⚠️ Предупреждения
Иммуноопосредованные нежелательные реакцииУ пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные явления, включая тяжелые случаи и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда®. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Китруда®и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1-й или менее степени тяжести начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда®возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда®(см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).Иммуноопосредованный пневмонит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда®при пневмоните 2-й (умеренной) степени и полностью отменяют прием препарата Китруда®при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени (см. «Способ применения и дозы»).Иммуноопосредованный колит.У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда®при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени колита и полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени (см. «Способ применения и дозы»).Иммуноопосредованный гепатит.У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другогоГКСс последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другогоГКСс последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда®в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).Иммуноопосредованный нефрит.У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другогоГКСс последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда®в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда®при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).Иммуноопосредованные эндокринопатии.У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития недостаточности функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших препарат Китруда®, также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию препаратом Китруда®в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников и гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда®временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.У пациентов, получавших препарат Китруда®, также сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда®при тяжелой (3-й) или жизнеугрожающей (4-й) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой (3-й) или жизнеугрожающей (4-й) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®.Кожные реакции тяжелой степени. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда®и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»).У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда®и направляют пациента к специалистам для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда®(см. «Способ применения и дозы»).Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения препарата: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит. Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение препарата Китруда®следует временно отменить при нежелательных реакциях 2-й степени и 3-й степени и назначить кортикостероиды.Применение препарата Китруда®можно возобновить в течение 12 нед после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤10 мг преднизона или эквивалента в день.Применение препарата Китруда®следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3-й степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4-й степени. При 3-й или 4-й степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение препарата Китруда®следует полностью отменить.Связанные с трансплантацией нежелательные реакции. Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение перапартом Китруда®. Лечение препаратом Китруда®может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда®по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов. Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения препаратом Китруда®у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск развития РТПХ после лечения препаратом Китруда®. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда®по сравнению с риском возможной РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.Повышение активности ферментов печени при терапии препаратом Китруда®в комбинации с акситинибом при ПКР. При терапии препаратом Китруда®в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активностиАЛТи ACT 3-й и 4-й степени тяжести (см. «Побочные действия»). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда®добавляется к аналогу талидомида и дексаметазонуВ двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда®к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующихPD-1илиPD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующимPD-1илиPD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.Инфузионные реакцииТяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, отмечались у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®в клинических исследованияхKEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006иKEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда®(см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Китруда®под тщательным наблюдением врача и/или премедикацией с использованием жаропонижающих и антигистаминных препаратов.Меры предосторожности при конкретных заболеванияхПрименение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 мес при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ.В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессиейPD-L1опухолевыми клетками.В исследованииKEYNOTE-042наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 мес после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ.В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессиейPD-L1опухолевыми клетками.Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой.Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥75 лет ограничены.Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР. У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активностиАЛТи ACT 3-й и 4-й степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR.В исследованииKEYNOTE-177наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 мес лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.Применение у детей (<18 лет)В исследованииKEYNOTE-051161 пациент детского возраста (62 ребенка от 6 мес до 12 лет и 99 подростков от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями с положительной экспрессиейPD-L1получили терапию препаратом Китруда®. Пациенты получили 4 дозы (медиана) препарата Китруда®(диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86%) получили 2 и более доз препарата Китруда®.Концентрации препарата Китруда®у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 нед). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда®. Наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор. Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.Препарат Китруда®может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. «Побочные действия»).
Передозировка: Информация о передозировке препарата Китруда®отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда®не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
