Апбрави

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности4 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииОбобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019–2020.Фармакологическая группаПростагландины, тромбоксаны, лейкотриены, их аналоги и антагонистыФармакологияМеханизм действияСелексипаг является селективным агонистом простациклиновых (IP) рецепторов, отличным от простациклина и его аналогов.Селексипаг гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита, активность которого примерно в 37 раз превышает активность селексипага.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Селексипаг и его активный метаболит являются высокоафинными агонистами IP-рецепторов с высокой чувствительностью к IP-рецепторам по сравнению с другими рецепторами простаноидов (ЕР1–ЕР4, DP, FP и ТР). Селективность в отношении рецепторов EP1, ЕР3, FP и ТР важна, т.к. эти рецепторы отвечают за сократительную активность вЖКТи кровеносных сосудах. Селективность в отношении рецепторов ЕР2, ЕР4и DP1важна, т.к. эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты.Стимулирование селексипагом и его активным метаболитом IP-рецепторов приводит к вазодилатации, а также антипролиферативному и антифибротическому эффектам.Селексипаг предотвращает ремоделирование сердца и легких у крыс с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и вызывает пропорциональное снижение легочного и периферического давления, показывая, что периферическая вазодилатация отражает фармакодинамическую эффективность в отношении легочных сосудов. Селексипаг не вызывает десенсибилизацию IP-рецепторовin vitroи тахифилаксию у крыс.ФармакодинамикаЭлектрофизиология сердцаПрименение повторных доз 800 и 1600 мкг селексипага 2 раза в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QTc) или проведение (интервалы PR и QRS) и вызывало умеренное повышениеЧСС.Факторы свертывания кровиНаблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался вышеНГН.Легочная гемодинамикаПри совместном применении селексипага в индивидуально переносимой дозе с антагонистами эндотелиновых рецепторов и/или ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ (II–III функциональные классы по классификации ВОЗ) достоверно снижалось легочное сосудистое сопротивление и повышался сердечный индекс.ФармакокинетикаФармакокинетика селексипага и его активного метаболита после применения однократной и повторных доз была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг 2 раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение 3 дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась.У здоровых добровольцев вариабельность степени воздействия (AUC) между индивидуумами в равновесном состоянии составила 43 и 39% для селексипага и активного метаболита соответственно. Индивидуальная вариабельностьAUCсоставила 24 и 19% для селексипага и активного метаболита соответственно.AUC селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени.АбсорбцияСелексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита.Tmaxселексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения составляет 1–3 и 3–4 ч соответственно.Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, т.к. концентрация его активного метаболита в плазме крови схожая после перорального и в/в введения.AUC селексипага после приема однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приеме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.РаспределениеСелексипаг и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином).Vssселексипага составляет 11,7 л.БиотрансформацияСелексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1А3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных селексипага. У здоровых добровольцев и пациентов с ЛАГ после перорального приемаAUCактивного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3–4 раза выше по сравнению с неизмененным селексипагом.ВыведениеВыведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечнымT1/20,8–2,5 ч.T1/2активного метаболита составляет 6,2–13,5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приема и осуществляется преимущественно через кишечник (93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).Особые группы пациентовНе обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или массы тела на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ.Нарушение функции почек.У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетнаяСКФ<30 мл/мин/1,73 м2) наблюдается увеличениеAUCселексипага и его активного метаболита в 1,4–1,7 раза.Нарушение функции печени.У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степениAUCселексипага в 2 и 4 раза выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.AUCактивного метаболита остается практически неизменной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и увеличивается в 2 раза у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Только два пациента с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) принимали селексипаг.AUCселексипага и его активного метаболита у данных пациентов была схожей с таковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью).На основании данных моделирования предполагается, чтоAUCв равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд- Пью), получающих селексипаг 1 раз в день, будет в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, получающих селексипаг 2 раза в день.AUCактивного метаболита в равновесном состоянии у пациентов, получающих селексипаг 1 раз в день, должна быть сходной сAUCу здоровых добровольцев, получающих селексипаг 2 раза в день. ПредполагаемаяAUCв равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) является схожей с отмечаемой у пациентов с нарушением функции печени средней степени, получающих селексипаг 1 раз в день.Показания к применениюДлительное лечение легочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I, II–IV функциональный класс по классификации ВОЗ) для предотвращения прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания может включать смерть, госпитализацию по поводу ЛАГ, начало в/в или п/к введения простаноидов или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии).Селексипаг эффективен в сочетании с антагонистами эндотелиальных рецепторов и/или ингибиторами ФДЭ-5, или в составе тройной терапии с антагонистами эндотелиальных рецепторов и ингибиторами ФДЭ-5, или в монотерапии.Эффективность селексипага доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани или компенсированным простым врожденным пороком сердца.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к селексипагу; тяжелаяИБСили нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 мес; декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача; тяжелые нарушения сердечного ритма; цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесенные в течение предшествующих 3 мес; врожденный или приобретенный порок сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с ЛАГ; совместное применение с сильными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил); беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).Ограничения к применениюАртериальная гипотензия; веноокклюзионная болезнь легких, у пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения); нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью); нарушение функции почек тяжелой степени (расчетнаяСКФ<30 мл/мин/1,73 м2); гипертиреоз; женщины детородного возраста.Применение при беременности и кормлении грудьюДанные о применении селексипага во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечены прямые или непрямые неблагоприятные эффекты токсического действия на репродуктивную функцию. Селексипаг и его основной метаболит показали в 20–80 раз более низкий потенциал в отношении действия на рецепторы простациклинаin vitroдля видов животных, используемых при исследовании репродуктивной токсичности, по сравнению с человеческой популяцией. Следовательно, резерв безопасности для потенциальных эффектов, связанных с действием на рецепторы простациклина, обусловливающие влияние на репродуктивность соответственно ниже, чем для эффектов, не связанных с действием на рецепторы простациклина.Селексипаг не рекомендуется применять во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим методы контрацепции.Неизвестно, выделяется ли селексипаг или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Поскольку доклинические исследования на крысах показали выделение селексипага или его метаболитов с грудным молоком, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка.Селексипаг не должен приниматься в период грудного вскармливания.ФертильностьДанные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях на крысах селексипаг в высоких дозах вызывал кратковременное нарушение менструального цикла, которое не оказывало влияния на фертильность. Значимость этого эффекта для человека неизвестна.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь, 2 раза в сутки (утром и вечером), одновременно с приемом пищи.Побочные действияОбзор профиля безопасностиНаиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями являлись головная боль, диарея, тошнота, рвота, боль в челюсти, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела. Данные реакции наиболее часто наблюдались во время титрования дозы. Большинство данных реакций были легкой или умеренной интенсивности.Нежелательные реакции, отмеченные в ходе применения селексипага по частоте, представлены ниже. В пределах каждой частоты нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения их серьезности. Частота нежелательных реакций обозначена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, снижение уровняHb.Со стороны эндокринной системы: часто — гипертиреоз, снижение концентрацииТТГв крови.Со стороны обмена веществ и питания:часто — снижение аппетита, снижение массы тела.Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.Со стороны сердца: нечасто — синусовая тахикардия.Сосудистые нарушения: очень часто — приливы крови к лицу и верхней половине тела; часто — артериальная гипотензия.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — назофарингит (неинфекционной природы); часто — заложенность носа.Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе.Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, крапивница, эритема.Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:очень часто — боль в челюсти, миалгия, артралгия, боль в конечностях.Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — боль.Описание отдельных нежелательных реакцийНежелательные реакции, связанные с механизмом действия селексипага, наблюдались часто, особенно во время индивидуального титрования дозы (см таблицу).Нежелательные реакции, связанные с аналогами простациклинаТитрование дозы, %Поддерживающая терапия, %СелексипагПлацебоСелексипагПлацебоГоловная боль64284020Диарея36123013Тошнота29132010Боль в челюсти264214Миалгия15593Боль в конечностях145136Рвота14486Приливы крови к лицу и верхней половине тела114103Артралгия7595Данные нежелательные реакции обычно являлись транзиторными или купировались симптоматическим лечением. Прекратили лечение вследствие нежелательных реакций 7,5% пациентов, получавших селексипаг. Примерная частота серьезных нежелательных реакций у пациентов, получавших селексипаг, составила 2,3% по сравнению с 0,5% у пациентов, получавших плацебо. В клинической практике нежелательные реакции со стороныЖКТкупировались противодиарейными и противорвотными ЛС, ЛС для устранения тошноты и/или лечения функциональных нарушений со стороныЖКТ. Нежелательные реакции, связанные с болью, наиболее часто купировались анальгетиками (такими как парацетамол).Снижение уровня HbВ клиническом исследовании у пациентов с ЛАГ при применении селексипага среднее абсолютное изменение уровняHbпо сравнению с исходным составило от −0,34 до −0,02 г/дл, снижение уровняHbниже 10 г/дл наблюдалось у 8,6% пациентов.ГипертиреозВ клиническом исследовании у пациентов с ЛАГ при применении селексипага гипертиреоз наблюдался у 1,6% пациентов. Снижение медианы уровняТТГ(до −0,3 МЕ/л по сравнению с медианой исходного уровня на момент включения в исследования — 2,5 МЕ/л) наблюдалось у пациентов в группе селексипага в большинстве регулярных визитов.Повышение ЧССТранзиторное повышение среднего значенияЧССна 3–4 уд./мин наблюдается через 2–4 ч после приема селексипага.ВзаимодействиеВлияние других ЛС на селексипагСелексипаг гидролизуется до активного метаболита карбоксилэстеразами. Селексипаг и его активный метаболит подвергаются окислительному метаболизму в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Конъюгация активного метаболита с глюкуроновой кислотой катализируется изоферментами UGT1A3 и UGT2B7. Селексипаг и его активный метаболит являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Селексипаг является слабым субстратом эффлюксного насоса Р-gp. Активный метаболит селексипага является слабым субстратомBCRP.Варфарин не оказывает влияния на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита.Ингибиторы изофермента CYP2C8Сопутствующее применение 600 мг гемфиброзила, сильного ингибитора CYP2C8, 2 раза в день увеличиваетAUCселексипага примерно в 2 раза, в то время какAUCактивного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение селексипага с сильными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил) противопоказано.Сопутствующее применение селексипага с клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг или поддерживающая доза 75 мг/день), умеренным ингибитором CYP2C8, не оказывает влияния на степень воздействия селексипага, однако повышает степень воздействия его активного метаболита примерно в 2,2 и 2,7 раза после приема нагрузочной и поддерживающей дозы соответственно. Частота приема селексипага должна быть сокращена до 1 раза в день в случае совместного применения с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрел, деферазирокс, терифлуномид). Частота приема селексипага должна быть восстановлена до 2 раз в день в случае отмены умеренного ингибитора изофермента CYP2C8.Индукторы изофермента CYP2C8Сопутствующее применение 600 мг рифампицина (индуктор CYP2C8 и УДФ-ГТ) 1 раз в день не оказывает влияния наAUCселексипага, однако приводит к снижениюAUCего активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин).Ингибиторы UGT1A3 и UGT2B7Влияние сильных ингибиторов UGT1A3 и UGT2B7 (вальпроевая кислота, пробенецид, флуконазол) наAUCселексипага и его активного метаболита не изучалось. Так как потенциальное ФКВ исключить нельзя, следует соблюдать осторожность при совместном применении данных ЛС с селексипагом.Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4Сопутствующее применение в сочетании с комбинацией лопинавир/ритонавир (400/100 мг) (сильный ингибитор CYP3A4) 2 раза в день увеличиваетAUCселексипага примерно в 2 раза, в то время какAUCего активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание, что фармакологическая активность активного метаболита в 37 раз выше активности селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Не ожидается влияния индукторов CYP3A4 на фармакокинетику активного метаболита, т.к. путь метаболизма с участием CYP3A4 не является ключевым в его выведении.ЛАГ-специфическая терапияПрименение селексипага в сочетании с антагонистами эндотелиновых рецепторов и ингибиторами ФДЭ-5 приводит к снижениюAUCактивного метаболита селексипага на 30%.Ингибиторы белков-переносчиков (лопинавир/ритонавир)Сопутствующее применение в сочетании с комбинацией лопинавир/ритонавир (400/100 мг) (сильный ингибитор ОАТР1В1, ОАТР1В3 и Р-gp) 2 раза в день увеличиваетAUCселексипага примерно в 2 раза, в то время какAUCего активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологический эффект обусловлен в основном активным метаболитом селексипага, данное влияние не является клинически значимым.Влияние селексипага на другие ЛССелексипаг и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не ингибируют и не индуцируют ферменты CYР450 и белки-транспортеры.Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитовСелексипаг является ингибитором агрегации тромбоцитовin vitro. Повышенный риск развития кровотечений при приеме селексипага не наблюдается, в т.ч. когда он принимается совместно с ангикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов.Селексипаг в дозе 400 мкг 2 раза в день не изменялAUCS-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) после применения однократной дозы 20 мг варфарина. Фармакодинамический эффект варфарина наМНОне изменялся при совместном применении с селексипагом.МидазоламВ равновесном состоянии после титрования дозы до 1600 мкг 2 раза в день не наблюдается клинически значимого измененияAUCмидазолама (субстрат CYP3A4 в кишечнике и печени) или его метаболита, 1-гидроксимидазолама. Совместное применение селексипага с субстратами CYP3A4 не требует коррекции дозы.Гормональные контрацептивыИсследований взаимодействия селексипага с гормональными контрацептивами не проводилось. Так как селексипаг не оказывает влияния наAUCсубстратов CYP3A4 (мидазолам и R-варфарин) или CYP2C9 (S-варфарин), снижения эффективности гормональных контрацептивов при совместном применении с селексипагом не ожидается.ПередозировкаСообщалось об отдельных случаях передозировки при приеме до 3200 мкг селексипага, следствием которой являлась только легкая транзиторная тошнота.Лечение: в случае передозировки показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.Меры предосторожностиАртериальная гипотензияСелексипаг обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До его назначения следует тщательно оценить, могут ли определенные патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, получение антигипертензивной терапии, артериальная гипотензия в состоянии покоя, гиповолемия, тяжелая обструкция выходного отдела левого желудочка или вегетативная дисфункция).ГипертиреозУ некоторых пациентов, получающих селексипаг, может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.Веноокклюзионная болезнь легкихСообщалось о случаях отека легких при применении вазодилататоров (в основном производные простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно в случае появления признаков отека легких при приеме селексипага у пациентов с ЛАГ необходимо провести обследование пациента на предмет веноокклюзионной болезни легких. В случае подтверждения диагноза лечение селексипагом должно быть прекращено.Пожилой возраст (старше 65 лет)Опыт применения селексипага у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем селексипаг должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов.Нарушение функции печениОпыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем он не показан для лечения данной группы пациентов.AUCселексипага и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени селексипаг должен применяться 1 раз в день.Нарушение функции почекТитрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетнаяСКФ<30 мл/мин/1,73 м2) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения селексипага у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем он не должен применяться у данной группы пациентов.Женщины детородного возрастаЖенщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время применения селексипага.Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.Селексипаг в небольшой степени влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций селексипага (такие как головная боль или гипотензия) должны быть приняты во внимание при рассмотрении способности пациента управлять транспортными средствами или механизмами.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет