Индурокс

Пациенты с клинически нестабильным ОПЛ относятся к группе особого риска, у них требуется более частое проведение контроля содержания электролитов в плазме крови и концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания.Синдром активации лейкоцитов (синдром дифференциации ОПЛ)При рецидиве/рефракции ОПЛу 27% пациентов, получавших терапию мышьяком триоксидом, было отмечено развитие симптомов, напоминающих проявления СРК при ОПЛ или синдрома дифференциации ОПЛ, в виде повышения температуры, одышки, увеличения массы тела, образования инфильтратов в легких, а также плеврального или перикардиального выпота в сочетании с лейкоцитозом или без него.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Развитие данного синдрома может быть причиной летального исхода. При впервые диагностированном ОПЛ, у пациентов, получающих мышьяка триоксид и политрансретиноевую кислоту (ПТРК), синдрома дифференциации ОПЛ симптомы наблюдался у 19%, включая 5 тяжелых случаев. При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), лечение мышьяком триоксидом необходимо временно прекратить и немедленно начать введение высоких дозГКС(дексаметазон 10 мг в/в 2 раза в сутки), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Если эго клинически обосновано, рекомендуется также сопутствующая терапия диуретиками. У большинства пациентов при развитии синдрома дифференциации ОПЛ прекращение введения мышьяка триоксида не требуется. Как только признаки и симптомы прекратятся, лечение препаратом Индурокс можно возобновить на уровне 50% от предыдущей дозы в течение первых 7 дней. После этого, при отсутствии ухудшения ранее отмеченной токсичности, введение препарата можно возобновить в полной дозировке. В случае повторного появления симптомов токсичности дозу препарата Индурокс следует уменьшить до предыдущей дозировки. Для того чтобы предотвратить развитие синдрома дифференциации ОПЛ во время индукционной терапии, можно вводить преднизолон (0,5 мг/кг/сут в течение всего курса индукционной терапии), начиная с 1 дня применения препарата Индурокс до конца индукционной терапии у пациентов с впервые диагностированным ОПЛ. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапииГКСне рекомендуется, поскольку опыт одновременного применения химиотерапии иГКСу пациентов с синдромом активации лейкоцитов, развившимся на фоне лечения препаратом Индурокс, отсутствует. Данные пострегистрационного применения препарата указывают на то, что схожий симптомокомплекс может развиться у пациентов с другими типами злокачественных новообразований. Контроль состояния таких пациентов и их ведение должны проводиться в соответствии с рекомендациями, изложенными выше.Изменения на ЭКГПрименение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервалаQTи развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа «пируэт» с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» зависит от степени удлинения интервала QT, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов Ia и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа «пируэт» в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина B или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии. В клинических испытаниях мышьяка триоксида при рецидивирующем/рефрактерном ОПЛ не менее чем у 40% пациентов наблюдалось увеличение скорректированного интервала QT (QTc) до величины более 500 мсек. Удлинение интервала QTc отмечалось в промежутке между 1‑ой и 5‑ой неделями от начала терапии препаратом Индурокс, а затем, к концу 8‑ой недели терапии, величина QTc возвращалась к исходной. У одной из пациенток, получавшей терапию множеством лекарственных препаратов, включая амфотерицин B, на фоне применения мышьяка триоксида для индукции ремиссии рецидивирующего ОПЛ отмечалось развитие асимптомной желудочковой тахикардии типа «пируэт». При впервые диагностированном ОПЛ у 15,6% пациентов наблюдалось удлинение интервала QTc при лечении мышьяка триоксидом в сочетании с ПТРК. У одного пациента с впервые диагностированным ОПЛ индукционная терапия была прекращена в силу очень тяжелого удлинения интервала QTc и аномальными показателями электролитов в день 3 индукционной терапии.Рекомендации по мониторингуЭКГи содержания электролитов в плазме кровиДо начала терапии препаратом Индурокс следует выполнитьЭКГв 12‑ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTc или риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» требуется проведение постоянного ЭКГ‑мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом Индурокс следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерениемQTcв серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии препаратом Индурокс содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния — более 1,8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследованиеЭКГи предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии препаратом Индурокс. В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение препарата Индурокс должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. После восстановления надлежащего состояния пациента лечение следует возобновить на уровне 50% от предыдущей суточной дозы. Если удлинение QTc не возобновляется в течение 7 дней с момента повторного начала лечения с сокращенной дозой, можно продолжать лечение препаратом Индурокс в дозе 0,11 мг/кг/сутки в течение следующей недели. Если удлинения интервала не происходит, суточную дозу можно повысить снова до 100% от первичной дозы. Данные по влиянию препарата Индурокс на величину интервала QTc в процессе проведения инфузии отсутствуют. В ходе индукции и консолидации ремиссииЭКГобследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов — еще чаще.Гепатотоксичность (степень 3 или выше)У пациентов с впервые диагностированным ОПЛ с низкой или умеренной степенью риска у 63,2% развились явления гепатотоксичности 3 или 4 степени в ходе индукционной или консолидирующей терапии мышьяком триоксидом в комбинации с ПТРК. Тем не менее, токсические эффекты самопроизвольно разрешились при временной отмене терапии мышьяком триоксидом и/или ПТРК. Лечение препаратом Индурокс необходимо прекратить до запланированного окончания лечения в любой момент, если у пациента наблюдается гепатотоксичность степени 3 или выше по шкале ОКТ Национального Института Онкологии США. Как только показатели билирубина и/илиАСТи/или щелочной фосфатазы снизятся до уровня в 4 раза менее нормальной верхней границы, следует возобновить лечение препаратом Индурокс на уровне 50% от предыдущей дозы в течение первых 7 дней. Затем, при отсутствии признаков ухудшения прежней токсичности, следует возобновить введение препарата Индурокс в полной дозе. В случае рецидива гепатотоксичности Индурокс необходимо полностью отменить.Отсрочки введения очередной дозы и изменение дозыПри выявлении признаков токсичности 3 степени или более по ОКТ Национального института рака, которые имеют возможную связь с терапией препаратом, следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.Лабораторные исследованияВ фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов — еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии — не реже 1 раза в неделю.Пациенты с нарушениями функции почекУчитывая недостаточное количество данных по применению препарата Индурокс у пациентов с различной выраженностью почечной недостаточности, при проведении терапии препаратом Индурокс у пациентов с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность. Малый опыт применения препарата Индурокс при тяжелой почечной недостаточности не позволяет определить необходимость изменения дозы у таких пациентов. Исследования терапии препаратом Индурокс у пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.Пациенты с нарушениями функции печениНедостаточно данных о применении препарата Индурокс у пациентов с различной степенью тяжести печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Индурокс у пациентов с нарушением функции печени. Малый опыт применения препарата Индурокс при тяжелой печеночной недостаточности не позволяет определить необходимость изменения величины дозировки у таких пациентов.Пожилые пациентыКлинические данные по применению препарата Индурокс у пациентов пожилого возраста ограничены. Проведение терапии у таких пациентов требует соблюдения осторожности.ГиперлейкоцитозУ некоторых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ терапия препаратом Индурокс сопровождалась развитием гиперлейкоцитоза (число лейкоцитов не менее 10×103/мкл). По всей видимости, отсутствует как взаимосвязь между исходным числом лейкоцитов и вероятностью развития гиперлейкоцитоза, так и корреляция между исходным и максимальным числом лейкоцитов. При терапии гиперлейкоцитоза никогда не применялись дополнительные химиотерапевтические препараты, по мере продолжения терапии препаратом Индурокс нежелательное явление регрессировало. В фазу консолидации ремиссии число лейкоцитов было ниже, чем в индукционной фазе терапии (менее 10×103/мкл), за исключением одного пациента, у которого в фазе консолидации число лейкоцитов составило 22×103/мкл. Развитие лейкоцитоза отмечалось у 20 (50%) пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОПЛ; в то же время у всех пациентов число лейкоцитов к моменту наступления костномозговой ремиссии снизилось или нормализовалось, поэтому применение цитотоксических химиотерапевтических препаратов или лейкафереза не потребовалось. У 35 из 74 (47%) пациентов с впервые диагностированным ОПЛ низкого или умеренною риска лейкоцитоз развивался в фазе индукционной терапии. Однако все случаи были успешно излечены при помощи гидроксикарбамида. Пациентам со стойким лейкоцитозом после начала терапии следует вводить гидроксикарбамид. Гидроксикарбамид следует продолжать вводить в указанной дозе для поддержания количества белых кровяных телец в крови на уровне 10×103/мкл, а затем постепенно снижать.Рекомендации для начала введения гидроксикарбамида:Количество лейкоцитовГидроксикарбамид10–50×103/мкл500 мг четыре раза в день>50×103/мкл1000 мг четыре раза в деньЭнцефалопатияСообщалось о случаях энцефалопатии при лечении триоксидом мышьяка. Сообщалось о возникновении Энцефалопатии Вернике у пациентов с дефицитом витамина B1после начала лечения триоксидом мышьяка. Пациентов с риском дефицита витамина B1следует тщательно контролировать на предмет возникновения симптомов энцефалопатии после начала лечения. Некоторые пациенты выздоравливали после приема витамина B1.Развитие другого первичного злокачественного новообразованияДействующее вещество лекарственного препарата Индурокс, мышьяка триоксид, является канцерогеном для человека. Необходимо контролировать развитие злокачественных новообразований.Вспомогательные веществаПрепарат Индурокс содержит натрий. Содержание натрия в одной дозе составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, поэтому может не учитываться при назначении препарата.Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмамиВ период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции в связи с возможностью развития головокружения. Передозировка: При появлении выраженных симптомов острой мышьяковой интоксикации (например, судорожных приступов, мышечной слабости и спутанности сознания), терапию препаратом Индурокс следует немедленно прекратить и решить вопрос о проведении хелатной терапии пеницилламином в суточной дозе не более 1 г/сут. Продолжительность терапии пеницилламином зависит от концентрации мышьяка при лабораторном исследовании мочи. В случае невозможности лечения пациента препаратами для приема внутрь, необходимо применить внутримышечное введение димеркапрола в дозе 3 мг/кг каждые 4 часа до исчезновения острых признаков интоксикации, имеющих угрожающий жизни характер. Затем пациенту следует применить пеницилламин в суточной дозе не более 1 г/сут. При наличии коагулопатии рекомендуется прием внутрь хелатного соединения сукцимера (димеркаптоянтарной кислоты) в дозе 10 мг/кг или 350 мг/м2каждые 8 часов в течение 5 суток или каждые 12 часов в течение 2 недель. У пациентов с тяжелой острой интоксикацией мышьяком следует решить вопрос о проведении диализа.