Алеценза®(Alecensa)

Механизм действияАлектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназы ALK (anaplastic lymphoma kinase;киназа анапластической лимфомы) и RET(REarranged during Transfection).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT (фосфоинозитол-3-киназа/протеинкиназа В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.В условияхin vitroиin vivoалектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в т.ч. с мутациями, обусловливающими резистентность к кризотинибу.Основной метаболит алектиниба — М4 — в условияхin vitroпоказал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.Согласно данным доклинических исследований, алектиниб не является субстратом Р-gp илиBCRP, выполняющих функцию белков-переносчиков вГЭБ, и таким образом обладает способностью проникать вЦНСи задерживаться в ней.Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в т.ч. демонстрирует противоопухолевую активность в мозге, и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.Клиническая эффективность и безопасностьАдъювантная терапия резектабельного ALK-положительного НМРЛЭффективность препарата Алеценза®в качестве адъювантной терапии пациентов с ALK-положительным НМРЛ после полной резекции опухоли была установлена в глобальном рандомизированном открытом клиническом исследовании (КИ) III фазы(BO40336; ALINA). Критериями включения в исследование было наличие заболевание стадии IB (размер опухоли ≥4 см) — IIIA по классификации Союза международного контроля рака/Американского объединенного комитета по раку(Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC)7-го издания и ALK-положительный статус, что определялось локально с помощью теста на ALK, одобренногоFDAили с маркировкой СЕ, или централизовано с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализаVentanaна ALK (D5F3).Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения препарата Алеценза®или химиотерапии на основе препаратов платины после резекции опухоли. Рандомизация проводилась по следующим стратификационным факторам: раса (азиатского или неазиатского происхождения) и стадия заболевания (IB, II и IIIA). Препарат Алеценза®применяли в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза в сутки в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности. Химиотерапию на основе препаратов платины вводили в/в в течение 4 циклов, продолжительность каждого цикла составила 21 день по следующим схемам:- цисплатин 75 мг/м2в день 1 + винорельбин 25 мг/м2в дни 1 и 8;- цисплатин 75 мг/м2в день 1 + гемцитабин 1250 мг/м2в дни 1 и 8;- цисплатин 75 мг/м2в день 1 + пеметрексед 500 мг/м2в день 1.При непереносимости схемы терапии на основе цисплатина вводили карбоплатин в комбинации с препаратами по схемам, описанным выше, в дозе для достиженияAUC5 или 6 мг/мл/мин.Первичной конечной точкой по эффективности была выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) по оценке исследователя. ВБПЗ определяли с даты рандомизации до даты возникновения первого задокументированного рецидива заболевания, нового первичного НМРЛ или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше. Вторичными и поисковыми конечными точками по эффективности были общая выживаемость (ОВ) и время до рецидива вЦНСили смерти (ЦНС-ВБПЗ).Всего в исследовании было изучено 257 пациентов, 130 пациентов были рандомизированы в группу препарата Алеценза®и 127 пациентов — в группу химиотерапии. В целом медиана возраста составила 56 лет (диапазон 26–87), 24% были в возрасте ≥65 лет, 52% были женского пола, 56% — азиатского происхождения, 60% — никогда не курили, у 53% пациентов статусECOG-PS(показатель общего состояния пациента по шкале Восточной объединенной онкологической группы) составил 0, у 10% пациентов была IB стадия заболевания, у 36% пациентов —  II стадия, у 54% — IIIA стадия.В исследованииALINAбыло продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение по показателю ВБПЗ у пациентов, получавших препарат Алеценза®, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, в популяции со стадией заболевания II–IIIA и IB–IIIA (популяция в соответствии в назначенным лечением — ITT). Данные по ОВ были незрелыми на момент анализа ВБПЗ; число всех зарегистрированных случаев смерти составило 2,3%. Медиана длительности наблюдения за выживаемостью составила 27,8 мес в группе терапии препаратом Алеценза®и 28,4 мес в группе химиотерапии.Результаты эффективности по показателю ВБПЗ обобщены в таблице 1, на рисунках 1 и 2.Таблица 1Результаты по показателю ВБПЗ согласно оценке исследователя в КИALINAПоказатель эффективностиПопуляция со стадией заболевания II–IIIAITT-популяцияАлеценза®N=116ХимиотерапияN=115Алеценза®N=130ХимиотерапияN=127Число явлений ВБПЗ (%)14 (12,1)45 (39,1)15 (11,5)50 (39,4)Медиана ВБПЗ, месяцы (95% ДИ)НО(НО, НО)44,4(27,8, НО)НО(НО, НО)41,3(28,5, НО)СтратифицированноеОР(95% ДИ)*0,24(0,13, 0,45)0,24(0,13, 0,43)Значение p (лог-ранговый критерий)*<0,0001<0,0001Частота 2-летнего периода без явлений, % (95% ДИ)93,8(89,4, 98,3)63,0(53,3, 72,7)93,6(89,4, 97,9)63,7(54,6, 72,9)Частота 3-летнего периода без явлений, % (95% ДИ)88,3(80,8, 95,8)53,3(42,3, 64,2)88,7(81,8, 95,6)54,0(43,7, 64,2)НО = не поддается оценке.ОР = отношение рисков.*Стратифицировано по расе при стадии заболевания II–IIIA, стратифицировано по расе и стадии заболевания при стадии заболевания IB-IIIA.Рисунок 1. Кривая Каплана-Майера по оценке показателя ВБПЗ в популяции со стадией заболевания II–IIIA.Рисунок 2. Кривая Каплана-Майера по оценке показателя ВБПЗ в ITT-популяции.Поисковый анализ эффективности по показателю ЦНС-ВБПЗ для пациентов, получавших препарат Алеценза®по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, показалОР0,22 (95% ДИ: 0,08; 0,58) в ITT-популяции. Поисковый анализ очагов рецидива выявил долю пациентов с вовлечением головного мозга на момент рецидива заболевания, которая составила 4 пациента (3,1%) в группе препарата Алеценза®и 14 пациентов (11,0%) в группе химиотерапии в ITT-популяции.Терапия местнораспространенного или метастатического ALK-положительного НМРЛПациенты, ранее не получавшие лечениеБезопасность и эффективность препарата Алеценза®изучали в международном рандомизированном открытом КИ III фазы (BO28984) с участием пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Перед рандомизацией в исследование у всех пациентов проводили основное тестирование на наличие экспрессии ALK-протеина в образцах ткани с помощью ИГХ-анализаVentana anti-ALK (D5F3). Всего в исследование III фазы было включено 303 пациента, из них 151 пациент был рандомизирован в группу кризотиниба и 152 пациента — в группу препарата Алеценза®. Пациенты в группе препарата Алеценза®получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг 2 раза в сутки, внутрь.Рандомизация проводилась по следующим стратификационным факторам: статусECOGPS(0/1 или 2), раса (монголоидная или немонголоидная) и наличие метастазов вЦНСв начале исследования (да или нет). Первичной конечной точкой исследования было подтверждение более высокой эффективности препарата Алеценза®по сравнению с кризотинибом на основании показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП), по оценке исследователя с использованием критериев ответа сóлидных опухолей на химиотерапевтическое лечениеRECIST 1.1.Демографические характеристики и характеристики основного заболевания у пациентов в группе препарата Алеценза®на начало исследования были следующими: средний возраст — 58 лет (54 года в группе кризотиниба), 55% пациентов были женского пола (58% в группе кризотиниба), 55% не относились к монголоидной расе (54% в группе кризотиниба), 61% были некурящими (65% в группе кризотиниба), у 93% пациентов был статусECOG0 или 1 (93% в группе кризотиниба), 97% пациентов имели IV стадию заболевания (96% в группе кризотиниба), у 90% гистологический тип опухоли соответствовал аденокарциноме (94% в группе кризотиниба), 40% пациентов исходно имели метастазы вЦНС(38% в группе кризотиниба) и 17% пациентов ранее получали лучевую терапию метастазов вЦНС(14% в группе кризотиниба).В исследовании первичная конечная точка была достигнута к моменту первичной оценки. Данные по эффективности обобщены в таблице 2, кривая Каплана-Мейера по оценке показателя ВБП исследователем и Независимым наблюдательным комитетом (ННК) представлены на рисунках 3 и 4.Таблица 2Резюме результатов оценки эффективности в исследованииBO28984ПоказателиКризотинибN=151Алеценза®N=152Медиана продолжительности последующего наблюдения (месяцы)17,6 (0,3–27,0)18,6 (0,5–29,0)Первичные параметры эффективностиВБП (Иссл.)Количество пациентов, у которых произошло событие, n (%)102(68%)62(41%)Медиана (месяцы)[95% ДИ]11,1[9,1; 13,1]НО[17,7; НО]OP[95% ДИ]Значение р, стратифицированный лог-ранговый критерий0,47[0,34; 0,65]p<0,0001Вторичные параметры эффективностиВБП (ННК)*Количество пациентов, у которых произошло событие, n (%)92(61%)63(41%)Медиана (месяцы)[95% ДИ]10,4[7,7; 14,6]25,7[19,9; НО]OP[95% ДИ]Значение р, стратифицированный лог-ранговый критерий0.50[0,36; 0,65]p<0,0001Время до прогрессирования вЦНС(ННК)* (без предшествующего системного прогрессирования заболевания)** Количество пациентов, у которых произошло событие, n (%)68 (45%)18 (12%)OP в зависимости от этиологии[95% ДИ]Значение р, стратифицированный лог-ранговый критерий0,16[0,10; 0,28]p<0,0001Совокупная частота прогрессирования вЦНСза 12 месяцев, % (ННК)[95% ДИ]41,4%[33,2; 49,4]9,4%[5,4; 14,7]ЧОО (Иссл.)*,***Пациенты, ответившие на лечение, n (%)[95% ДИ]114 (75,5%)[67,8; 82,1]126 (82,9%)[76,0; 88,5]Oбщая выживаемость*Количество пациентов, у которых произошло событие, n (%)Медиана (месяцы)[95% ДИ]40 (27%)НО[НО; НО]35 (23%)НО[НО; НО]OP[95% ДИ]0,76[0,48; 1,20]Длительность ответа (Иссл.)Медиана (месяцы)[95% ДИ]n=11411,1[7,9; 13,0]n=126НО[НО; НО]ЧОО вЦНСу пациентов с наличием измеримых метастазов вЦНСна начало исследованияПациенты, ответившие на лечениеЦНС, n (%)[95% ДИ]ПО вЦНС, n (%)n=2211 (50,0%)[28,2; 71,8]1 (5%)n=2117 (81,0%)[58,1; 94,6]8 (38%)ДО вЦНС, медиана (месяцы)[95% ДИ]5,5[2,1; 17,3]17,3[14,8; НО]ЧОО вЦНСу пациентов с исходным наличием измеримых и неизмеримых метастазов вЦНС(ННК)Пациенты, ответившие на лечениеЦНС, n (%)[95% ДИ]ПО вЦНС, n (%)ДО вЦНС, медиана (месяцы)[95% ДИ]n=5815 (25.9%)[15,3; 39,0]5 (9%)3,7[3,2; 6,8]n=6438 (59.4%)[46,4; 71,5]29 (45%)НО[17,3; НО]*Ключевые вторичные конечные точки иерархического тестирования.**Сравнительный анализ риска прогрессирования вЦНС, системного прогрессирования и смерти (конкурирующие исходы).***Полный ответ на терапию достигнут у 2 пациентов в группе кризотиниба и у 6 пациентов в группе алектиниба.ПО = полный ответ; ДО = длительность ответа; НО = не поддается оценке; Иссл. = исследователь; ЧОО = частота объективного ответа.Улучшение ВБП было постоянным как в группе пациентов с исходным наличием метастазов вЦНС(ОР=0,40, 95% ДИ: 0,25–0,64% медиана ВБП для препарата Алеценза®=НО, 95% ДИ: 9,2 мес—НО; медиана ВБП для кризотиниба: 7,4 мес, 95% ДИ: 6,6–9,6 мес), так и у пациентов без метастазов вЦНСна начало исследования (ОР=0,51, 95% ДИ: 0,33–0,80; медиана ВБП для препарата Алеценза®=НО, 95% ДИ: НО, НО; медиана ВБП для кризотиниба = 14,8 мес, 95% ДИ: 10,8–20,3 мес). Это указывает на преимущество препарата Алеценза®по сравнению с кризотинибом в обеих подгруппах пациентов.Рисунок 3. Кривая Каплана-Майера по оценке показателя ВБП исследователем в КИBO28984.Рисунок 4. Кривая Каплана-Майера по оценке показателя ВБП согласно ННК в КИBO28984.Пациенты, ранее получавшие терапию кризотинибомБезопасность и эффективность препарата Алеценза®изучали в двух КИ фазы I/II (NP28761иNP28673) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших лечение кризотинибом.ИсследованиеNP28761представляло собой несравнительное многоцентровое КИ I/II фазы с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии кризотинибом. Помимо кризотиниба, пациенты могли ранее получать также химиотерапию. Всего в часть исследования II фазы было включено 87 пациентов, получавших препарат Алеценза®в рекомендуемой дозе 600 мг 2 раза в сутки внутрь. Первичной конечной точкой являлась оценка эффективности препарата Алеценза®на основании ЧОО согласно оценке центрального ННК с помощью критериев оценки ответа сóлидных опухолейRECIST 1.1.Демографические данные пациентов соответствовали таковым в популяции с ALK-положительным НМРЛ. Демографические характеристики общей исследуемой популяции: 84% — представители европеоидной расы, 8% — представители монголоидной расы, 55% — женщины, средний возраст составил 54 года. Большинство пациентов ранее не курили (62%). Исходное значение статусаECOGсоставляло 0 или 1 у 90% пациентов и 2 — у 10% пациентов. На момент включения в исследование у 99% пациентов была IV стадия заболевания, у 60% — метастазы в головной мозг и у 94% пациентов опухоль классифицировали как аденокарциному. Среди пациентов, включенных в исследование, у 26% пациентов прогрессирование развилось на фоне монотерапии кризотинибом, а у 74% — на фоне применения кризотиниба и по крайней мере одного режима химиотерапии.Таблица 3Резюме результатов оценки эффективности в исследованииNP28761ПоказателиNP28761Алеценза®600 мг, 2 раза/сутки N=87Медиана продолжительности последующего наблюдения (месяцы)17 (1–29)Первичные параметры эффективностиЧОО (ННК) в популяции ПООn=67aПациенты, ответившие на лечение, n (%)[95% ДИ]35 (52,2%)[39,7; 64,6]Вторичные параметры эффективностиДО (ННК)n=35Количество пациентов, у которых произошло событие, n (%)20 (57,1%)Медиана (месяцы)[95% ДИ]14,9[6,9; НО]ВБП (ННК)n=87Количество пациентов, у которых произошло событие, n (%)58 (66,7%)Медиана длительности (месяцы)[95% ДИ]8,2[6,3; 12,6]Поисковые параметры эффективностиЧКЗ (ННК) в ПОО популяцииbn=67aПО+ЧО+СЗс[95% ДИ]53 (79,1%)[67,4; 88,1]ЧКЗ = частота контроля заболевания; ПОО = поддающиеся оценке ответы; ЧО = частичный ответ; СЗ = стабильное заболевание.аПо оценке ННК, у 20 пациентов не было измеряемого заболевания на начало исследования, и поэтому их не включали в популяцию, ПОО по заключению ННК.bПоисковый анализ определялся после закрытия базы данныхсЧКЗ рассчитывалась с включением всех пациентов, у которых был достигнут наилучший общий ответ (НОО) СЗ (минимальная продолжительность 5 недель согласно правилам НКК).Как показано на каскадной диаграмме на рисунке 5, у большинства пациентов отмечалось уменьшение размеров опухоли (соответствующих определенным целевым очагам) по оценке ННК согласноRECIST 1.1.Рисунок 5. Каскадная диаграмма, отражающая наилучшее изменение от исходного уровня суммы наиболее длинных диаметров целевых очагов, с заштрихованным ННО (ННК) в исследованииNP28761.Качество жизниИз проанализированных пунктов, связанных с качеством жизни (QLQ-C30иQLQ-LC13), клинически значимые улучшения (изменение от исходного уровня ≥10 пунктов) отмечались по следующим шкалам: глобальный статус здоровья, эмоциональная функция, социальная функция, утомляемость и боль.ИсследованиеNP28673представляло собой несравнительное многоцентровое КИ I/II фазы с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии кризотинибом. Помимо кризотиниба, пациенты могли ранее получать также химиотерапию. Всего в часть исследования II фазы было включено 138 пациентов, получавших препарат Алеценза®в рекомендуемой дозе 600 мг 2 раза в сутки внутрь.Первичной конечной точкой являлась оценка эффективности препарата Алеценза®в общей популяции пациентов (с предшествующей цитотоксической химиотерапией и без химиотерапии) на основании ЧОО, согласно оценке центрального ННК с помощью критериев оценки ответа сóлидных опухолейRECIST 1.1.Сопутствующей первичной конечной точкой являлась оценка ЧОО у пациентов с предшествующей цитотоксической химиотерапией, согласно оценке центрального ННК с использованием критериев оценкиRECIST 1.1.Статистически значимый результат оценивали по достижению исследуемой ЧОО нижней границы доверительного интервала с заранее определенным порогом в 35%. Демографические данные пациентов соответствовали таковым в популяции с ALK-положительным НМРЛ. Демографические характеристики общей исследуемой популяции: 67% — представители европеоидной расы, 26% — представители монголоидной расы, 56% — женщины, средний возраст составил 52 года. Большинство пациентов ранее не курили (70%). Исходное значение статусаECOGсоставляло 0 или 1 у 91% пациентов и 2 — у 9% пациентов. На момент включения в исследование у 99% пациентов была IV стадия заболевания, у 61% — метастазы в головной мозг и у 96% пациентов опухоль классифицировали как аденокарциному. Среди пациентов, включенных в исследование, у 20% пациентов прогрессирование развилось на фоне монотерапии кризотинибом, а у 80% — на фоне применения кризотиниба и по крайней мере одного режима химиотерапии.Таблица 4Краткий обзор результатов оценки эффективности в исследованииNP28673ПоказателиNP28673Алеценза®600 мг, 2 раза/суткиN=138Медиана продолжительности последующего наблюдения (месяцы)21 (1–30)Первичные параметры эффективностиЧОО (ННК) в популяции ПООn=122aПациенты, ответившие на лечение, n (%)[95% ДИ]62 (50,8%)[41,6; 60,0]ЧОО (ННК) у пациентов с предшествующей химиотерапиейn=96Пациенты, ответившие на лечение, n (%)[95% ДИ]43 (44,8%)[34,6; 55,3]Вторичные параметры эффективностиДО (ННК)n=62Количество пациентов, у которых произошло событие, n (%)36 (58,1%)Медиана (месяцы)[95% ДИ]15,2[11,2; 24,9]ВБП (ННК)n=138Количество пациентов, у которых произошло событие, n (%)98 (71,0%)Медиана длительности (месяцы)[95% ДИ]8,9[5,6; 12,8]Поисковые параметры эффективностиЧКЗ (ННК) в ПОО популяцииbN=122aПО+ЧО+СЗс[95% ДИ]96 (78,7%)[70,4; 85,6]аПо оценке ННК, у 16 пациентов не было измеряемого заболевания на начало исследования, и поэтому их не включали в популяцию, ПОО по заключению ННК.bПоисковый анализ определялся после закрытия базы данныхсЧКЗ рассчитывалась с включением всех пациентов, у которых был достигнут НОО СЗ (минимальная продолжительность 5 недель согласно правилам НКК).Как показано на каскадной диаграмме на рисунке 6, у большинства пациентов отмечалось уменьшение размеров опухоли (соответствующих определенным целевым очагам) по оценке ННК согласноRECIST 1.1.Рисунок 6. Каскадная диаграмма, отражающая наилучшее изменение от исходного уровня суммы наиболее длинных диаметров целевых очагов, с заштрихованным НОО (ННК) в исследованииNP28673.Резюме объединенного анализа конечных точек поЦНСна основанииRECIST(ННК), который проводился у пациентов с измеримыми очагами вЦНСна исходном уровне (N=50) в исследования II фазыNP28673иNP28761, представлено в таблице ниже.Таблица 5Резюме объединенного анализа конечных точек поЦНСв исследованияхNP28761иNP28673Параметры в отношенииЦНС(NP28761иNP28673)Алеценза®600 мг, 2 раза в суткиПациенты с исходно измеримыми очагами в ЦНСn=50ЧОО вЦНС(ННК)Пациенты, ответившие на лечение (%)[95% ДИ]32(64,0%)[49,2; 77,1]ПО11 (22,0%)ЧО21 (42,0%)ЧКЗ вЦНС(ННК)ПО+ЧО+СЗа[95% ДИ]45 (90,0%)[78,2; 96,7]ДО вЦНС(ННК)n=32Количество пациентов, у которых произошло событие (%)18 (56,3%)Медиана (месяцы)[95% ДИ]11,1[7,6; НО]aЧКЗ рассчитывалась с включением всех пациентов, у которых был достигнут НОО СЗ (минимальная продолжительность 5 недель согласно правилам НКК).У 136 пациентов, включенных в исследования II фазыNP286761иNP28673с измеримыми и/или неизмеримыми очагами вЦНСна исходном уровне, частота полного ответа со стороныЦНСсоставила 28,7%. ЧО со стороныЦНСне может быть установлен при не измеримых очагах вЦНСсогласно критериямRECIST. ЧКЗ со стороныЦНСсоставила 86,0% [95% ДИ: (79,1; 91,4)].Данные доклинической безопасностиКанцерогенность.Исследования канцерогенности препарата Алеценза®не проводились.Генотоксичность.Алектиниб не оказывал мутагенного действия при проведении теста Эймса на обратную мутацию у бактерий в условияхin vitro, однако вызывал небольшое увеличение числа аберраций (при цитогенетическом анализеin vitroc использованием клеток легких китайского хомячка с метаболической активацией) и микроядер (в микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс). При этом возникновение микроядер было вызвано аномальным расхождением хромосом (анеугенность), а не кластогенным эффектом на хромосомы.Влияние на фертильность.Исследования влияния на фертильность у животных не проводились. Нежелательных эффектов на репродуктивные органы самцов и самок в исследованиях общей токсикологии на крысах и макаках отмечено не было. Изучаемые уровни экспозиции в материнском организме крыс и макак были соответственно в ≥2,6 и 0,5 раза выше, по сравнению с таковыми у человека при применении препарата в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза в сутки (в пересчете на AUC).Репродуктивная токсичность.В исследованиях на животных доза алектиниба, эквивалентная 2,7 рекомендованной дозы 600 мг 2 раза в сутки у человека (в пересчете на AUC), вызывала потерю эмбриона/плода (выкидыш) у беременных самок кроликов. Применение препарата в той же эквивалентной дозе у беременных крыс приводило к уменьшению размеров плода, замедлению оссификации и небольшим аномалиям органов.Прочее.Алектиниб поглощает ультрафиолетовое излучение при 200 и 400 нм. Препарат продемонстрировал фототоксический потенциал в тесте на фототоксичность на культивируемых мышиных фибробластах после облучения ультрафиолетовыми лучами спектра А в условияхin vitro.При изучении токсичности повторных доз органы-мишени у крыс и макак включали, в т.ч. органы системы кроветворения,ЖКТ, гепатобилиарной системы.Аномальная морфология эритроцитов наблюдалась при экспозициях ≥10–60% таковой у человека при применении рекомендованной дозы препарата (в пересчете на AUC). Расширение пролиферативной зоны оболочек органов желудочно-кишечного тракта наблюдалось при экспозициях ≥20–120% таковой у человека при применении рекомендованной дозы препарата (в пересчете на AUC).Повышение активности печеночнойЩФи концентрации прямого билирубина, вакуолизация/дегенерация/некроз эпителия желчного протока и увеличение/фокальный некроз гепатоцитов наблюдались при экспозициях ≥20–30% таковой у человека при применении рекомендуемой дозы препарата (в пересчете на AUC).Когда экспозиции препарата достигали значений, близких к клинически значимым, у макак наблюдали гипотензивный эффект.Алектиниб проникал черезГЭБу крыс и задерживался в тканях мозга, что характеризовалось соотношением радио-концентраций в центральной нервной системе и в плазме в диапазоне 0,9–1,5 через 24 ч после приема. Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ и здоровых добровольцев. Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показателиCmax, Cminи AUC0–12в равновесном состоянии для алектиниба составляли ~665 нг/мл (44,3%), 572 нг/мл (47,8%) и 7430 нг·ч/мл (45,7%) соответственно. Средние геометрические показателиCmax, Cminи AUC0–12в равновесном состоянии для М4 составляли ~246 нг/мл (45,4%), 222 нг/мл (46,6%) и 2810 нг·ч/мл (45,9%) соответственно.Абсорбция.После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг 2 раза в сутки после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата.Tmaxсоставляло ~ от 4 до 6 ч.При приеме алектиниба в дозе 600 мг 2 раза в сутки равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, средний геометрический коэффициент накопления равен 5,6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 до 900 мг после приема пищи.У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36,9% (90% ДИ: 33,9–40,3%).При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение [90% ДИ] комбинированных показателей для алектиниба и М4: Cmax— 3,31 (2,79–3,93), AUCinf— 3,11 (2,73–3,55).Распределение.Алектиниб и M4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условияхin vitroсреднее соотношение концентраций в крови и плазме человека составляет 2,64 и 2,50 для алектиниба и М4 соответственно (при клинически значимых концентрациях).Средний геометрическийVssалектиниба после в/в введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.Биотрансформация.Исследования метаболизма в условияхinvitroпоказали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома Р450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40–50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии — 0,399.Элимиация.У здоровых добровольцев после однократного перорального применения14С-меченого алектиниба бóльшая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97,8%, диапазон 95,6–100%), минимальная — в моче (средняя степень извлечения 0,46%, диапазон 0,30–0,60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составляла 5,8%.Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся клиренс (CL/F) алектиниба составлял 81,9 л/ч, М4 — 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрическийT1/2алектиниба составлял 32,5 ч, M4 — 30,7 ч.Особые группы пациентовПациенты пожилого возраста.Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.Нарушение функции почек.Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0,2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.Нарушение функции печени.Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин (ОБ) на исходном уровне ≤ВГН и активностьАСТ>ВГН или ОБ на исходном уровне >1–1,5 ×ВГНи любая активностьАСТна исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (ОБ ≤ВГН и активностьАСТ≤ВГН).После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) Сmaxалектиниба была такой же, как и у здоровых добровольцев; AUCinfу пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) была в 2,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а Сmaxи AUCinfдля М4 были на 39 и 34% ниже соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUCinf) была в 1,8 раза выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) в целом не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина илиПВ, что указывает на их возможное неполное соответствие показателям у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.Дети.Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились. Капсулы:твердые, размер 1, корпус и крышечка капсулы от белого до желтовато-белого цвета.На корпусе капсулы нанесена надпись «150 mg» черного цвета. На крышечке капсулы нанесена надпись «ALE» черного цвета.Содержимое капсулы:порошок или скомковавшийся порошок от белого до светло-желтого цвета. Фармакологическое действиеПротивоопухолевое.