Луцентис (Lucentis®)

Лаксолан®является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом).Механизм действияРанибизумаб является фрагментом гуманизированного антитела к эндотелиальному фактору роста сосудов А (VEGF-A).​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Он избирательно связывается сVEGF-А (VEGF110, VEGF121, VEGF165)и предотвращает его взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток эндотелия(VEGFR1иVEGFR2), что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации эндотелиальных клеток.Фармакодинамические эффектыПодавляя пролиферацию эндотелиальных клеток, рост новообразованных сосудов хориоидеи и экссудацию из них, ранибизумаб останавливает прогрессирование неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД), развитие хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), включая ХНВ вследствие патологической миопии (ПМ), и уменьшает макулярный отек (МО) вследствие диабетической ретинопатии (ДР) или окклюзии (тромбоза) вен сетчатки (ОВС), сопровождающейся снижением остроты зрения (ОЗ).Клиническая эффективность и безопасностьНеоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерацииБезопасность и эффективность применения ранибизумаба при нВМД оценивалась в трех исследованиях:MARINA, ANCHORиPIER. По данным исследованийMARINAиANCHOR, продолжение терапии ранибизумабом оказывало положительный эффект у пациентов с потерей ≥15 букв от максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) на протяжении первого года лечения (таблица 1).Таблица 1Обобщенные ключевые результаты к 12-му и 24-му месяцам исследованийMARINAиANCHOR(1р <0,01)ПоказателиMARINAANCHORОценка эффективностиМесяцИмитация инъекции, n=238Ранибизумаб 0,5 мг, n=240вФДТ* n=143Ранибизумаб 0,5 мг, n=140Потеря <15 букв (первичная конечная точка)1262%95%64%96%2453%90%66%90%Улучшение ОЗ ≥15 букв1125%34%6%40%244%33%6%41%Среднее изменение ОЗ (стандартное отклонение)1, букв12-10,5 (16,6)+7,2 (14,4)-9,5 (16,4)+11,3 (14,6)24-14,9 (18,7)+6,6 (16,5)-9,8 (17,6)+10,7 (16,5)*вФДТ – фотодинамическая терапия с вертепорфином.В 24-месячном исследованииPIERпосле изначального повышения ОЗ на фоне трехкратного ежемесячного введения ранибизумаба, на фоне дальнейшего применения 1 раз в 3 месяца ОЗ снижалась вплоть до первоначального уровня к 12-му месяцу терапии. Пациенты, получавшие ранибизумаб, в среднем за период исследования получили 10 инъекций. Данные применения ранибизумаба у ограниченного числа пациентов, которым изначально проводили имитацию инъекции, а затем перевели на ранибизумаб, предположительно указывают на то, что раннее начало лечения обеспечивает лучший результат по ОЗ.Снижение остроты зрения, связанное с диабетическим макулярным отекомБезопасность и эффективность применения ранибизумаба при ДМО оценивалась в трех исследованиях (RESTORE, RESTORE ExtensionиRETAIN). Все пациенты в исследованииRESTORE Extensionполучали ранибизумаб 0,5 мг в режиме «по потребности».Ключевые данные оценки эффективности в исследованиях отображены в таблицах 2 и 3 ниже.Таблица 2Оценка эффективности к 12-му месяцу(RESTORE)и к 36-му месяцу(RESTORE Extension)1p <0,0001Оценка эффективности к 12-му месяцу(RESTORE)Ранибизумаб 0,5 мг,n=115Ранибизумаб 0,5 мг + ЛК*, n=118ЛК*,n=110Среднее изменение МКОЗ к 12-му месяцу (стандартное отклонение)+6,1 (6,4)1+5,9 (7,9)1+0,8 (8,6)Среднее изменение МКОЗ к 36-му месяцу (стандартное отклонение)+6,8 (8,3)1+6,4 (11,8)1+0,9 (11,4)Улучшение ОЗ ≥15 букв или МКОЗ ≥84 букв на 12-м месяце, %22,622,98,2Среднее количество инъекций7,06,87,3 (имитация)Оценка эффективности к 36-му месяцу по сравнению с исходным состоянием(RESTORE Extension)Ранее ранибизумаб 0,5 мг, n=83Ранее ранибизумаб 0,5 мг+ЛК*, n=83Ранее ЛК, n=74Среднее изменение МКОЗ на 24-м месяце (стандартное отклонение)+7,9 (9,0)+6,7 (7,9)+5,4 (9,0)Среднее изменение МКОЗ на 36-м месяце (стандартное отклонение)+8,0 (10,1)+6,7 (9,6)+6,0 (9,4)Улучшение ОЗ ≥15 букв или МКОЗ ≥84 букв на 36-м месяце, %27,730,121,6Среднее количество инъекций (12–35-й месяцы)6,86,06,5*ЛК — лазерная коагуляция.Таблица 3Оценка эффективности в исследованииRETAIN1p<0,0001Оценка эффективностиРанибизумаб 0,5 мг +ЛК«лечение и продление», n=117Ранибизумаб 0,5 мг«лечение и продление», n=125Ранибизумаб 0,5 мг«по потребности», n=117Среднее изменение МКОЗ за период с 1-го по 12-й месяц (стандартное отклонение)+5,9 (5,5)1+6,1 (5,7)1+6,2 (6,0)Среднее изменение МКОЗ за период с 1-го по 24-й месяц (стандартное отклонение)+6,8 (6,0)+6,6 (7,1)+7,0 (6,4)Среднее изменение МКОЗ к 24-му месяцу (стандартное отклонение)+8,3 (8,1)+6,5 (10,9)+8,1 (8,5)Улучшение ОЗ ≥15 букв или МКОЗ ≥84 букв на 24-м месяце, %25,628,030,8Среднее количество инъекций12,412,810,7Снижение остроты зрения, вызванное макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчаткиБезопасность и эффективность применения ранибизумаба при МО вследствие ОВС оценивалась в исследованияхBRAVO(МО при окклюзии ветви центральной вены сетчатки, ОВЦВС) иCRUISE(МО при окклюзии центральной вены сетчатки, ОЦВС). Ключевые данные оценки эффективности в исследованияхBRAVOиCRUISEотображены в таблице 4.Таблица 4Оценка эффективности на 6-м и 12-м месяцах (BRAVOиCRUISE).1p <0,0001ПоказателиBRAVOCRUISEИмитация/ранибизумаб* 0,5 мг (n=132)Ранибизумаб 0,5 мг (n=131)Имитация/ранибизумаб* 0,5 мг (n=130)Ранибизумаб 0,5 мг (n=130)Среднее изменение ОЗ на 6-м месяце, букв+7,3+18,3+0,8+14,9Среднее изменение ОЗ на 12-м месяце, букв+12,1+18,3+7,3+13,9Улучшение ОЗ ≥15 букв на 6-м месяце1, %28,861,116,947,7Улучшение ОЗ ≥15 букв на 12-м месяце, %43,960,333,150,8Пациенты, которым потребовалась ЛК в течение 12 месяцев, %61,434,4––*До 6-го месяца пациенты получали плацебо или ранибизумаб, далее пациенты группы имитации инъекции переводились на ранибизумаб 0,5 мг.Отдаленные результаты безопасности и эффективности применения ранибизумаба оценивались в исследованияхBRIGHTER(МО при ОВЦВС) иCRYSTAL(МО при ОЦВС) (таблица 5).Таблица 5Оценка эффективности к 6-му и 24-му месяцам(BRIGHTERиCRYSTAL)ПоказателиBRIGHTERCRYSTALРанибизумаб 0,5 мг, n=180Ранибизумаб 0,5 мг + ЛК, n=178ЛК*, n=90Ранибизумаб 0,5 мг, n=356Среднее изменение МКОЗ к 6-му месяцу1(стандартное отклонение), букв+14,8 (10,7)+14,8 (11,13)+6,0 (14,27)+12,0 (13,95)Среднее изменение МКОЗ к 24-му месяцу1(стандартное отклонение), букв+15,5 (13,91)+17,3 (12,61)+11,6 (16,09)+12,1 (18,60)Улучшение ОЗ ≥15 букв к 24-му месяцу, %52,859,643,313,1 (6,39)Среднее количество инъекций (стандартное отклонение)11,4 (5,81)11,3 (6,02)NA213,1 (6,39)*Начиная с 6-го месяца допускалось применение 0,5 мг ранибизумаба (24 пациентам проводилась только ЛК).1p<0,0001 вBRIGHTERна 6-й мес для сравнений каждой из групп терапии ранибизумаба с группой терапии ЛК, вCRYSTALна 24-й мес для сравнения с предполагаемым отсутствием изменения от исходного.2NA — неопределено.Снижение остроты зрения, вызванное хориоидальной неоваскуляризациейБезопасность и эффективность применения ранибизумаба при ХНВ, не обусловленной вВМД и/или ПМ, оценивалась в исследованииMINERVA(таблица 6, таблица 7).Таблица 6Оценка эффективности на 2-м месяце(MINERVA)1p<0,001ПоказателиРанибизумаб 0,5 мг (n=119)Имитация инъекции (n=59)Среднее изменение МКОЗ ко 2-му месяцу () (предел среднего)1, букв+9,5-0,4Улучшение ОЗ ≥10 букв или МКОЗ ≥84 букв, %42,414,0Отсутствие потери ≥10 букв ко 2-му месяцу, %99,291,2Уменьшение толщины центральной зоны сетчатки ко 2-му месяцу (предел среднего), мкм177-9,8Таблица 7Общий эффект терапии и эффект терапии в зависимости от этиологии ко 2-му месяцу(MINERVA)ПоказателиЭффект лечения по сравнению с плацебо, буквКоличество пациентов (в обеих группах сравнения)Все подгруппы9,9175*Ангиоидные полосы14,627Поствоспалительная хориоретинопатия6,527Центральная серозная хориоретинопатия5,023Идиопатическая хориоретинопатия11,462Другие патологии10,636* Количество пациентов с данными, доступными для анализа.Снижение остроты зрения, вызванное хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопиейБезопасность и эффективность применения ранибизумаба при ХНВ вследствие ПМ оценивалась в исследованииRADIANCE.Ключевые данные оценки эффективности в исследованииRADIANCEотображены в таблице 8.Таблица 8Оценка эффективности за 3 и 12 месяцев (RADIANCE)1р<0,00001 по сравнению с группой 3ПоказателиГруппа 1Ранибизумаб, 0,5 мг«стабильность зрения»,(n=105)Группа 2Ранибизумаб, 0,5 мг«активность заболевания», (n=116)Группа 3вФДТ(n=55)3 месяцаСреднее изменение МКОЗ за 3 месяца1(стандартное отклонение), букв+10,5+10,6+2,2Улучшение ОЗ ≥15 букв или МКОЗ ≥84 букв, %38,143,114,512 месяцевКоличество инъекций за 12 месяцев: среднее/медиана4,6/4,03,5/2,5-/-Среднее изменение МКОЗ за 12 месяцев1(стандартное отклонение), букв+12,8+12,5-Улучшение ОЗ ≥15 букв или МКОЗ ≥84 букв, %53,351,7-Лечение пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР)Клиническая безопасность и эффективность у пациентов с ПДР оценивалась в исследованииProtocol Sприменения ранибизумаба 0,5 мг в сравнении с панретинальной лазеркоагуляцией (ПРЛК). Динамика тяжести заболевания оценивалась по фотографиям глазного дна с использованием шкалы оценки тяжести диабетической ретинопатии(DRSS)(таблица 9).Таблица 9Улучшение на ≥2 или ≥3 шага по шкалеDRSSза 1 год в исследованииProtocol S(метод переноса данных последнего наблюдения вперед для замещения пропущенных значений,LOCF-метод)ПоказателиProtocol SРанибизумаб 0,5 мг (n=189)ПРЛК (n=199)Различия в доле, % , ДИУлучшение на ≥2 шага n, %79 (41,8)29 (14,6)27,4 (18,9; 35,9)Улучшение на ≥3 шага n, %54 (28,6)6 (3,0)25,7 (18,9; 32,6)Ухудшение на ≥2 шага n, %3 (1,6)23 (11,6)-9,9 (-14,7; -5,2)Ухудшение на ≥3 шага n, %1 (0,5)8 (4,0)-3,4 (-6,3; -0,5)В 1-й год исследованияProtocol Sулучшение на ≥2 шага по шкалеDRSSв группе применения ранибизумаба было сопоставимо у пациентов без ДМО (39,9%) и с ДМО (48,8%). Анализ данных исследованияProtocol Sза 2 года показал, что у 42,3% (n=80) глаз из группы терапии ранибизумабом зарегистрировано улучшение на ≥2 ступени по шкалеDRSSс начала исследования по сравнению с 23,1% (n=46) глаз из группы ПРЛК. В группе ранибизумаба наблюдалось улучшение на ≥2 ступени по шкалеDRSSс начала исследования у 58,5% (n=24) глаз с выявленным ДМО на исходном уровне и у 37,8% (n=56) глаз без ДМО на исходном уровне.Результаты исследования эффективности и безопасности препарата Лаксолан®в сравнении с препаратом Луцентис®у пациентов с нВМДОценка эффективности и безопасности проводилась в объединенной когорте пациентов, принимавших участие в сравнительных клинических исследованияхRBS-AMD-IиRBS-AMD-III. Была продемонстрирована сопоставимость между группами по достижению основного показателя эффективности, доле пациентов (%) с приростом показателя МКОЗ по шкалеETDRSна 15 и более букв на 8-й неделе в сравнении с исходным уровнем. В группе пациентов, получавших Лаксолан®, прирост показателя МКОЗ по шкалеETDRSна 8-й неделе был достигнут у 18 из 107 пациентов (16,8%), в группе Луцентис®— у 9 из 59 пациентов (15,3%). Статистически значимая разница между группами по первичной конечной точке отсутствует, 95%ДИдля разницы по доле пациентов составил (-11,3;14,5%). Медиана изменения составила 5 букв по шкалеETDRSв обеих группах (р=0,69). Не было выявлено статистически значимых различий по всем вторичным критериями эффективности. К 24-й неделе лечения потеря МКОЗ на 15 и более букв относительно исходного уровня была зарегистрирована у 14,3% пациентов в группе препарата Лаксолан®и у 14% пациентов в группе получавших Луцентис®(р=0,45). Измерение толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) относительно исходного уровня показало, что медиана изменения ТЦЗС в группе препарата Лаксолан®составила -60 мкм, в группе Луцентис®-48 мкм на 8-й неделе, на 24-й неделе медиана изменения ТЦЗС составила -63 мкм и -81,5 мкм соответственно. Статистически значимой разницы между группами не выявлено в обеих временных точках (р>0,05). Число (доля) пациентов с наличием (неполным разрешением) интраретинальной и субретинальной жидкости исходно, на 8-й неделе и на 24-й неделе не отличалось между группами терапии (р>0,05). В группе препарата Лаксолан®доля пациентов с наличием интраретинальной и субретинальной жидкости сократилась с 63,74% на скрининге до 29,67% на 8-й неделе (p <0,001) и далее до 21,98% на 24-й неделе (p<0,001). В группе препарата Луцентис®доля пациентов с наличием интраретинальной и субретинальной жидкости сократилась с 72,09% на скрининге до 30,23% на 8-й неделе (p <0,001) и далее до 23,26% на 24-й неделе (p<0,001). Также не было выявлено статистически значимой динамики числа пациентов с наличием ингибирования утечки ХНВ между визитами в обеих группах (р>0,05). Препараты одинаково хорошо переносились в обеих группах лечения, не было выявлено статистически значимых различий по числу развития нежелательных реакций (НР).ДетиСнижение остроты зрения, вызванное ХНВИмеются ограниченные данные по безопасности применения препарата у подростков 12–17 лет со снижением зрения, вызванным ХНВ. В исследовании применения ранибизумаба в дозе 0,5 мг по индивидуальной схеме, основанной на оценке активности заболевания (снижение ОЗ, наличие интра-/субретинальной жидкости, геморрагии или экссудация), у 5 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет со снижением ОЗ вследствие ХНВ улучшение МКОЗ составило от 5 до 38 букв (в среднем — 16,6 букв) по таблицеETDRS. Улучшение зрения сопровождалось стабилизацией или уменьшением толщины центральной зоны сетчатки на протяжении 12 месяцев. В среднем за время исследования потребовалось проведение 3 интравитреальных инъекций в исследуемый глаз. Абсорбция.При интравитреальном введении препарата (1 раз в месяц) у пациентов с нВМД Сmaxранибизумаба в плазме крови была низкой и недостаточной для ингибирования биологической активностиVEGF-Ана 50% (11–27 нг/мл по данным исследований клеточной пролиферацииin vitro). При интравитреальном введении ранибизумаба в диапазоне доз от 0,05 до 1,0 мг Сmaxв плазме крови была пропорциональна дозе. Ожидается, что при интравитреальном введении 1 раз в месяц Сmaxранибизумаба, которая достигается через сутки после введения, будет в основном находиться в диапазоне 0,79–2,90 нг/мл, Cmin— в диапазоне 0,07–0,49 нг/мл. Сывороточная концентрация ранибизумаба у пациентов с ДМО и ОВС схожа с таковой у пациентов с нВМД.Распределение. Биодоступность ранибизумаба после интравитреального введения очень низкая. Моделирование на основе популяционной фармакокинетики показало, что концентрация ранибизумаба в плазме крови приблизительно в 90000 раз ниже таковой в стекловидном теле при использовании дозы препарата 0,3 мг и в 140000 раз ниже при дозе 0,5 мг.Элиминация.По данным моделирования с учетом плазменного клиренса ранибизумаба,T1/2дозы 0,5 мг из стекловидного тела в среднем составляет 9 дней. Было спрогнозировано, что установившаяся Cminранибизумаба составляет 0,22 нг/мл для дозы 0,5 мг. Также было рассчитано, чтоCmaxранибизумаба в сыворотке крови после интравитреальной инъекции достигается через около 12 часов.Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек специальные фармакокинетические исследования применения ранибизумаба не проводились. У 68% (136/200) пациентов с нВМД, включенных в фармакокинетический анализ, имелись нарушения функции почек (46,5% — легкой степени тяжести, 20% — средней степени тяжести и 1,5% — тяжелой степени). У 48,2% (253/525) пациентов с ОВС имелись нарушения функции почек (36,4% — легкой степени тяжести, 9,5% — средней степени тяжести и 2,3% — тяжелой степени). На фоне лечения препаратом у пациентов с нарушением функции почек отмечалось минимальное снижение клиренса ранибизумаба, не имеющее клинического значения.Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени специальные фармакокинетические исследования применения ранибизумаба не проводились.Дети. В результате интравитреального введения ранибизумаба в дозе 0,2 мг (в один глаз) недоношенным детям с РН, его концентрация в сыворотке крови была выше, чем при введении 0,5 мг в один глаз у взрослых пациентов с нВМД. С учетом популяционного фармакокинетического анализа различия в значенияхCmaxи AUCinfбыли приблизительно в 16 и 12 раз выше соответственно. КажущийсяT1/2из системного кровотока составлял 6 дней. В данном анализе не было установлено взаимосвязи между системными концентрациями ранибизумаба иVEGF. Раствор для внутриглазного введения.Прозрачная или слегка опалесцирующая, от бесцветного до светло-коричневого цвета жидкость. Фармакологическое действиеИнгибирующее ангиогенез в глазу.