Брилинта®(Brilinta®)

Механизм действияПрепарат Грелорта содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным селективным и обратимым антагонистом P2Y12-рецептора прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Тикагрелор не предотвращает связываниеАДФ, но его взаимодействие с P2Y12-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера (ENT-1).Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения изАТФиАДФ. Поскольку расщепление аденозина, в сущности, ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает период полувыведения аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (А1, А2А, А2В, А3) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС), головную боль, ингибирование функции тромбоцитов (in vitroв цельной человеческой крови) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (например, показатели заболеваемости и смертности) не доказана.Фармакодинамические эффектыНачало действия. У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 ч после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2–4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2–8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.Конец действия. При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если прием тикагрелора прекращают менее чем за 96 ч до процедуры.Данные о переходе с одного препарата на другой. Переход с клопидогрела 75 мг 1 раз в сутки на препарат тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта (см. «Способ применения и дозы»).Клиническая эффективность и безопасностьИсследование PLATO (острый коронарный синдром). В исследованиеPLATOбыли включены 18624 пациента, у которых в течение 24 ч, предшествовавших включению в исследование, развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST, и которые лечились консервативно или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ.Клиническая эффективность. На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт, за счет влияния на частоту сердечно-сосудистой смерти и ИМ.Исследование PEGASUS (ИМ в анамнезе)ИсследованиеPEGASUS TIMI-54с участием 21162 пациентов проводилось  для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки или 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе.В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИМ в анамнезе (в течение 1–3 лет до рандомизации), и как минимум с одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй ранее перенесенный ИМ, подтвержденное  многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.Препарат тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг.Препарат тикарелора 60 мг 2 раза в сутки существенно снижал первичную комбинированную конечную точку, включающую сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР ИМ на 16% и СОР инсульта на 25%.Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число случаев сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.Эффективность препарата тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависела от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, β-адреноблокаторы, ингибиторыАПФ,АРАII,БМКК, нитраты и ингибиторы протонной помпы (см. «Взаимодействие»).Исследование THEMIS (ИБС и сахарный диабет 2 типа (СД2)ИсследованиеTHEMISс участием 19220 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий при применении препарата тикагрелора в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов сИБСи СД2.В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше сИБС, определяемой как ЧКВ в анамнезе (58% популяции исследования) или АКШ в анамнезе (29%), или без коронарной реваскуляризации в анамнезе, но с ангиографически подтвержденным стенозом просвета ≥50% не менее 1 коронарной артерии (20%), и с СД2, получавших терапию гипогликемическим препаратом не менее 6 мес до начала исследования. Пациентов с ИМ или инсультом в анамнезе не включали в исследование. В общей популяции исследованияTHEMISпрепарат тикагрелора 2 раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) по сравнению с АСК: отношение рисков (ОР) 0,90 (95% ДИ: 0,81, 0,99, р=0,0378), что соответствует СОР на 10% и САР на 0,73%. Эффект был обусловлен снижением отдельных компонентов комбинированной конечной точки, ИМ и инсульта, без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти.У пациентов исследованияTHEMIS, перенесших ЧКВ (n=11154), терапия препаратом тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК приводила к профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт):ОР0,85 (95% ДИ: 0,74, 0,97; номинальное значение p=0,0133), что соответствует СОР на 15%, САР на 1,19% с более благоприятным соотношением польза-риск, чем в общей популяции исследованияTHEMIS. При терапии препаратом тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК было зарегистрировано меньше событий для каждого из компонентов комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть: 174 (3,1%) против 183 (3,3%),ОР0,96 (95% ДИ: 0,78, 1,18); ИМ: 171 (3,1%) против 216 (3,9%),ОР0,80 (95% ДИ: 0,65, 0,97); инсульт: 96 (1,7%) против 131 (2,3%),ОР0,74 (95% ДИ: 0,57, 0,96).Эффект терапии препаратом тикагрелора был сопоставим в подгруппах пациентов, сформированных на основании характеристик пациентов, включая массу тела, пол, медицинский анамнез и географический регион.Исследование TНALES (острый ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)ИсследованиеTНALES— рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах международное многоцентровое управляемое событиями исследование фазы 3 с участием 11016 пациентов — проводилось для проверки гипотезы, что препарат тикагрелора 90 мг в комбинации с АСК превосходит монотерапию АСК в предотвращении инсульта и смерти у пациентов с острым ишемическим инсультом или ТИА.В исследование включали пациентов в возрасте 40 лет и старше с некардиоэмболическим острым ишемическим инсультом (оценка по шкалеNIHSS≤5) или ТИА высокого риска (оценка по шкалеABCD2≥6 или ипсилатеральный атеросклеротический стеноз ≥50% внутренней сонной артерии или интракраниальной артерии). Пациентов, которым был выполнен тромболизис или тромбэктомия в течение 24 ч до рандомизации, не включали в исследование.В исследовании участвовали пациенты, рандомизированные в течение 24 ч после начала острого ишемического инсульта или ТИА. Пациенты получали тикагрелор (90 мг 2 раза в сутки, со стартовой нагрузочной дозой 180 мг) и АСК или только АСК в течение 30 дней. Рекомендуемая доза АСК составляла 75–100 мг 1 раз в сутки, а стартовая нагрузочная доза — 300–325 мг. Медиана продолжительности лечения составила 31 день.Препарат тикагрелора 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК превосходил монотерапию АСК в предотвращении событий комбинированной конечной точки, включающей инсульт и смерть (ОР 0,83; 95% ДИ: 0,71, 0,96; р=0,015), что соответствовало СОР на 17% и САР на 1,1%. Эффект был обусловлен снижением частоты развития инсульта, компонента первичной конечной точки (СОР 19%, САР 1,1%).Отмечено статистически значимое снижение частоты развития ишемического инсульта при применении препарата тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК (СОР 21%, САР 1,2%).В запланированном поисковом анализе у пациентов, получавших препарат тикагрелора 90 мг с АСК, по сравнению с монотерапией АСК отмечено меньше случаев повторного инсульта, приводящего к инвалидизации (оценка по шкалеmRS>2) (150 (2,7%) против 188 (3,5%) соответственно).Запланированный поисковый анализ был проведен у пациентов с ипсилатеральным атеросклеротическим стенозом >30%, у которых было отмечено меньшее число событий первичной конечной точки (комбинированной конечной точки, включающей инсульт и смерть) при терапии препаратом тикагрелора 90 мг с АСК по сравнению с монотерапией АСК (92 (8,1%) против 132 (10,9%) соответственно).Эффект лечения препаратом тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК был сопоставим в заранее определенных подгруппах пациентов.ДетиВ рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 основная цель в снижении частоты вазоокклюзионных кризов у детей от 2 до 18 лет с серповидно-клеточной анемией не была достигнута. Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.АбсорбцияТикагрелор быстро абсорбируется со средним значением Тmaxпримерно 1,5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболитаAR-C124910XX(также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним значением Тmaxпримерно 2,5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мгCmaxсоставляет 529 нг/мл и AUC — 3451 нг·ч/мл. СоотношениеCmaxиAUCметаболита к тикагрелору составляет 0,28 и 0,42 соответственно.Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21%AUCтикагрелора и снижению на 22%Cmaxактивного метаболита, но не влияет наCmaxтикагрелора илиAUCактивного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата тикагрелора (AUC иCmaxтикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80–125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата тикагрелора, но в дальнейшем (от 2 до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.РаспределениеVssтикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (>99,0%).БиотрансформацияCYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторамиP-gp.Основным метаболитом тикагрелора является AR-С124910ХХ, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12-рецепторомАДФтромбоцитовin vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет приблизительно 30–40% от экспозиции тикагрелора.ЭлиминацияОсновной путь выведения тикагрелора — через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется приблизительно 84% радиоактивности (57,8% с фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы.  В основном активный метаболит выводится с желчью. СреднийT1/2тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 ч соответственно.Особые группы пациентовЛица пожилого возраста. У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (CmaxиAUCпримерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. «Способ применения и дозы»).Дети. Тикагрелор не показан детям (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе,AUCиCmaxпрепарата тикагрелора 90 мг, полученного в день без диализа, были соответственно на 38 и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции отмечено при применении препарата тикагрелора непосредственно перед диализом, показывая, что препарат тикагрелора не диализируется. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью влияние препарата тикагрелора на ИАТ не зависело от диализа и было аналогично наблюдаемому у пациентов с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы»).Нарушение функции печени.CmaxиAUCтикагрелора были на 12 и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата тикагрелора на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые указания»).Этническая принадлежность. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Cmaxи AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов. Таблетки, покрытые пленочной оболочкойДозировка 60 мг:круглые, двояковыпуклые, розового цвета. На изломе ядро белого или почти белого цвета.Дозировка 90 мг:круглые, двояковыпуклые, светло-желтого цвета. На изломе ядро белого или почти белого цвета. Фармакологическое действиеАнтиагрегантное.