Хранение
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Хранить в недоступном для детей месте.Срок годноститаблетки, покрытые пленочной оболочкой2.5 мг упаковка контурная ячейковая, 5 мг упаковка контурная ячейковая — 3 года.таблетки, покрытые пленочной оболочкой2.5 мг банка (баночка) — 2 года.таблетки, покрытые пленочной оболочкой5 мг флакон, 2.5 мг флакон — 4 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com,2024.Фармакологическая группаАнтикоагулянтыХарактеристикаАпиксабан представляет собой ингибитор фактора свертывания крови Ха.Апиксабан представляет собой порошок от белого до бледно-желтого цвета. При физиологических значениях pH (1,2–6,8) апиксабан не ионизируется; в физиологическом диапазоне значений pH его растворимость в воде составляет ≈0,04 мг/мл.Молекулярная масса: 459,5 Да.ФармакологияМеханизм действияАпиксабан представляет собой селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa. Для антитромботической активности апиксабана не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный со сгустком фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Xa, апиксабан снижает образование тромбина и возникновение тромба.ФармакодинамикаВ результате ингибирования апиксабаном фактора Xa увеличиваются значения показателей системы свертывания крови, таких какПВ,МНОиАЧТВ. Однако наблюдаемые изменения данных показателей системы свертывания крови при применении апиксабана в расчетной терапевтической дозе незначительны, подвержены высокой степени вариабельности и являются бесполезными для мониторинга антикоагуляционного эффекта апиксабана.В ходе программы клинической разработки апиксабана измерения влияния апиксабана на активность фактора Xa у человека проводили с помощью хромогенного анализаRotachrom®Heparin.Зависимое от концентрации апиксабана в плазме крови повышение анти-Xa-активности наблюдалось в диапазоне тестируемых доз и было сходным у здоровых добровольцев и пациентов с фибрилляцией предсердий.Проведение данного теста для оценки антикоагулянтного действия апиксабана не рекомендуется.Влияние концентрата протромбинового комплекса на фармакодинамику апиксабанаОпыт клинического применения концентрата протромбинового комплекса, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих апиксабан, отсутствует.Влияние применения концентрата протромбинового комплекса, содержащего 4 фактора свертывания крови, на фармакодинамику апиксабана изучалось у здоровых добровольцев. После приема апиксабана в дозе, обеспечивающей достижение равновесного состояния (Css), показатель эндогенного тромбинового потенциала возвращался к показателям, наблюдавшимся до приема апиксабана, через 4 ч после начала 30-минутной инфузии концентрата протромбинового комплекса по сравнению с 45 ч при приеме плацебо. Средний показатель эндогенного тромбинового потенциала продолжал расти и превышал показатель до приема апиксабана, достигал максимального значения (повышение на 34–51% по сравнению с показателем до приема апиксабана) через 21 ч после начала введения концентрата протромбинового комплекса, и оставался повышенным (повышение на 21–27%) к концу исследования (69 ч после начала введения концентрата протромбинового комплекса). Клиническая значимость такого повышения показателя эндогенного тромбинового потенциала неизвестна.Исследования фармакодинамического взаимодействия ЛСБыли проведены исследования фармакодинамического взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом, ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом, прасугрелом, эноксапарином и напроксеном. Какого-либо фармакодинамического взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом и прасугрелом не наблюдалось (см. «Меры предосторожности»). При одновременном применении апиксабана с эноксапарином или напроксеном наблюдалось повышение анти-Xa-активности на 50–60%.Особые группы пациентовПочечная недостаточность.Анти-Xa-активность, с поправкой на воздействие апиксабана, была сходна у пациентов со всеми степенями категорий нарушений функции почек.Печеночная недостаточность.Изменения анти-Xa-активности были сходны у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести и здоровых добровольцев. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести нет четкого понимания влияния этой степени нарушения печеночной функции на систему свертывания крови и ее взаимосвязи с эффективностью и кровотечениями.Применение апиксабана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.Электрофизиология сердца.Применение апиксабана в дозах до 50 мг не оказывало влияния на интервал QTc у человека.ФармакокинетикаАпиксабан при пероральном приеме в дозах до 10 мг демонстрирует линейный характер фармакокинетики с дозозависимым повышением экспозиции.ВсасываниеАбсолютная биодоступность апиксабана составляет примерно 50% при его применении в дозах до 10 мг. Прием пища не оказывает влияния на биодоступность апиксабана. Cmaxапиксабана достигаются в течение 3–4 ч после перорального приема. При применении апиксабана в дозах ≥25 мг наблюдается ограничение всасывания и снижение его биодоступности. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, растворенных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с таковой после перорального приема апиксабана в виде 2 интактных таблеток по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, смешанных с 30 г яблочного пюре, показателиCmaxиAUCбыли соответственно на 20 и 16% ниже по сравнению с таковыми при приеме апиксабана в виде 2 интактных таблеток по 5 мг. После введения через назогастральный зонд апиксабана в дозе 5 мг в виде измельченной таблетки, растворенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы, показатель экспозиции был сопоставим с таковым, который наблюдался в ходе других клинических исследований с участием здоровых добровольцев, принявших перорально однократную дозу апиксабана (в виде таблетки) 5 мг.РаспределениеСвязь апиксабана с белками плазмы крови у человека составляет примерно 87%.Vssсоставляет приблизительно 21 л.МетаболизмПриблизительно 25% перорально принятой дозы апиксабана выводится с мочой и калом в виде метаболитов. Апиксабан метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4 с незначительным участием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2J2. О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинильной группы молекулы апиксабана являются основными путями его биотрансформации.Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека; активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют.ВыведениеАпиксабан выводится как с мочой, так и с калом. Почечная экскреция составляет примерно 27% от общего клиренса апиксабана. Выведение апиксабана происходит через желчевыводящие пути и непосредственно через кишечник с калом.Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, аT1/2после перорального приема — около 12 ч.Апиксабан является субстратом транспортных белков:P-gpиBCRP.Исследования лекарственного взаимодействияВ исследованиях апиксабанаin vitroв концентрациях, значительно превышающих таковые, соответствующие его терапевтической дозе, не наблюдалось ни ингибирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 или CYP2C19, ни индуцирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому не ожидается, что апиксабан будет оказывать влияние на метаболический клиренс одновременно принимаемых ЛС, которые метаболизируются при участии этих ферментов. Апиксабан не является значимым ингибиторомP-gp.В ходе узкоспециализированных исследований лекарственного взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, фамотидин, атенолол, прасугрел и эноксапарин не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры апиксабана.В ходе исследований лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев апиксабан не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры дигоксина, напроксена, атенолола, прасугрела или ацетилсалициловой кислоты.Особые группы пациентовПол.В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, в котором сравнивали показатели фармакокинетических параметров у пациентов мужского и женского пола, значимых различий выявлено не было.Расовая принадлежность.Результаты, полученные в рамках фармакокинетических исследований с участием здоровых добровольцев, не выявили различий в показателях фармакокинетических параметров апиксабана у пациентов европеоидной, монголоидной и негроидной расы. Коррекции дозы в зависимости от расы/этнической принадлежности не требуется.Пациенты, находящиеся на гемодиализе, с терминальной стадией почечной недостаточности.У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системная экспозиция однократной дозы апиксабана 5 мг, принятого сразу после завершения 4-часового сеанса гемодиализа (постдиализ), была на 36% выше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Системная экспозиция апиксабана, принятого за 2 ч до 4-часового сеанса гемодиализа со скоростью потока диализата 500 мл/мин и скоростью кровотока в диапазоне от 350 до 500 мл/мин, была на 17% выше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс апиксабана во время диализа составлял примерно 18 мл/мин. Системная экспозиция апиксабана у пациентов, находящихся на диализе, на 14% ниже по сравнению с таковой у пациентов, не находящихся на диализе.Связь апиксабана с белками плазмы крови была сходна (92–94%) у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в течение сеансов диализа и в периоды времени без диализа.Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, нарушение фертильностиКанцерогенность.Апиксабан не оказывал канцерогенного действия при введении мышам и крысам в течение 2 лет. Показатели системной экспозиции (AUC) несвязанного апиксабана у самцов и самок мышей при самых высоких исследуемых дозах (1500 и 3000 мг/кг/сут) в 9 и 20 раз соответственно превышали показатели экспозиции несвязанного апиксабана у человека приМРДЧ10 мг/сут. Показатели системной экспозиции несвязанного апиксабана у самцов и самок крыс при самой высокой исследуемой дозе (600 мг/кг/сут) в 2 и 4 раза соответственно превышали показатели экспозиции у человека.Мутагенность.Апиксабан не обладал ни мутагенным действием в тесте обратных бактериальных мутаций (тест Эймса), ни кластогенным действием в тестахin vitroна клетках яичников китайского хомячка, в цитогенетическом исследованииin vivo/in vitro, продолжительностью 1 мес, на лимфоцитах периферической крови у крыс или в микроядерном тестеin vivoна крысах.Нарушение фертильности.Применение апиксабана не оказывало влияния на фертильность самцов и самок крыс при введении в дозах до 600 мг/кг/сут, что приводило к показателям экспозиции несвязанного апиксабана, в 3 и 4 раза соответственно превышающим таковые у человека.Введение апиксабана самкам крыс в дозах до 1000 мг/кг/сут с момента имплантации до конца периода лактации, не вызывало каких-либо побочных эффектов у потомства мужского пола (поколение F1) при дозах до 1000 мг/кг/сут, что приводило к показателям экспозиции несвязанного апиксабана, в 5 раз превышающим таковые у человека. Побочные эффекты у потомства самок поколения F1 ограничивались снижением коэффициентов спаривания и фертильности при дозе ≥200 мг/кг/сут (доза, приводящая к показателям экспозиции несвязанного апиксабана, в 5 раз превышающим таковые у человека).Клинические исследованияСнижение риска развития инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердийИсследование ARISTOTLE.Подтверждения эффективности и безопасности применения апиксабана были получены в ходе исследованияARISTOTLE— многонационального двойного слепого исследования у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, в котором сравнивали влияние применения апиксабана и варфарина на риск развития инсульта и системной эмболии за пределамиЦНС. В рамках исследованияARISTOTLEпациенты были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут (или в дозе 2,5 мг 2 раза/сут у пациентов по крайней мере с 2 из следующих характеристик: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥1,5 мг/дл) или варфарина (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0). Пациенты должны были иметь один или несколько из следующих дополнительных факторов риска развития инсульта:- предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака;- предшествующая системная эмболия;- возраст ≥75 лет;- АГ, требующая лечения;- сахарный диабет;- сердечная недостаточность ≥ II класс по классификацииNYHA;-ФВЛЖ≤40%.Основная цель исследованияARISTOTLEзаключалась в том, чтобы определить, является ли терапия апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут (или в дозе 2,5 мг 2 раза/сут) эффективной (не меньшей эффективности по сравнению с терапией варфарином) в снижении риска развития инсульта (ишемического или геморрагического) и системной эмболии. Преимущество терапии апиксабаном над терапией варфарином также оценивалось в отношении первичной конечной точки (частота развития инсульта и системной эмболии), большого кровотечения и наступления смерти по любой причине.В общей сложности 18201 пациент был рандомизирован и находился под наблюдением в ходе лечения, проводимого в рамках исследования, с медианой 89 нед. 43% пациентов не получали лечение антагонистами витамина K, т.е. не получали терапию варфарином или другим антагонистом витамина K в течение ≤30 дней подряд до включения в исследование. Средний возраст пациентов составлял 69 лет, а средний балл по шкалеCHADS(шкала баллов от 0 до 6, используемая для оценки риска инсульта (при неклапанной фибрилляции предсердий), при этом более высокие баллы указывают на больший риск) составлял 2,1. Пациенты мужского пола составляли 65%, европеоиды — 83%, монголоиды — 14% и негроиды — 1%. 19% пациентов в анамнезе имели инсульт, транзиторную ишемическую атаку или системную эмболию (с локализацией) за пределамиЦНС. В ходе этого исследовании сопутствующие заболевания пациентов включали АГ — 88%, сахарный диабет — 25%, застойную сердечную недостаточность (или показательФВЛЖ≤40%) — 35% и ранее перенесенный инфаркт миокарда — 14%. У пациентов, получавших терапию варфарином в рамках исследованияARISTOTLE, средний процент времени нахожденияМНОв терапевтическом диапазоне (МНО 2,0–3,0) составлял 62%.Терапия апиксабаном превосходила терапию варфарином по показателям первичной конечной точки — снижению риска развития инсульта и системной эмболии (таблица 1). Преимущество над терапией варфарином было обусловлено в первую очередь снижением частоты возникновения геморрагического инсульта и ишемических инсультов с геморрагической трансформацией при применении апиксабана по сравнению с применением варфарина. Частота возникновения ишемических инсультов без геморрагической трансформации была сходна при приеме обоих ДВ.Кроме того, при применении апиксабана, по сравнению с варфарином, наблюдалось значительно меньшее количество случаев больших кровотечений (см. «Побочные действия»).Таблица 1Основные показатели эффективности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследованииARISTOTLE(анализ результатов по назначенному лечению)Основные показателиАпиксабан (N=9120),n (%/год)Варфарин (N=9081),n (%/год)Отношение рисков(95% ДИ)Значение pИнсульт или системная эмболия212 (1,27)265 (1,60)0,79 (0,66; 0,95)0,01Инсульт199 (1,19)250 (1,51)0,79 (0,65; 0,95)Ишемический инсульт без кровоизлияния140 (0,83)136 (0,82)1,02 (0,81) 1,29)Ишемический инсульт с геморрагической трансформацией12 (0,07)20 (0,12)0,60 (0,29; 1,23)Геморрагический инсульт40 (0,24)78 (0,47)0,51 (0,35; 0,75)Инсульт неустановленной этиологии14 (0,08)21 (0,13)0,65 (0,33; 1,29)Системная эмболия15 (0,09)17 (0,10)0,87 (0,44; 1,75)Первичная конечная точка определялась на основании времени до первого события (одно на пациента). Подсчеты компонентов приведены для пациентов с любым событием, не обязательно первым.Показатель наступления смерти по любой причине оценивался с использованием метода последовательного тестирования, который позволял проверить превосходство ЛС, если было продемонстрировано влияние на более ранние конечные точки (инсульт плюс системная эмболия и большое кровотечение). При применении апиксабана наблюдался значительно более низкий показатель наступления смерти по любой причине (p=0,046) по сравнению с таковым при применении варфарина, главным образом за счет снижения показателя наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, особенно по причине инсульта. Показатели наступления смерти по причинам, не связанным с сосудистыми осложнениями, были сопоставимы в обеих группах лечения.Согласно результатам исследованияARISTOTLEпоказатели по первичной конечной точке эффективности в целом были сходны для большинства основных подгрупп, включая массу тела, балл по шкалеCHADS(шкала баллов от 0 до 6, используемая для оценки риска развития инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляции предсердий, при этом более высокие баллы указывают на больший риск), предшествующую терапию варфарином, степень тяжести почечной недостаточности, регион и применение ацетилсалициловой кислоты при рандомизации.По окончании исследованияARISTOTLEпациенты, получавшие терапию варфарином и завершившие исследование, как правило, продолжали принимать антагонисты витамина K без перерыва в приеме антикоагулянтов. Пациенты, получавшие терапию апиксабаном и завершившие исследование, как правило, переходили на прием антагонистов витамина K с 2-дневным периодом одновременного приема апиксабана и антагонистов витамина K, поэтому некоторые пациенты могли не получать адекватную антикоагулянтную терапию после прекращения приема апиксабана до достижения стабильного и терапевтическогоМНО. В течение 30 дней после завершения исследования произошел 21 случай инсульта или системной эмболии у 6791 пациента (0,3%), получавшего терапию апиксабаном, по сравнению с 5 случаями у 6569 пациентов (0,1%), получавших терапию варфарином.Исследование AVERROES.В ходе исследованияAVERROESпациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые, предположительно, не являлись кандидатами на получение терапии варфарином, были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут (или в дозе 2,5 мг 2 раза/сут у отдельных пациентов) или ацетилсалициловой кислоты в дозе 81–324 мг 1 раз/сут. Основная цель исследования заключалась в том, чтобы определить, имеет ли преимущества терапия апиксабаном по сравнению с терапией ацетилсалициловой кислотой в предотвращении комбинированного исхода инсульта или системной эмболии. ИсследованиеAVERROESбыло досрочно прекращено на основании результатов предварительно проведенного промежуточного анализа, показавшего значительное снижение показателя частоты развития инсульта и системной эмболии при проведении терапии апиксабаном по сравнению с таковым при проведении терапии ацетилсалициловой кислотой, что было связано с незначительным повышением показателя частоты возникновения больших кровотечений (таблица 2) (см. «Побочные действия»).Таблица 2Основные показатели эффективности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследованииAVERROESОсновные показателиАпиксабан (N=2807),n (%/год)Ацетилсалициловая кислота (N=2791),n (%/год)Отношение рисков(95% ДИ)Значение pИнсульт или системная эмболия51 (1,62)113 (3,63)0,45 (0,32; 0,62)<0,0001Ишемический инсульт или инсульт неустановленной этиологии43 (1,37)97 (3,11)0,44 (0,31; 0,63)—Геморрагический инсульт6 (0,19)9 (0,28)0,67 (0,24; 1,88)—Системная эмболия2 (0,06)13 (0,41)0,15 (0,03; 0,68)—Инфаркт миокарда24 (0,76)28 (0,89)0,86 (0,50; 1,48)—Наступление смерти по любой причине111 (3,51)140 (4,42)0,79 (0,62; 1,02)0,068Наступление смерти по причине сосудистых осложнений84 (2,65)96 (3,03)0,87 (0,65; 1,17)—ПрофилактикаТГВпосле операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставаКлинические подтверждения эффективности применения апиксабана были получены в ходе клинических исследованийADVANCE-1, ADVANCE-2иADVANCE-3,проведенных у взрослых пациентов, которым предстояла плановая операция по эндопротезированию тазобедренного(ADVANCE-3)или коленного суставов(ADVANCE-2 и ADVANCE-1). В общей сложности 11659 пациентов были рандомизированы для участия в 3 двойных слепых многонациональных исследованиях. Это общее количество пациентов включало 1866 пациентов в возрасте 75 лет или старше, 1161 пациента с низкой массой тела (≤60 кг), 2528 пациентов с ИМТ ≥33 кг/м2и 625 пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени.В исследованииADVANCE-35407 пациентов, которым предстояла плановая операция по эндопротезированию тазобедренного сустава, были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 2,5 мг перорально 2 раза/сут или введения эноксапарина в дозе 40 мг п/к 1 раз/сут. Первую дозу апиксабана принимали через 12–24 ч после операции, в то время как введение эноксапарина начиналось за 9–15 ч до операции. Продолжительность лечения составляла от 32 до 38 дней.У пациентов, которым предстояла плановая операция по эндопротезированию коленного сустава, терапию апиксабаном в дозе 2,5 мг перорально 2 раза/сут сравнивали с терапией эноксапарином в дозе 40 мг п/к 1 раз/сут (ADVANCE-2,N=3057) или эноксапарином в дозе 30 мг п/к каждые 12 ч (ADVANCE-1,N=3195). В ходе исследованияADVANCE-2первую дозу апиксабана принимали через 12–24 ч после операции, в то время как введение эноксапарина начиналось за 9–15 ч до операции. В ходе исследованияADVANCE-1терапию как апиксабаном, так и эноксапарином начинали через 12–24 ч после операции. Продолжительность лечения в исследованияхADVANCE-2иADVANCE-1составляла от 10 до 14 дней.Во всех 3 исследованиях первичной конечной точкой была совокупность выявленного бессимптомного и симптоматическогоТГВ, нефатальной легочной эмболии и наступления смерти по любой причине в конце запланированного двойного слепого периода лечения. В исследованияхADVANCE-3иADVANCE-2первичную конечную точку оценивали на не меньшую эффективность, а затем на превосходящую эффективность терапии апиксабаном по сравнению с терапией эноксапарином. В исследованииADVANCE-1первичную конечную точку оценивали на не меньшую эффективность терапии апиксабаном по сравнению с терапией эноксапарином.Данные по эффективности представлены в таблицах 3 и 4.Таблица 3Обобщенные результаты анализа по основным показателям эффективности в течение запланированного периода лечения пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава*Количество событий в течение 35-дневного периода леченияИсследованиеADVANCE-3ОР (95% ДИ)Значение pАпиксабан, 2,5 мг, перорально 2 раза/сутЭноксапарин, 40 мг, п/к 1 раз/сутКоличество пациентовN=1949N=1917—Общее количество событий ВТЭ1/случаев наступления смерти по любой причине27 (1,39%) (0,95; 2,02)74 (3,86%) (3,08; 4,83)0,36 (0,22; 0,54)p<0,0001Количество пациентовN=2708N=2699—Наступление смерти по любой причине3 (0,11%) (0,02; 0,35)1 (0,04%) (0,00; 0,24)—Легочная эмболия3 (0,11%) (0,02; 0,35)5 (0,19%) (0,07; 0,45)—Симптоматический ТГВ1 (0,04%) (0,00; 0,24)5 (0,19%) (0,07; 0,45)—Количество пациентовN=2196N=2190—Проксимальный ТГВ27 (0,32%) (0,14; 0,68)20 (0,91%) (0,59; 1,42)—Количество пациентовN=1951N=1908—Дистальный ТГВ220 (1,03%) (0,66; 1,59)57 (2,99%) (2,31; 3,86)—* События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.1Общее количество событийВТЭвключает симптоматические и бессимптомныеТГВи легочную эмболию.2Включает симптоматические и бессимптомныеТГВ.Таблица 4Обобщенные результаты анализа по основным показателям эффективности в течение запланированного периода лечения пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию коленного сустава*Количество событий в течение 12-дневного периода леченияИсследованиеADVANCE-1ИсследованиеADVANCE-2Апиксабан, 2,5 мг, перорально 2 раза/сутЭноксапарин, 30 мг, п/к каждые 12 чОР (95% ДИ)Значение pАпиксабан, 2,5 мг, перорально 2 раза/сутЭноксапарин, 40 мг, п/к 1 раз/сутОР (95% ДИ)Значение pКоличество пациентовN=1157N=1130—N=976N=997—Общее количество событий ВТЭ1/случаев наступления смерти по любой причине104 (8,99%)(7,47; 10,79)100 (8,85%)(7,33; 10,66)1,02(0,78; 1,32)Не определено147 (15,06%)(12,95; 17,46)243 (24,37%)(21,81; 27,14)0,62(0,51; 0,74)p<0,0001—ИсследованиеADVANCE-1ИсследованиеADVANCE-2Количество пациентовN=1599N=1596—N=1528N=1529—Наступление смерти по любой причине3 (0,19%)(0,04; 0,59)3 (0,19%)(0,04; 0,59)—2 (0,13%)(0,01; 0,52)0 (0%)(0,00; 0,31)—Легочная эмболия16 (1,0%)(0,61; 1,64)7 (0,44%)(0,20; 0,93)—4 (0,26%)(0,08; 0,70)0 (0%)(0,00; 0,31)—Симптоматический ТГВ3 (0,19%)(0,04; 0,59)7 (0,44%)(0,20; 0,93)—3 (0,20%)(0,04; 0,61)7 (0,46%)(0,20; 0,97)—Количество пациентовN=1254N=1207—N=1192N=1199—Проксимальный ТГВ29 (0,72%)(0,36; 1,39)11 (0,91%)(0,49; 1,65)—9 (0,76%)(0,38; 1,46)26 (2,17%)(1,47; 3,18)—Количество пациентовN=1146N=1133—N=978N=1000—Дистальный ТГВ283 (7,24%)(5,88; 8,91)91 (8,03%)(6,58; 9,78)—142 (14,52%)(12,45; 16,88)239 (23,9%)(21,36; 26,65)—* События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.1Общее количество событийВТЭвключает симптоматические и бессимптомныеТГВи легочную эмболию.2Включает симптоматические и бессимптомныеТГВ.Профиль эффективности апиксабана в целом был сопоставим для всех подгрупп, представляющих интерес по данному показанию (например, возраст, пол, расовая принадлежность, масса тела, почечная недостаточность).ЛечениеТГВи легочной эмболии и снижение риска возникновения рецидиваТГВи легочной эмболииПодтверждения эффективности и безопасности применения апиксабана для леченияТГВи легочной эмболии, а также для снижения риска возникновения рецидиваТГВи легочной эмболии после 6–12 мес терапии антикоагулянтами были получены в ходе исследованийAMPLIFYиAMPLIFY-EXT. Оба исследования представляли собой рандомизированные двойные слепые исследования с параллельными группами у пациентов с симптоматическим проксимальнымТГВи/или симптоматической легочной эмболией. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом в слепом режиме.Исследование AMPLIFY.Основная цель исследованияAMPLIFYзаключалась в том, чтобы определить, имеет ли терапия апиксабаном не меньшую эффективность по сравнению с терапией эноксапарином/варфарином по показателю частоты возникновения рецидивовВТЭили наступления смерти по причинеВТЭ. Пациенты с объективно подтвержденным симптоматическимТГВи/или легочной эмболией были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 10 мг перорально 2 раза/сут в течение 7 дней с последующим приемом апиксабана в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут в течение 6 мес, или введения эноксапарина в дозе 1 мг/кг п/к 2 раза/сут в течение по крайней мере 5 дней (до достиженияМНО≥2) с последующим приемом варфарина (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0) перорально в течение 6 мес. Из исследованияAMPLIFYбыли исключены пациенты, которым требовались проведение тромбэктомии, установка кавального фильтра или применение фибринолитических ЛС, а также пациенты с Cl креатинина <25 мл/мин, выраженными заболеваниями печени, заболеваниями клапанов сердца или фибрилляцией предсердий (в анамнезе), или активным кровотечением. К участию в исследовании допускались пациенты, получившие или не получившие предварительную терапию антикоагулянтами для парентерального введения (до 48 ч).В выборку для оценки эффективности вошли в общей сложности 5244 пациента; период наблюдения в среднем составлял 154 дня в группе лечения апиксабаном и 152 дня в группе лечения эноксапарином/варфарином. Средний возраст пациентов составлял 57 лет. Популяции участников исследованияAMPLIFYвключала 59% пациентов мужского пола, 83% европеоидов, 8% монголоидов и 4% негроидов. Для пациентов, рандомизированных в отношении приема варфарина, средний процент времени нахожденияМНОв терапевтическом диапазоне (МНО 2,0–3,0) составлял 60,9%.Примерно 90% пациентов, включенных в исследованиеAMPLIFY, имели неспровоцированныйТГВили легочную эмболию на исходном уровне. Оставшиеся 10% пациентов со спровоцированнымТГВили легочной эмболией для рандомизации должны были иметь дополнительный постоянный фактор риска, который включал предыдущий эпизодТГВили легочной эмболии, иммобилизацию, онкологические заболевания в анамнезе, активное онкологическое заболевание и установленный протромботический генотип.Согласно результатам исследованияAMPLIFYтерапия апиксабаном имела не меньшую эффективность по сравнению с терапией эноксапарином/варфарином по показателям первичной конечной точки — рецидивирующей симптоматическойВТЭ(нефатальномуТГВили нефатальной легочной эмболии) или наступлению смерти по причинеВТЭ, в течение 6 мес терапии (таблица 5).Таблица 5Показатели эффективности в исследованииAMPLIFYПоказателиАпиксабан (N=2609),nЭноксапарин/варфарин (N=2635),nОР (95% ДИ)ВТЭ или наступление смерти по причине ВТЭ*59 (2,3%)71 (2,7%)0,84 (0,60; 1,18)ТГВ122 (0,8%)35 (1,3%)—Легочная эмболия127 (1,0%)25 (0,9%)—Наступление смерти по причине ВТЭ112 (0,4%)16 (0,6%)—ВТЭ или наступление смерти по любой причине84 (3,2%)104 (4,0%)0,82 (0,61; 1,08)ВТЭ или наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений61 (2,3%)77 (2,9%)0,80 (0,57; 1,11)* Не меньшей эффективности по сравнению с терапией эноксапарином/варфарином (значение p<0,0001).1События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.В исследованииAMPLIFYпациенты были стратифицированы в зависимости от индексного события — легочной эмболии (сТГВили без него) илиТГВ(без легочной эмболии). Эффективность начальной терапииВТЭбыла сопоставима в обеих подгруппах.Исследование AMPLIFY-EXT.Пациенты, получавшие антикоагулянтную терапию по поводуТГВи/или легочной эмболии в течение 6–12 мес, без рецидивов, были рандомизированы в отношении приема апиксабана в дозе 2,5 мг перорально 2 раза/сут, апиксабана в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут или плацебо в течение 12 мес. Примерно 1/3 пациентов принимала участие в исследованииAMPLIFYдо включения в исследованиеAMPLIFY-EXT.В общей сложности 2482 пациента были рандомизированы для участия в исследовании; период наблюдения в среднем составлял примерно 330 дней в группе лечения апиксабаном и 312 дней в группе плацебо. Средний возраст участников исследованияAMPLIFY-EXTсоставлял 57 лет. Популяция участников исследования включала 57% пациентов мужского пола, 85% европеоидов, 5% монголоидов, 3% негроидов.В исследованиеAMPLIFY-EXTбыли включены пациенты с неспровоцированнымТГВили легочной эмболией на исходном уровне (примерно 92%) или пациенты со спровоцированным событием на исходном уровне и одним дополнительным фактором риска возникновения рецидива (примерно 8%). Однако пациенты, перенесшие множественные эпизоды неспровоцированногоТГВили легочной эмболии, были исключены из исследованияAMPLIFY-EXT. Согласно результатам исследованияAMPLIFY-EXTтерапия обеими дозами апиксабана превосходила плацебо по показателям первичной конечной точки — симптоматической рецидивирующейВТЭ(нефатальномуТГВили нефатальной легочной эмболии) или наступлению смерти по любой причине (таблица 6).Таблица 6Показатели эффективности в исследованииAMPLIFY-EXTПоказателиАпиксабан, 2,5 мг 2 раза/сут, N=840Апиксабан, 5 мг 2 раза/сут, N=813Плацебо, N=829ОР (95% ДИ)n (%)Апиксабан, 2,5 мг 2 раза/сут, по сравнению с плацебоАпиксабан, 5 мг 2 раза/сут, по сравнению с плацебоРецидивВТЭили наступление смерти по любой причине32 (3,8)34 (4,2)96 (11,6)0,33 (0,22; 0,48) p<0,00010,36 (0,25; 0,53) p<0,0001ТГВ*19 (2,3)28 (3,4)72 (8,7)——Легочная эмболия*23 (2,7)25 (3,1)37 (4,5)——Наступление смерти по любой причине22 (2,6)25 (3,1)33 (4,0)——* Пациенты более чем с одним событием учитывались в нескольких строках (по нескольким показателям).Показания к применениюСнижение риска развития инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердийАпиксабан показан для снижения риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.ПрофилактикаТГВпосле операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставаАпиксабан показан для профилактикиТГВ, который может привести к легочной эмболии, у пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.Лечение ТГВАпиксабан показан для леченияТГВ.Лечение легочной эмболииАпиксабан показан для лечения легочной эмболии.Снижение риска возникновения рецидиваТГВи легочной эмболииАпиксабан показан для снижения риска возникновения рецидиваТГВи легочной эмболии после проведения начальной терапии.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10I48 Фибрилляция и трепетание предсердийI64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфарктI82 Эмболия и тромбоз других венT84 Осложнения, связанные с внутренними ортопедическими протезными устройствами, имплантатами и трансплантатамиПротивопоказанияАпиксабан противопоказан пациентам со следующими состояниями:- активное патологическое кровотечение (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»);- тяжелые реакции гиперчувствительности на апиксабан (например, анафилактические реакции) (см. «Побочные действия»).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьОбзор рисков.Имеющихся ограниченных данных о применении апиксабана у беременных женщин недостаточно для определения связанного с применением ДВ риска врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов внутриутробного развития. Терапия апиксабаном может повысить риск возникновения кровотечения во время беременности и родоразрешения. В исследованиях репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо неблагоприятных последствий для внутриутробного развития при введении апиксабана крысам (перорально), кроликам (в/в) и мышам (перорально) в период органогенеза при уровнях воздействия несвязанного апиксабана, до 4, 1 и 19 раз соответственно превышающих воздействие у человека, на основании показателейAUCприМРДЧ5 мг 2 раза/сут.Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода:беременность сопряжена с повышенным риском тромбоэмболии, который выше у женщин с основным тромбоэмболическим заболеванием и некоторыми состояниями беременности с высокой степенью риска. Согласно опубликованным данным, женщины с венозным тромбозом в анамнезе, подвержены высокому риску его рецидива во время беременности.Побочные эффекты у плода/новорожденного:применение антикоагулянтов, включая апиксабан, может повысить риск возникновения кровотечения у плода и новорожденного.Предродовые схватки или потужной период родов:все пациенты, получающие терапию антикоагулянтами, включая беременных женщин, подвержены риску возникновения кровотечений. Применение апиксабана в период предродовых схваток или потужного периода родов у женщин, которым проводится нейроаксиальная анестезия, может привести к образованию эпидуральных или спинальных гематом. Следует рассмотреть возможность применения антикоагулянта более короткого действия по мере приближения срока родов.Данные, полученные на животных.Не наблюдалось какого-либо токсического действия на внутриутробное развитие при введении апиксабана в период органогенеза крысам (перорально), кроликам (в/в) и мышам (перорально) при уровнях воздействия несвязанного апиксабана, в 4, 1 и 19 раз соответственно превышающих воздействие у человека приМРДЧ. Каких-либо признаков кровотечения у плода не наблюдалось, хотя воздействие на эмбрион было подтверждено у крыс и кроликов. Пероральное введение апиксабана самкам крыс с 6-го дня беременности по 21-й день лактации при уровнях воздействия несвязанного апиксабана на самок в диапазоне от 1,4 до 5 раз превышающих воздействие у человека приМРДЧ, не приводило к снижению смертности у самок или снижению жизнеспособности эмбриона/новорожденного потомства, хотя увеличение частоты вагинальных кровотечений наблюдалось у самок крыс при всех дозах. Не наблюдалось каких-либо признаков неонатального кровотечения.Период лактацииОбзор рисков.Данные о присутствии апиксабана или его метаболитов в грудном молоке у женщин, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Апиксабан и/или его метаболиты обнаруживались в молоке лактирующих крыс (см.Данные, полученные на животных). Поскольку уровень воздействия на человека через грудное молоко неизвестен, грудное вскармливание во время терапии апиксабаном не рекомендуется.Данные, полученные на животных.Cmaxапиксабана в плазме крови наблюдались через 30 мин после перорального введения однократной дозы 5 мг лактирующим крысам.Cmaxапиксабана в молоке наблюдались через 6 ч после введения. Соотношение AUC0–24молока и плазмы составляет 30:1, что указывает на то, что апиксабан может накапливаться в молоке. Показатели концентрации апиксабана в молоке животных не обязательно будут отражать таковые в грудном молоке у женщин.Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциаломЖенщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, которым требуется проведение терапии антикоагулянтами, следует обсудить планирование беременности со своим врачом.У женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом и женщин с аномальными маточными кровотечениями следует проводить оценку риска возникновения клинически значимого маточного кровотечения, потенциально требующего гинекологического хирургического вмешательства, выявленного при приеме пероральных антикоагулянтов, включая апиксабан.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально.Рекомендуемая дозаСнижение риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий:рекомендуемая доза апиксабана для большинства пациентов составляет 5 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут.Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг 2 раза/сут для пациентов с, по крайней мере, двумя из следующих характеристик:- возраст ≥80 лет;- масса тела ≤60 кг;- креатинин сыворотки крови ≥1,5 мг/дл.ПрофилактикаТГВпосле операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава:рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут. Первую дозу следует принимать через 12–24 ч после операции.Для пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 35 дней.Для пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию коленного сустава, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 12 дней.ЛечениеТГВи легочной эмболии:рекомендуемая доза апиксабана составляет 10 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут в течение первых 7 дней терапии. По истечении 7 дней рекомендуемая доза составляет 5 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут.Снижение риска возникновения рецидиваТГВи легочной эмболии:рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг, принимаемых перорально 2 раза/сут, после не менее 6 мес начальной терапииТГВили легочной эмболии (см.Клинические исследования).Пропущенная дозаЕсли в запланированное время прием дозы апиксабана был пропущен, ее следует принять как можно скорее в тот же день и возобновить прием ЛС в режиме 2 раза/сут. Не следует удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.Комбинированные ингибиторыP-gpи сильные ингибиторы изофермента CYP3A4У пациентов, принимающих апиксабан в дозах 5 или 10 мг 2 раза/сут, дозу апиксабана следует снизить на 50% при его одновременном применении с комбинированными ингибиторамиP-gpи сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (см. «Фармакология»).У пациентов, уже принимающих апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, его одновременного применения с комбинированными ингибиторамиP-gpи сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует избегать (см. «Взаимодействие»).Побочные действияСледующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- повышенный риск возникновения тромботических событий после преждевременного прекращения терапии;- кровотечения;- спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.Снижение риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердийБезопасность применения апиксабана оценивали в ходе исследованийARISTOTLEиAVERROES(см.Клинические исследования) с участием 11284 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 5 мг 2 раза/сут, и 602 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. Продолжительность воздействия апиксабана составляла ≥12 мес для 9375 пациентов и ≥24 мес для 3369 пациентов в ходе этих 2 исследований. В исследованииARISTOTLEсредняя продолжительность воздействия составляла 89 нед (>15000 пациенто-лет). В исследованииAVERROESсредняя продолжительность воздействия составляла примерно 59 нед (>3000 пациенто-лет).Наиболее частой причиной прекращения терапии в обоих исследованиях были побочные эффекты, связанные с кровотечением; в исследованииARISTOTLEпрекращение терапии произошло у 1,7% и 2,5% пациентов, принимавших апиксабан и варфарин соответственно, а в исследованииAVERROES— у 1,5% и 1,3% пациентов, принимавших апиксабан и ацетилсалициловую кислоту соответственно.Кровотечения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследованиях ARISTOTLE и AVERROESВ таблицах 7 и 8 представлены данные о количестве пациентов, у которых в период лечения возникло большое кровотечение, и частоте кровотечений (процент пациентов, у которых произошло хотя бы одно кровотечение на 100 пациенто-лет) в исследованияхARISTOTLEиAVERROES.Таблица 7Случаи кровотечения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследованииARISTOTLE*Случаи кровотеченияАпиксабан, (N=9088),n (на 100 пациенто-лет)Варфарин, (N=9052),n (на 100 пациенто-лет)Отношение рисков(95% ДИ)Значение pБольшое кровотечение1327 (2,13)462 (3,09)0,69 (0,60; 0,80)<0,0001Внутричерепное кровоизлияние252 (0,33)125 (0,82)0,41(0,30; 0,57)—Геморрагический инсульт338 (0,24)74 (0,49)0,51 (0,34; 0,75)—Другие внутричерепные кровоизлияния15 (0,10)51 (0,34)0,29 (0,16; 0,51)—Желудочно-кишечные кровотечения4128 (0,83)141 (0,93)0,89 (0,70; 1,14)—Фатальное кровотечение510 (0,06)37 (0,24)0,27 (0,13; 0,53)—Внутричерепное кровоизлияние4 (0,03)30 (0,20)0,13 (0,05; 0,37)—Невнутричерепное кровоизлияние6 (0,04)7 (0,05)0,84 (0,28; 2,15)—* Случаи кровотечения в каждой подкатегории учитывались один раз для каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками. Случаи кровотечения учитывались в течение периода лечения или в течение 2 дней после прекращения терапии в рамках исследования (периода лечения).1Определяется как клинически явное кровотечение, сопровождающееся одним или более из следующих признаков: снижение уровняHbна ≥2 г/дл, переливание ≥2 ед. эритроцитарной массы, критическая локализация очага кровотечения: внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, в перикардиальную полость, внутрисуставное, внутримышечное с компартмент-синдромом, забрюшинное или с летальным исходом.2Внутричерепное кровоизлияние включает внутримозговое, внутрижелудочковое, субдуральное и субарахноидальное кровоизлияние. Любой тип геморрагического инсульта определялся и учитывался как большое внутричерепное кровоизлияние.3Анализ данных периода лечения основан на данных выборки для оценки безопасности, по сравнению с анализом данных выборки по назначенному лечению, представленном в разделеКлинические исследования.4Желудочно-кишечное кровотечение включает кровотечение из верхних отделовЖКТ, нижних отделовЖКТи кровотечение из прямой кишки.5Фатальное кровотечение — это констатированная смерть, основной причиной которой было внутричерепное кровоизлияние или невнутричерепное кровоизлияние в течение периода лечения.Таблица 8Случаи кровотечения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROESСлучаи кровотеченияАпиксабан, (N=2798),n (%/год)Ацетилсалициловая кислота (N=2780),n (%/год)Отношение рисков(95% ДИ)Значение pБольшое кровотечение45 (1,41)29 (0,92)1,54 (0,96; 2,45)0,07Фатальное кровотечение5 (0,16)5 (0,16)0,99 (0,23; 4,29)—Внутричерепное кровоизлияние11 (0,34)11 (0,35)0,99 (0,39; 2,51)—События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.Другие побочные эффектыО реакциях гиперчувствительности (включая лекарственную гиперчувствительность, такую как кожная сыпь, и анафилактические реакции, такие как аллергический отек) и обмороках сообщалось у <1% пациентов, принимавших апиксабан.ПрофилактикаТГВпосле операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставаБезопасность применения апиксабана оценивали в ходе 1 исследования II фазы и 3 исследований III фазы с участием 5924 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, перенесших обширное ортопедическое хирургическое вмешательство на нижних конечностях (плановая операция по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава), продолжительность периода лечение которых составляла до 38 дней.В общей сложности у 11% пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, наблюдались побочные эффекты.Данные по кровотечениям, наблюдавшимся в период лечения в исследованиях III фазы, представлены в таблице 9. Кровотечения оценивались в каждом исследовании, начиная с момента приема первой дозы ДВ в двойном слепом режиме лечения в рамках исследования.Таблица 9Кровотечения, наблюдавшиеся в период лечения у пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставаКонечная точка (кровотечения)*ИсследованиеADVANCE-3Эндопротезирование тазобедренного суставаИсследованиеADVANCE-2Эндопротезирование коленного суставаИсследованиеADVANCE-1Эндопротезирование коленного суставаАпиксабан, 2,5 мг, перорально 2 раза/сут, в течение (35±3) днейЭноксапарин, 40 мг, п/к 1 раз/сут, в течение (35±3) днейАпиксабан, 2,5 мг, перорально 2 раза/сут, в течение (12±2) днейЭноксапарин, 40 мг, п/к 1 раз/сут, в течение (12±2) днейАпиксабан, 2,5 мг, перорально 2 раза/сут, в течение (12±2) днейЭноксапарин, 30 мг, п/к каждые 12 ч, в течение (12±2) днейПрием 1-й дозы через 12–24 ч после операцииВведение 1-й дозы за 9–15 ч до операцииПрием 1-й дозы через 12–24 ч после операцииВведение 1-й дозы за 9–15 ч до операцииПрием 1-й дозы через 12–24 ч после операцииВведение 1-й дозы через 12–24 ч после операцииВсе пациенты, получившие лечениеN=2673N=2659N=1501N=1508N=1596N=1588Большое кровотечение (включая область хирургического вмешательства)22 (0,82%)118 (0,68%)9 (0,60%)214 (0,93%)11 (0,69%)22 (1,39%)Фатальное кровотечение000001 (0,06%)Снижение уровня Hb ≥2 г/дл13 (0,49%)10 (0,38%)8 (0,53%)9 (0,60%)10 (0,63%)16 (1,01%)Переливание ≥2 ед. эритроцитарной массы16 (0,60%)14 (0,53%)5 (0,33%)9 (0,60%)9 (0,56%)18 (1,13%)Критическая локализация очага кровотечения31 (0,04%)1 (0,04%)1 (0,07%)2 (0,13%)1 (0,06%)4 (0,25%)Большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение129 (4,83%)134 (5,04%)53 (3,53%)72 (4,77%)46 (2,88%)68 (4,28%)Все кровотечения313 (11,71%)334 (12,56%)104 (6,93%)126 (8,36%)85 (5,33%)108 (6,80%)* Все критерии оценки кровотечения включали кровотечение в области хирургического вмешательства.1Включает 13 пациентов со случаями большого кровотечения, которое произошло до приема 1-й дозы апиксабана (принимаемой через 12–24 ч после операции).2Включает 5 пациентов со случаями большого кровотечения, которое произошло до приема 1-й дозы апиксабана (принимаемой через 12–24 ч после операции).3Включает внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, в перикардиальную полость, оперированный сустав (потребовавшее повторной хирургической операции или вмешательства), внутримышечное с компартмент-синдромом или забрюшинное кровотечение. Кровотечение в оперированный сустав, потребовавшее повторной хирургической операции или вмешательства, наблюдалось у всех пациентов с этой категорией кровотечения. События и показатели событий включают 1 пациента, получавшего эноксапарин в ходе исследованияADVANCE-1,у которого также было внутричерепное кровоизлияние.Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава в ходе 1-го исследования II фазы и 3 исследований III фазы, перечислены в таблице 10.Таблица 10Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в каждой из групп лечения, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставаПобочные эффектыАпиксабан,n (%),2,5 мг перорально 2 раза/сут,N=5924Эноксапарин,n (%),40 мг п/к 1 раз/сутили30 мг п/к каждые 12 ч,N=5904Тошнота153 (2,6)159 (2,7)Анемия (включая послеоперационную и геморрагическую анемию и соответствующие лабораторные показатели)153 (2,6)178 (3,0)Контузия83 (1,4)115 (1,9)Кровотечение (включая гематомы, вагинальные и уретральные кровотечения)67 (1,1)81 (1,4)Постпроцедурное кровотечение (включая постпроцедурную гематому, раневое кровотечение, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение в месте установки катетера)54 (0,9)60 (1,0)Повышение уровня трансаминаз (включая повышение и отклонение от нормы уровня АЛТ)50 (0,8)71 (1,2)Повышение уровня АСТ47 (0,8)69 (1,2)Повышение уровня ГГТ38 (0,6)65 (1,1)Ниже приведены менее частые побочные эффекты у пациентов, принимавших апиксабан, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, наблюдавшиеся с частотой от ≥0,1% до <1%.Со стороны крови и лимфатической системы:тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов).Со стороны сосудов:артериальная гипотензия (включая интраоперационную гипотензию).Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:носовое кровотечение.Со стороны ЖКТ:желудочно-кишечное кровотечение (включая кровавую рвоту и мелену), гематохезия.Со стороны печени и желчевыводящих путей:отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, повышение уровняЩФв крови, повышение уровня билирубина в крови.Со стороны почек и мочевыводящих путей:гематурия (включая соответствующие лабораторные показатели).Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:выделения из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), операционное кровотечение.Менее частые побочные эффекты у пациентов, принимавших апиксабан, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, наблюдавшиеся с частотой <0,1%: кровоточивость десен, кровохарканье, повышенная чувствительность, кровоизлияние в мышцы, внутриглазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву), кровотечение из прямой кишки.ЛечениеТГВи легочной эмболии и снижение риска возникновения рецидиваТГВили легочной эмболииБезопасность применения апиксабана оценивали в ходе исследованийAMPLIFYиAMPLIFY-EXTс участием 2676 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 10 мг 2 раза/сут, 3359 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 5 мг 2 раза/сут, и 840 пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут.Частыми побочными эффектами (≥1%) были кровоточивость десен, носовое кровотечение, контузия, гематурия, кровотечение из прямой кишки, гематома, меноррагия и кровохарканье.Исследование AMPLIFY.В ходе исследованияAMPLIFYсредняя продолжительность воздействия для апиксабана составляла 154 дня, а для эноксапарина/варфарина — 152 дня. Побочные эффекты, связанные с кровотечением, наблюдались у 417 (15,6%) пациентов, получавших терапию апиксабаном, по сравнению с 661 (24,6%) пациентом, получавшим терапию эноксапарином/варфарином. В ходе исследованияAMPLIFYчастота прекращения терапии вследствие возникновения кровотечений составляла 0,7% среди пациентов, получавших терапию апиксабаном, по сравнению с 1,7% среди пациентов, получавших терапию эноксапарином/варфарином.В исследованииAMPLIFYтерапия апиксабаном статистически достоверно превосходила терапию эноксапарином/варфарином по показателям первичной конечной точки безопасности — большому кровотечению (ОР 0,31; 95% ДИ: 0,17; 0,55; р<0,0001).Обобщенные данные по кровотечениям, полученные в ходе исследованияAMPLIFY, приведены в таблице 11.Таблица 11Данные по кровотечениям в исследованииAMPLIFYСлучаи кровотеченияАпиксабан (N=2676),n (%)Эноксапарин/варфарин (N=2689),n (%)ОР (95% ДИ)Большое кровотечение15 (0,6)49 (1,8)0,31 (0,17; 0,55) p<0,0001Клинически значимое небольшое кровотечение103 (3,9)215 (8,0)—Большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение115 (4,3)261 (9,7)—Малое кровотечение313 (11,7)505 (18,8)—Все кровотечения402 (15,0)676 (25,1)—События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в ходе исследованияAMPLIFY, перечислены в таблице 12.Таблица 12Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, получавших лечение по поводуТГВи легочной эмболии в рамках исследованияAMPLIFYПобочные эффектыАпиксабан (N=2676),n (%)Эноксапарин/варфарин (N=2689),n (%)Носовое кровотечение77 (2,9)146 (5,4)Контузия49 (1,8)97 (3,6)Гематурия46 (1,7)102 (3,8)Меноррагия38 (1,4)30 (1,1)Гематома35 (1,3)76 (2,8)Кровохарканье32 (1,2)31 (1,2)Кровотечение из прямой кишки26 (1,0)39 (1,5)Кровоточивость десен26 (1,0)50 (1,9)Исследование AMPLIFY-EXT.В ходе исследованияAMPLIFY-EXTсредняя продолжительность воздействия для апиксабана составляла примерно 330 дней, а для плацебо — 312 дней. Побочные эффекты, связанные с кровотечением, наблюдались у 219 (13,3%) пациентов, принимавших апиксабан, по сравнению с 72 (8,7%) пациентами, принимавшими плацебо. В ходе исследованияAMPLIFY-EXTчастота прекращения терапии вследствие возникновения кровотечений составляла приблизительно 1% у пациентов, принимавших апиксабан, по сравнению с 0,4% среди пациентов в группе плацебо.Обобщенные данные по кровотечениям, полученные в ходе исследованияAMPLIFY-EXT,приведены в таблице 13.Таблица 13Данные по кровотечениям в исследованииAMPLIFY-EXTСлучаи кровотеченияАпиксабан, 2,5 мг 2 раза/сут (N=840),n (%)Апиксабан, 5 мг 2 раза/сут (N=811),n (%)Плацебо (N=826),n (%)Большое кровотечение2 (0,2)1 (0,1)4 (0,5)Клинически значимое небольшое кровотечение25 (3,0)34 (4,2)19 (2,3)Большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение27 (3,2)35 (4,3)22 (2,7)Малое кровотечение75 (8,9)98 (12,1)58 (7,0)Все кровотечения94 (11,2)121 (14,9)74 (9,0)События, связанные с каждой конечной точкой, учитывались по одному на каждого пациента, но пациенты могли вносить вклад в события, связанные с несколькими конечными точками.Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в ходе исследованияAMPLIFY-EXT,перечислены в таблице 14.Таблица 14Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, получавших дополнительное лечение по поводуТГВи легочной эмболии в рамках исследованияAMPLIFY-EXTПобочные эффектыАпиксабан, 2,5 мг 2 раза/сут (N=840),n (%)Апиксабан, 5 мг 2 раза/сут (N=811),n (%)Плацебо (N=826),n (%)Носовое кровотечение13 (1,5)29 (3,6)9 (1,1)Гематурия12 (1,4)17 (2,1)9 (1,1)Гематома13 (1,5)16 (2,0)10 (1,2)Контузия18 (2,1)18 (2,2)18 (2,2)Кровоточивость десен12 (1,4)9 (1,1)3 (0,4)Другие побочные эффекты.Ниже приведены менее частые побочные эффекты у пациентов, принимавших апиксабан в рамках исследованийAMPLIFYилиAMPLIFY-EXT,наблюдавшиеся с частотой от ≥0,1% до <1%.Со стороны крови и лимфатической системы:геморрагическая анемия.Со стороны ЖКТ:гематохезия, геморроидальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровавая рвота, мелена, анальное кровотечение.Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:раневое кровотечение, постпроцедурное кровотечение, травматическая гематома, периорбитальная гематома.Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:кровоизлияние в мышцу.Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:вагинальное кровотечение, метроррагия, менометроррагия, кровотечение из половых органов.Со стороны сосудов:кровоизлияния.Со стороны кожи и подкожной клетчатки:экхимозы, кожные геморрагии, петехии.Со стороны органа зрения:кровоизлияние в конъюнктиву, кровоизлияние в сетчатку, кровоизлияние в глаз.Лабораторные и инструментальные данные:наличие крови в моче, положительный результат анализа на скрытую кровь, скрытая кровь, повышенное содержание эритроцитов в моче.Общие расстройства и нарушения в месте введения:гематома в месте инъекции, гематома в месте прокола сосуда.ВзаимодействиеАпиксабан является субстратом как изофермента CYP3A4, так иP-gp. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 иP-gpувеличивает воздействия апиксабана и повышает риск возникновения кровотечений. Одновременное применение с индукторами CYP3A4 иP-gpснижает воздействия апиксабана и повышает риск развития инсульта и других тромбоэмболических событий.Комбинированные ингибиторыP-gpи сильные ингибиторы изофермента CYP3A4У пациентов, принимающих апиксабан в дозах 5 или 10 мг 2 раза/сут, дозу апиксабана следует снизить на 50% при его одновременном применении с комбинированными ингибиторамиP-gpи сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (см. «Фармакология»).У пациентов, принимающих апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, его одновременного применения с комбинированными ингибиторамиP-gpи сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует избегать (см. «Фармакология»).Кларитромицин.Хотя кларитромицин является комбинированным ингибиторомP-gpи сильным ингибитором изофермента CYP3A4, фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что при одновременном применении с апиксабаном коррекции дозы не требуется (см. «Фармакология»).Комбинированные индукторыP-gpи сильные индукторы изофермента CYP3A4Одновременного применения апиксабана с комбинированными индукторамиP-gpи сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным) следует избегать, поскольку такие ЛС снижают воздействие апиксабана (см. «Фармакология»).Антикоагулянтные и антитромбоцитарные ЛСОдновременное применение антитромбоцитарных ЛС, фибринолитиков, гепарина, ацетилсалициловой кислоты и длительный приемНПВСповышают риск возникновения кровотечений.APPRAISE-2, плацебо-контролируемое клиническое исследование апиксабана у пациентов с высоким риском кровотечений после острого коронарного синдрома, получавших терапию ацетилсалициловой кислотой или комбинированную терапию ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом, было досрочно прекращено в связи с повышением частоты кровотечений при приеме апиксабана по сравнению с плацебо. Частота больших кровотечений по шкалеISTH(International Society on Thrombosis and Haemostasis,Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) составляла 2,8% в год при приеме апиксабана по сравнению с 0,6% в год при приеме плацебо у пациентов, получавших антитромбоцитарную монотерапию, и 5,9% в год при приеме апиксабана по сравнению с 2,5% в год при приеме плацебо у пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.В ходе исследованияARISTOTLEодновременное применение ацетилсалициловой кислоты и апиксабана повышало риск возникновения кровотечений с 1,8% в год до 3,4% в год, а одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и варфарина повышало риск возникновения кровотечений с 2,7% в год до 4,6% в год. В ходе этого клинического исследования применение двойной антитромбоцитарной терапии с апиксабаном было ограничено (2,3%).ПередозировкаПередозировка апиксабана может привести к повышению риска возникновения кровотечений (см. «Меры предосторожности»).В ходе контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев при пероральном приеме апиксабана в дозах до 50 мг/сут в течение 3–7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней) каких-либо клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось.У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг снижал среднее значениеAUCапиксабана на 50% и 27% соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным при лечении случайной или преднамеренной передозировки апиксабана. Существует ЛС, способное восстановить активность фактора Xa при его ингибировании апиксабаном.Меры предосторожностиПреждевременное прекращение терапии любым антикоагулянтом для перорального приема, включая апиксабан, при отсутствии адекватной альтернативной антикоагулянтной терапии повышает риск возникновения тромботических событий. В ходе клинических исследований у пациентов с фибрилляцией предсердий при переходе с терапии апиксабаном на терапию варфарином наблюдалось повышение показателя частоты развития инсультов. Если прием апиксабана прекращен по причине, не связанной с патологическим кровотечением или завершением курса терапии, следует рассмотреть возможность назначения другого антикоагулянтного ЛС (см.Клинические исследования).КровотеченияПрименение апиксабана повышает риск возникновения кровотечений и может вызывать серьезные, потенциально фатальные кровотечения (см. «Побочные действия»).Одновременное применение ЛС, влияющих на гемостаз, повышает риск возникновения кровотечений. К ним относятся ацетилсалициловая кислота и другие антитромбоцитарные ЛС, другие антикоагулянты, гепарин, тромболитические ЛС,СИОЗС,СИОЗСНиНПВС(см. «Взаимодействие»).Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах кровопотери и необходимости немедленного обращения в отделение неотложной помощи. Терапию апиксабаном у пациентов с активным патологическим кровотечением следует отменить.Нейтрализация антикоагулянтного эффекта.Существует ЛС, способное нейтрализовать активность апиксабана в отношении фактора Xa. Можно ожидать, что фармакодинамический эффект апиксабана будет сохраняться в течение по крайней мере 24 ч после приема последней дозы, т.е. в течение примерно двухT1/2апиксабана. Можно рассмотреть возможность применения концентрата протромбинового комплекса, концентрата активированного протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa, но их применение в клинических исследованиях не оценивалось (см. «Фармакология»). При применении концентрата протромбинового комплекса мониторинг антикоагуляционного эффекта апиксабана с помощью анализа на свертываемость крови (показателиПВ,МНОили АЧТВ) или анти-Xa-активности не имеет смысла и не рекомендуется. Применение активированного угля для перорального приема снижает всасывание апиксабана, тем самым снижая его концентрацию в плазме крови (см. «Передозировка»).Гемодиализ, по-видимому, не оказывает существенного влияния на экспозицию апиксабана (см. «Фармакология»). Ожидается, что протамина сульфат и витамин K не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность апиксабана. Опыт применения антифибринолитических ЛС (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, принимающих апиксабан, отсутствует. Опыт применения системных кровоостанавливающих ЛС (десмопрессин) у пациентов, принимающих апиксабан, отсутствует, и не ожидается, что они будут эффективны в качестве ЛС устраняющих его действие.Спинальная/эпидуральная анестезия или пункцияПри проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические ЛС для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или необратимому параличу.Риск развития таких событий может повышаться при использовании после хирургического вмешательства постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении ЛС, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры не следует удалять ранее чем через 24 ч после последнего приема апиксабана. Следующую дозу апиксабана следует принять не ранее чем через 5 ч после удаления катетера. Риск также может возрастать при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. В случае травматической пункции прием апиксабана следует отложить на 48 ч.Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). Если наблюдаются неврологические нарушения, необходимо проведение срочной диагностики и лечения. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врачу следует оценить соотношение потенциальной пользы и возможного риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут ее получать для профилактики тромбоза.Пациенты с протезированными клапанами сердцаБезопасность и эффективность применения апиксабана у пациентов с протезированными клапанами сердца не изучались. Поэтому применение апиксабана у таких пациентов не рекомендуется.Острая легочная эмболия у гемодинамически нестабильных пациентов или пациентов, которым требуется проведение тромболизиса или легочной эмболэктомииНе рекомендуется применение апиксабана в качестве альтернативы нефракционированному гепарину для проведения начальной терапии у пациентов с легочной эмболией, у которых наблюдается гемодинамическая нестабильность или которым может потребоваться проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии.Повышенный риск тромбоза у пациентов с антифосфолипидным синдромом с тройной положительной реакциейНе рекомендуется применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая апиксабан, у пациентов с антифосфолипидным синдромом с тройной положительной реакцией. У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно с тройной положительной реакцией (положительная реакция на волчаночный антикоагулянт, кардиолипиновые антитела и антитела к бета2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия ассоциировалась с повышением частоты возникновения повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина K.Особые группы пациентовДети.Безопасность и эффективность применения апиксабана у детей не установлены.Пожилой возраст.Из общего числа участников клинических исследованийARISTOTLEиAVERROES>69% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а >31% — в возрасте 75 лет и старше. В клинических исследованияхADVANCE-1, ADVANCE-2иADVANCE-350% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 16% — в возрасте 75 лет и старше. В клинических исследованияхAMPLIFYиAMPLIFY-EXT>32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и >13% — в возрасте 75 лет и старше. Клинически значимых различий в безопасности и эффективности применения апиксабана при сравнении показателей пациентов в разных возрастных группах не наблюдалось.Почечная недостаточность.Снижение риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг 2 раза/сут для пациентов по крайней мере с двумя из следующих характеристик (см. «Способ применения и дозы»):- возраст ≥80 лет;- масса тела ≤60 кг;- креатинин сыворотки крови ≥1,5 мг/дл.Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе:в исследованиях клинической эффективности и безопасности применения апиксабана пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе, участие не принимали. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на прерывистом гемодиализе, прием апиксабана в обычно рекомендуемой дозе (см. «Способ применения и дозы») приведет к показателям концентрации апиксабана и фармакодинамической активности сопоставимым с таковыми, которые наблюдались в ходе исследованияARISTOTLE(см. «Фармакология»). Неизвестно, будет ли при таких показателях концентрации наблюдаться такое же снижение риска развития инсульта и возникновения кровотечений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, как это наблюдалось в ходе исследованияARISTOTLE.ПрофилактикаТГВпосле операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечениеТГВи легочной эмболии и снижение риска возникновения рецидиваТГВи легочной эмболии:коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»). В ходе клинических исследований эффективности и безопасности применения апиксабана не принимали участие пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе, или пациенты с Cl креатинина <15 мл/мин; поэтому рекомендации по дозированию основаны на данных фармакокинетических и фармакодинамических параметров (анти-Xa-активность) пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (см. «Фармакология»).Печеночная недостаточность.Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) могут наблюдаться нарушения внутреннего пути активации свертывания крови, а клинический опыт применения апиксабана у таких пациентов ограничен, какие-либо рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены (см. «Фармакология»).Применение апиксабана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не рекомендуется (см. «Фармакология»).Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет
