVID-DMEиVISTA-DMEулучшение течения ДР на 2 и более уровня по шкалеDRSSоценивалось предварительно установленным способом. У 73,7% и 98,3% пациентов в исследованияхVIVID-DMEиVISTA-DMEсоответственно была произведена оценка тяжести течения ДР по шкалеDRSS. К 52-й неделе исследования улучшение течения ДР на 2 и более уровня по шкалеDRSSнаблюдалось у 27,7 и 29,1% пациентов при терапии афлиберцептом каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и у 7,5 и 14,3% пациентов, получавших терапию лазером. На 100-й неделе исследований данный показатель составил 32,6 и 37,1% в группах афлиберцепта (проведение инъекций каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций) и 8,2 и 15,6% в контрольных группах.В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся гибкий режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменениях зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекций, что сопоставимо с полученным количеством инъекций в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций в исследованияхVIVID-DMEиVISTA-DME. Общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследованииProtocol Tбыла также сравнима с эффективностью в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций в исследованияхVIVID-DMEиVISTA-DME. В исследованииProtocol Tнаблюдалось улучшение зрения в среднем на 13,3 буквы, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Оценка безопасности показала, что общая частота встречаемости офтальмологических и неофтальмологических нежелательных явлений (включая артериальные тромбоэмболические события (АТС) была сопоставима во всех группах лечения в каждом исследовании и между исследованиями.Эффективность афлиберцепта 2 мг у пациентов с ДМО в трех различных режимах дозирования после предшествующего лечения в фиксированном режиме (5 ежемесячных загрузочных инъекций с последующим введением каждые 2 месяца) в течение минимум 1 года оценивалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании неменьшей эффективности с активным контролемVIOLETдлительностью 100 недель.В исследовании сравнивалась эффективность режимов применения афлиберцепта 2 мг «лечить и увеличивать интервал» (Treat-and-Extend, T&E, минимальные интервалы между инъекциями составляли 8 недель и постепенно увеличивались в зависимости от клинических и анатомических исходов) и применения афлиберцепта 2 мг, вводимого по необходимости (pro re nata) (2PRN, пациенты наблюдались каждые 4 недели и получали инъекции по необходимости в зависимости от клинических и анатомических исходов), с режимом введения афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель (2Q8) в течение второго и третьего года терапии.Рекомендуемый шаг увеличения интервалов между инъекциями в исследовании составил 2 недели. В группеT&Eрешение об увеличении и уменьшении интервалов между инъекциями оставалось на усмотрение исследователя.Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение МКОЗ к 52-й неделе по сравнению с исходным. Данный показатель составил (0,5±6,7) буквы в группе2T&Eи (1,7±6,8) буквы в группе 2PRN по сравнению с (0,4±6,7) буквы в группе 2Q8, достигнув статистически неменьшей эффективности (p <0,0001 для обеих групп; NI в пределах 4 букв). Значения изменения МКОЗ на 100-й неделе по сравнению с исходным уровнем соответствовали результатам 52-й недели:( −0,1±9,1) буквы в группе 2T&E и (1,8±9,0) буквы в группе 2PRN по сравнению с (0,1±7,2) буквы в группе 2Q8.Среднее количество инъекций за 100 недель исследования составило 12,3, 10,0 и 11,5 для 2Q8, 2T&E и 2PRN соответственно.На 52-й и 100-й неделе, т.е. на втором и третьем году лечения, средние изменения ТЦЗС были сопоставимы для режимов введения препарата «лечить и увеличивать интервал» (2T&E), режима введения препарата по необходимости (2PRN) и режима 2Q8, соответственно, −2,1, 2,2 и −18,8 мк на 52-й неделе и 2,3, −13,9 и −15,5 мк на 100-й неделе.Профиль безопасности в отношении офтальмологических и системных нежелательных явлений трех режимов дозирования был сопоставим с профилем безопасности, отмеченным в регистрационных исследованияхVIVIDиVISTA.Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)Миопическая ХНВ является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии. Безопасность и эффективность афлиберцепта у ранее не получавших лечение пациентов с миопической ХНВ оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном маскированном контролируемом исследованииMYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг афлиберцепта интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й недели. Начиная с 24-й недели пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу афлиберцепта. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива.Всего лечение и оценка эффективности были проведены у 121 пациента, из них 90 пациентов получали афлиберцепт. В исследование были включены пациенты в возрасте от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36% (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10% (9 из 91) — в возрасте 75 лет или старше.Различия между группами были статистически значимыми в пользу афлиберцепта по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждаемыми по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели.Подробное описание результатов исследованияMYRRORприведено в таблице 5.Таблица 5Оценка эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследованииMYRRORОценка эффективностиMYRROR24-я неделя48-я неделяАфлиберцепт 2 мг (N=90)Имитация инъекции (N=31)Афлиберцепт 2 мг (N=90)Имитация инъекции/афлиберцепт 2 мг (N=31)Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (СО1)12,1 (8,3)−2,0 (9,7)13,5 (8,8)3,9 (14,3)Доля пациентов, прибавивших ≥15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием, %38,99,750,029,0В исследованииMYRRORу пациентов, получавших терапию афлиберцептом (одна инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й неделе было статистически значимо превосходящим в группе афлиберцепта (−79 и −4 мк для группы афлиберцепта 2 мг и контрольной группы соответственно) и сохранялись до 48-й недели. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ. Афлиберцепт вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.Абсорбция.После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной влажной формой ВМД максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта (системная Cmax) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон — от 0 до 0,054), и были неопределимы через две недели после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.Распределение.Средние плазменныеCmaxсвободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на животных моделях, у которых изменения артериального давления наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения артериального давления, маловероятно.Величина среднейCmaxсвободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ, находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 недель, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.Биотрансформация.Поскольку Континия®— белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.Элиминация. Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.Особые группы пациентовЛица пожилого возраста.Соблюдение каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.Почечная недостаточность. Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих афлиберцепт, не проводилось. Анализ фармакокинетических данных исследованияVIEW2показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% — легкой степени, 15% — умеренной степени и 1% — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 недель различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследованииGALILEO, у пациентов с ДМО в исследованииVIVID-DMEи у пациентов с миопической ХНВ в исследованииMYRROR.Дети. Афлиберцепт не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ. Раствор для внутриглазного введения.Прозрачная или слегка опалесцирующая, от бесцветного до коричневато-желтого цвета жидкость. Фармакологическое действиеИнгибирующее неоангиогенез.