Ленвима®(Lenvima)

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активностьin vitroиin vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделяхin vitro.Механизм действияЛенватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET.Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом.Комбинация ленватиниба и эверолимуса показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клетокin vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей.В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-l антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами.Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно, развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора VEGFR второго типа, VEGFR2, клеток эндотелия сосудов. Аналогично не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно, ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.Клиническая эффективностьДифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерный к радиоактивному йодуИсследованиеSELECT— многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 392 пациентов с ДРЩЖ, рефрактерным к радиоактивному йоду, с независимым, подтвержденным рентгенографически прогрессированием заболевания в течение 12–13 месяцев до включения в исследование.Основными конечными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая с помощью заслепленной независимой рентгенологической оценки с использованием критериев оценки ответа сóлидных опухолей(RECIST)1.1. Вторичные конечные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Статистически значимой разницы в общей выживаемости в группе лечения по сравнению с группой плацебо при первичном анализе не выявлено. Однако исследованиеSELECTне имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ, а высокая частота перехода пациентов из группы плацебо в группу лечения после подтвержденного прогрессирования заболевания затрудняла демонстрацию статистически значимой разницы в ОВ.Исследование фазы II — подтверждение дозыДоступны дополнительные данные по эффективности и безопасности из многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования фазы II (исследование 211), не меньшей эффективности, с участием 152 пациентов, разработанного для определения того, может ли начальная доза 18 мг по сравнению с 24 мг ленватиниба один раз в день обеспечить аналогичную эффективность, основанную на ЧОО, согласно оценке исследователя (поRECIST 1.1), и улучшенный профиль безопасности на 24-й нед.Первичная конечная точка безопасности продемонстрировала, что частота возникновения нежелательных реакций 3-й степени тяжести или выше, вызванных терапией на 24-й нед, была сопоставима в группах лечения 24 и 18 мг. В целом данные по эффективности показывают, что начальная доза 18 мг не является подходящей альтернативой одобренной начальной дозе 24 мг.Почечноклеточный рак (ПКР)Терапия первой линии у пациентов с ПКР (в комбинации с пембролизумабом).Эффективность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в исследовании 307 (CLEAR) многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 1069 пациентов с прогрессирующим ПКР в условиях терапии 1-й линии. Пациенты включались в исследование независимо от статуса экспрессии рецептора PD-L1-опухоли. Первичным критерием оценки эффективности была ВБП на основанииRECIST 1.1согласноIRC. Основные вторичные критерии оценки эффективности включали ОВ и ЧОО. Медианная продолжительность лечения для группы ленватиниб + пембролизумаб составила 17,0 мес. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП, ОВ и ЧОО по сравнению с терапией сунитинибом.Терапия второй линии у пациентов с ПКР (в комбинации с эверолимусом).Многоцентровое рандомизированное открытое исследование 205 было проведено для определения безопасности и эффективности применения ленватиниба отдельно или в комбинации с эверолимусом у участников с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР. Исследование состояло из части фазы определения дозы 1b и части фазы 2. Часть фазы 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг ленватиниба + 5 мг эверолимуса. В часть фазы 2 было включено в общей сложности 153 пациента с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР после 1 предшествующей анти-VEGF-таргетной терапии. Первичным критерием эффективности, основанным на оценке ответа опухоли исследователем, была ВБП группы ленватиниб + эверолимус по сравнению с группой эверолимуса и группы ленватиниба по сравнению с группой эверолимуса. Другие показатели эффективности включали ОВ и ЧОО по оценке исследователя. Оценку опухоли проводили в соответствии сRECIST 1.1. Группа ленватиниб и эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. В группе ленватиниба также отмечалось улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Общая выживаемость была выше в группе ленватиниб + эверолимус. Это исследование не обладало статистической мощностью для анализа ОВ. Лечебный эффект комбинации препаратов в отношении ВБП и ЧОО был также подтвержден апостериорным ретроспективным независимым обзором результатов сканирования в слепом режиме. Группа ленватиниб плюс эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Результаты по показателю ЧОО соответствовали оценкам исследователей: 35,3% в группе ленватиниб + эверолимус, с одним полным ответом и 17 — частичными ответами; ни у одного пациента не возникало объективного ответа в группе эверолимуса в пользу группы ленватиниб плюс эверолимус.Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)Было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование с участием 954 пациентов с неоперабельным ГЦР, которые были рандомизированы в группы терапии ленватинибом или сорафенибом.Пациенты должны были иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельного ГЦР или клинически подтвержденный диагноз ГЦР в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, включая цирроз любой этиологии или хронический гепатит В или С. Пациенты могли иметь заболевание стадии B или C, согласно Барселонской классификации рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer — BCLC), и нарушение функции печени не выше категории A по шкале Чайлд-Пью (оценка 5–6). Пациенты имели по крайней мере 1 измеримый таргетный очаг в печени или вне печени, согласноmRECIST, и соответствующую установленным параметрам оценку функции печени, костного мозга, почек, поджелудочной железы и свертывания крови.Ленватиниб продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с сорафенибом по показателю ОВ.На основании оценки исследователя в соответствии сmRECIST, терапия ленватинибом привела к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных показателей эффективности — ВБП и ЧОО — по сравнению с сорафенибом. Лечение ленватинибом значительно продлило время до прогрессирования (ВДП) по сравнению с сорафенибом с медианой ВДП более чем в 2 раза выше, чем у сорафениба.Ретроспективный независимый анализ снимков подтвердил оценку вторичных конечных точек ВБП, ВДП и ЧОО.Оценка качества жизни (QoL) у пациентов с ГЦРБыли использованы 3 анкеты оценки качества жизни:EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ- HCC18 и EQ-5D-3L.По сравнению с пациентами, получавшими ленватиниб, пациенты, получавшие сорафениб, подвержены большему риску ускорения для клинически значимого ухудшения симптомов и функции для области диареи из анкетыEORTC QLQ-C30.Рак эндометрия (РЭ)Эффективность препарата ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании 309, проводившемся у 827 пациенток с прогрессирующим РЭ, ранее получавших хотя бы одну схему химиотерапии препаратами платины, в т.ч. при проведении неоадъювантной и адъювантной терапии, из которых 411 пациенток получали лечение ленватинибом и пембролизумабом, а в контрольной группе доксорубицином (n=306) или паклитакселом (n=110), по выбору врача-исследователя. Среди 697 пациентов c отсутствием высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарацииДНК(dMMR), 346 пациентов были рандомизированы в группу ленватиниба в комбинации с пембролизумабом, а 351 пациент — в группу доксорубицина (n=254) или паклитаксела (n=97), по выбору исследователя. Лечение ленватинибом и пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания по критериямRECIST 1.1., подтвержденного независимой централизованной оценкой в слепом режиме (BICR), до развития неприемлемой токсичности или для пембролизумаба — максимум 24 мес. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП и ОВ по сравнению с химиотерапией. по выбору врача-исследователя по независимой централизованной оценке в слепом режиме по критериямRECIST 1.1. ЧОО в группе комбинированной терапии ленватинибом и пембролизумабом составила 30,3 по сравнению с 15,1% при лечении доксорубицином или паклитакселом.Удлинение интервала QTОднократная доза ленватиниба 32 мг не удлиняла интервал QT/QTc на основании результатов тщательного исследованияQTу здоровых добровольцев; однако увеличение интервала QT/QTc было зарегистрировано чаще у пациентов, получавших ленватиниб, чем у пациентов, получавших плацебо. Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых людей, взрослых людей с печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью и сóлидными опухолями.ВсасываниеЛенватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет примерно 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальной концентрации (Cmax) препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч.Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%.РаспределениеВ условияхin vitroленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99% (0,3–30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином.Подобное связывание с белками плазмы (от 97 до 99%) без зависимости от концентраций ленватиниба (от 0,2 до 1,2 мкг/мл) наблюдалось в плазме при печеночной недостаточности, почечной недостаточности и у здоровых субъектов.Соотношение концентрации ленватинибаin vitroв цельной крови и в плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).Исследованияin vitroпоказали, что ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K) или белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не ингибировал активность альдегидоксидазы. У пациентов средний кажущийся объем распределения (Vz/F) первой дозы варьировался от 50,5 до 92 л и в целом был постоянным для доз от 3,2 до 32 мг. Аналогичный средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии (Vz/Fss) также в целом был постоянным и составлял от 43,2 до 121 л.МетаболизмИзофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватинибаin vitro.In vivoиндукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2 и М3 (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из ленватиниба и М2, соответственно, при участии альдегидоксидазы.По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные установленные пути метаболизма препарата у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом с удалением о-арильной группы (хлорфенильного остатка) и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией (включая глюкуронирование, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярную перегруппировку конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Данные пути метаболизмаin vivoсогласуются с результатами исследованийin vitroс использованием биоматериалов человека.ВыведениеПосле достиженияCmaxконцентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально.T1/2ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно меченного ленватиниба приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% дозы), вторым по значимости являлся ленватиниб (~2,5% дозы).Линейность/нелинейностьПропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме.У пациентов с сóлидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (Cmaxи AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг/сут.Ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме в равновесном состоянии. В указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). У пациентов с ГЦР с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью (7–8), получавших ленватиниб в дозе 8 мг, медиана индекса накопления составила 1,49.Отдельные группы пациентовПеченочная недостаточность.Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг.Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC0–tи AUC0–infу пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности, составлял приблизительно 119, 107 и 180% (соответственно) от уровня его экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени. Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»).Данных по пациентам с ГЦР и средней степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью, 3 пациента, получавших препарат ленватиниб в основном исследовании) недостаточно. Данные по пациентам с ГЦР и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Ленватиниб в основном выводится печенью, и экспозиция в этих группах пациентов может быть увеличена.МедианаT1/2препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26  до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).Почечная недостаточность.Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC0–inf, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составлял 101, 90 и 122% (соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»).Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности.На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность (японцы по сравнению с другими, европеоиды по сравнению с другими) не оказали значительного влияния на клиренс ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).Дети.Исследования ленватиниба у детей не проводились. Капсулы, 4 мг:капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.Капсулы, 10 мг:капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета. Фармакологическое действиеПротивоопухолевое.