Дазатиниб-натив (Dasatinib-nativ)

МиелосупрессияПри лечении дазатинибом могут возникать тяжелые тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с поздними фазамиХМЛили ОЛЛ Ph+, чем у пациентов с хронической фазойХМЛ.При монотерапии дазатинибом взрослых пациентов с поздними фазамиХМЛили ОЛЛ Ph+полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении первых 2 месяцев, далее ежемесячно или по клиническим показаниям.У взрослых пациентов и детей с ХМЛ Ph+в хронической фазе полный клинический анализ крови следует проводить каждые 2 недели первые 12 недель лечения, затем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям. У взрослых пациентов с поздними фазамиХМЛили ОЛЛ Ph+при монотерапии дазатинибом анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении первые 2 месяца лечения, затем — ежемесячно или по клиническим показаниям. При лечении детей с ОЛЛ Ph+комбинацией дазатиниба и химиотерапии полный клинический анализ крови следует проводить перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям. Во время курсов химиотерапии анализ крови необходимо повторять каждые 2 дня до восстановления показателей. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.КровотеченияУ пациентов с хронической фазойХМЛ, получавших дазатиниб, случались кровоизлияния 3 или 4 степени. У пациентов с поздними фазамиХМЛили ОЛЛ Ph+были отмечены случаи тяжелых кровоизлияний в центральную нервную систему (в том числе фатальный). Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени отмечены у 4% пациентов с поздними фазамиХМЛ. При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях временно приостанавливают терапию и применяют гемотрансфузию. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Препараты, ингибирующие функции тромбоцитов и антикоагулянты следует принимать с осторожностью.Задержка жидкостиПри приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 5% пациентов.У взрослых с впервые выявленным ХМЛ Ph+при резистентности к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 6%. У взрослых пациентов с поздними фазамиХМЛили ОЛЛ Ph+задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась в 8% случаев, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще у пациентов, принимающих препарат два раза в сутки.Такие побочные эффекты как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса, чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.Удлинение интервала QTУдлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системыУ пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди побочных реакций чаще, чем у других групп, обнаруживались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция, перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда (в т. ч. с летальным исходом). Ввиду этого у данной группы пациентов необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных побочных реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (боль в груди, затрудненное дыхание, потоотделение). При развитии нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы лечение препаратом следует приостановить. Возобновление лечения возможно после выполнения функциональной оценки: исходная дозировка при слабых/умеренных нежелательных реакциях (£степень 2), снижение дозы при тяжелых нежелательных реакциях (≥степень 3).Легочная артериальная гипертензияЛегочная артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная при помощи катетеризации правых отделов сердца, может наблюдаться как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания, часто на фоне сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных препаратов. До начала лечения дазатинибом следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения дазатинибом у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента.Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение дазатинибом прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями.Реактивация вируса гепатитаBИнгибиторы тирозинкиназы BCR‑ABE, связывают с реактивацией вируса гепатита B (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы BCR‑ABL, приводила к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем — к пересадке печени или летальному исходу.Перед началом терапии дазатинибом должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы BCR‑ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения дазатиниба показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.Синдром лизиса опухолиБыли зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии иматинибом, преимущественно на поздних стадиях заболевания. Вследствие возможности развития синдрома лизиса опухоли перед началом лечения дазатинибом необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации, проводить коррекцию уровня мочевой кислоты и контролировать содержание электролитов в плазме крови. Пациенты на поздних стадиях заболевания и/или с высокой опухолевой нагрузкой находятся в группе высокого риска, по этой причине они нуждаются в более частом обследовании.Влияние на рост и развитие детей и подростковВ клинических исследованиях при лечении детей с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ Ph+или при резистентности/непереносимости иматиниба по меньшей мере через два года после окончания лечения у 4,6% пациентов наблюдались побочные явления, связанные с ростом и развитием костей (включая случаи замедления инволюции эпифиза, остеопении, замедления роста, гинекомастии). Интерпретация результатов затруднена в виду контекста хронического заболевания и подлежит долгосрочным наблюдениям. В исследованиях при лечении педиатрических пациентов с ОЛЛ Ph+дазатинибом в комбинации с химиотерапией максимум 2 года спустя после лечения отмечен случай побочных явлений, связанных с нарушениями роста и развития костей.ПрочиеПри повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. Во время лечения и в течение минимум 3 месяцев после и мужчинам, и женщинам необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если во время лечения дазатинибом наступила беременность, или если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.При приеме дазатиниба были отмечены индивидуальные случаи возникновения тяжелых побочных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, а том числе синдром Стивенса‑Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких побочных эффектов в виду приема препарата, лечение дазатинибом необходимо прекратить.Содержание лактонаПрепарат содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг — 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг — 189 мг лактозы.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиИсследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Передозировка: Передозировка дазатинибом зарегистрирована у двух пациентов, принимавших в течение 1 недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.