Дабигатрана этексилат Полисан®

Механизм действияДабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается вЖКТи, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина.Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.Фармакодинамические эффектыВ экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбозаin vivoиex vivoподтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставовРезультаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 или 110 мг дабигатрана этексилата через 1–4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6–10 дней (при операции на коленном суставе) и 28–35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции. Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаиВТЭи смертность от любых причин.Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП)При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с ФП и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с ФП; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с ФП свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.Результаты проспективного рандомизированного исследованияRE-CIRCUITпродемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капс.) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.Результаты открытого рандомизированного исследованияRE-DUAL PCIпродемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной ФП, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификацииISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии) либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердцаВ ходе клинических исследований II фазы применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3-й день) после хирургической замены клапанов сердца.Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельныхисходов, вызываемых этими заболеваниямиРезультаты клинических исследований у пациентов с наличием острогоТГВи/илиТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение как минимум 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматическогоТГВи/илиТЭЛАи случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях приВТЭво всех лечебных группах была низкой.Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно, имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.Профилактика рецидивирующегоТГВи/илиТЭЛАи смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниямиРезультаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующимТГВиТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (p=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (p<0,0001). Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях приВТЭво всех лечебных группах была низкой.Показатели функции печени.В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно, имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.Данные доклинической безопасностиСогласно доклиническим данным, не было выявлено особых рисков для человека по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и генотоксичности.Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при многократном применении препарата, были обусловлены усиленным фармакодинамическим действием дабигатрана. Было отмечено влияние на фертильность самок в виде уменьшения числа имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при концентрации 70 мг/кг (в 5 раз превышающей уровень экспозиции в плазме крови у человека). При дозах, оказывающих токсическое воздействие на мать (в 5–10 раз превышающих уровень экспозиции в плазме крови у человека), у крыс и кроликов было отмечено снижение массы тела и жизнеспособности плодов наряду с увеличением частоты отклонений в развитии плодов. В исследовании влияния на пре- и постнатальное развитие было отмечено увеличение смертности плодов при дозах, оказывающих токсическое воздействие на самок (доза, соответствующая уровню экспозиции в плазме крови в 4 раза выше, чем у человека).В исследовании токсичности у неполовозрелых крыс Вистар Хан смертность была связана с кровотечениями при таких же уровнях системного воздействия, при которых у взрослых животных возникали кровотечения. Считается, что смертность как у взрослых, так и у неполовозрелых крыс связана с повышенной фармакологической активностью дабигатрана.Согласно данным исследования токсичности, у неполовозрелых животных не было выявлено ни повышенной чувствительности в отношении токсичности, ни какой-либо токсичности, специфичной для неполовозрелых животных.В токсикологических исследованиях на крысах и мышах на протяжении жизни животных не было обнаружено признаков онкогенного потенциала дабигатрана при применении в дозах до 200 мг/кг (максимально). После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества — дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5%.После приема внутрь препарата дабигатрана этексилата у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижениемCmaxв течение 0,5 и 2,0 ч после приема препарата.АбсорбцияИсследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1–3 ч после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев,AUCхарактеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. Сmaxв плазме крови достигается через 6 часов после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парезЖКТи выполнение хирургического вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmaxв плазме крови через 2 ч после приема препарата.Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Сmaxв плазме крови на 2 ч.CmaxиAUCбыли пропорциональны дозе.При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. «Способ применения и дозы»).РаспределениеНаблюдалась низкая (34–35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови.Vdдабигатрана составляет 60–70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.БиотрансформацияМетаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного введения меченного радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения меченный радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция черезЖКТсоставила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88–94% его дозы выводится из организма.Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-Oацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации (СКФ).ЭлиминацияКонцентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальнымT1/211 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальныйT1/2составлял около 12–14 ч.T1/2не зависел от дозы.T1/2удлиняется при нарушении функции почек, см.Нарушение функции почек.Особые группы пациентовНарушение функции почек.В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а T1/2—приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания»).Таблица 1T1/2общего дабигатрана у здоровых пациентов и пациентов с нарушением функции почекСКФ (Cl креатинина, мл/мин)Геометрическое среднее значение (CV%; диапазон)T1/2, ч≥8013,4 (25,7%; 11,0–21,6)≥50–<8015,3 (42,7%; 11,7–34,1)≥30–<5018,4 (18,5%; 13,3–23,0)<3027,2 (15,3%; 21,6–35,0)Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения Cminпрепарата в крови и в момент достиженияCmaxпрепарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек, определяемым какCl креатинина15–30 мл/мин, которые получали дабигатрана этексилат в дозе 75 мг 2 раза в сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения Cminпрепарата в крови 155 нг/мл (CV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значениеCmax202 нг/мл (CV 70,6%) при измерении через 2 ч после приема последней дозы.Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без ФП. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 ч и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови.МедианаCl креатининав исследованииRE-LYсоставляла 68,4 мл/мин. Практически у половины (45,8%) пациентов в исследованииRE-LYCl креатининасоставлял >50 –<80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (Cl креатинина >80 мл/мин).МедианаCl креатининав исследованииRE-COVERсоставляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было легкое нарушение функции почек (Cl креатинина >50–<80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почекCssдабигатрана в плазме крови перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1,8 и 3,6 раза выше по сравнению с пациентами сCl креатинина>80 мл/мин. Аналогичные значения дляCl креатининабыли обнаружены в исследованииRE-COVER II.МедианаCl креатининав исследованияхRE-MEDYиRE-SONATEсоставляла 99,0 и 99,7 мл/мин соответственно. У 22,9 и 22,5% пациентов в исследованияхRE-MEDYиRESONATECl креатининасоставлял >50–<80 мл/мин, и у 4,1 и 4,8% пациентовCl креатининасоставлял от 30 до 50 мл/мин.Пожилые пациенты.В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличениеAUCна 40–60% иCmaxболее чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследованииRE-LY:с увеличением Cminпрепарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с Cminпрепарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от <65 до ≥75 лет (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).Нарушение функции печени.Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).Масса тела.Концентрации дабигатрана в момент достижения Cminпрепарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.Пол.Пациенты женского пола с ФП имели Cminпрепарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).Этнические группы.Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.Фармакокинетические взаимодействияИсследования взаимодействияin vitroне показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиямиin vivoс участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком — переносчиком Р-gp) и диклофенаком (CYP2С9). Капсулы:продолговатые, размер 0; крышечка непрозрачная, светло-синего цвета; корпус непрозрачный, белого или почти белого цвета.Содержимое капсул:пеллеты от светло-желтого до желтого цвета. Фармакологическое действиеИнгибирующее тромбин,антитромботическое.