Ликсумия®(Lyxumia)

Механизм действияЛиксисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточного содержанияцАМФ. Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию.Показана тенденция к инсулинотропной активности ликсисенатида, включая увеличение биосинтеза инсулина и стимуляцию бета-клеток панкреатических островков у животных. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела.Фармакодинамические эффектыПри введении 1 раз в сутки пациентам с сахарным диабетом типа 2 ликсисенатид улучшает гликемический контроль за счет быстро развивающегося после его введения и продолжительного снижения концентрации глюкозы в крови после еды и натощак. Этот эффект ликсисенатида на концентрацию глюкозы в крови после еды был подтвержден в 4-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида с применением лираглутида 1,8 мг 1 раз в сутки. Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки продемонстрировал большее снижение площади под кривой концентрации глюкозы в крови после стандартного приема пищи по сравнению с применением лираглутида 1,8 мг один раз в сутки: уменьшение по сравнению с исходным значением AUC0:30–4:30 чдля концентрации глюкозы в крови после стандартного приема пищи составляло: −227,25 ч·мг/дл (−12,61 ч·ммоль/л) в группе ликсисенатида и −72,83 ч·мг/дл (−4,04 ч·ммоль/л) в группе лираглутида.Клиническая эффективность и безопасностьВлияние препарата Ликсумия®на гликемический контроль было изучено в 6 рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях и одном рандомизированном, открытом, контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании, в которые, в общей сложности, вошло 3825 пациентов с сахарным диабетом типа 2 (ликсисенатид применялся у 2445 пациентов (48,2% мужчин и 51,8% женщин). 768 пациентов (447 пациентов были рандомизированы для приема ликсисенатида) были ≥ 65 лет и 103 пациента (57 пациентов были рандомизированы для приема ликсисенатида) ≥ 75 лет. Завершенные клинические исследования III фазы показали, что 90% пациентов к концу 24-недельного периода лечения продолжали лечение препаратом Ликсумия®в поддерживающей дозе 20 мкг 1 раз в сутки.Влияние на гликемический контрольПри применении препарата Ликсумия®отмечено большее по сравнению с плацебо снижение показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1C) в крови (независимо от сопутствующего лечения). Кроме этого, препарат Ликсумия®при однократном введении в течение суток показал не меньшее снижение показателя HbA1C, чем эксенатид при двукратном введении в течение суток. Это влияние на снижение показателя HbA1Cсохранялось в долгосрочных исследованиях до 2 лет. Снижение показателя HbA1Cбыло достоверным при ежедневном однократном введении препарата Ликсумия®, как утром, так и вечером.Добавление ликсисенатида к лечению пероральными гипогликемическими препаратамиПрепарат Ликсумия®в сочетании с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или комбинациями этих препаратов в конце 24-недельного периода лечения по сравнению с плацебо, показал клинически и статистически значимое снижение показателя HbA1C, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды (проба со стандартной пищевой нагрузкой).Добавление ликсисенатида к монотерапии метформиномВ плацебо-контролируемых исследованиях добавление ликсисенатида к метформину приводило к снижению показателя HbA1Cна 0,83 и 0,42% при добавлении плацебо. Процент пациентов, достигших снижения показателя HbA1Cдо <7%, составлял 43% в группе ликсисенатида и 24% в группе плацебо.В контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании в конце основного 24-недельного периода лечения однократное в течение суток введение препарата Ликсумия®показало не меньшее снижение показателя HbA1Cпо сравнению с двукратным в течение суток введением эксенатида (соответственно на 0,79 и 0,96%); при этом наблюдался практически одинаковый процент пациентов, достигших снижения показателя HbA1Cдо <7%: 48,5% в группе ликсисенатида и 49,8% в группе эксенатида.Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформиномДобавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и сочетании с метформином приводило к снижению показателя HbA1Cна 0,85% по сравнению с таковым при добавлении плацебо, составляющим −0,1%. Процент пациентов, достигших снижения показателя HbA1Cдо <7%, составлял 36,4% при добавлении ликсисенатида и 13,5% при добавлении плацебо.Добавление ликсисенатида к комбинированной терапии, включающей базальный инсулинПрепарат Ликсумия®при его совместном применении с базальным инсулином в монотерапии или комбинацией базального инсулина с метформином, или комбинацией базального инсулина с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины вызывал статистически значимое снижение показателя HbA1Cи концентрации глюкозы через 2 ч после стандартного приема пищи по сравнению с плацебо. К концу основного 24-недельного периода лечения в группе препарата Ликсумия®по сравнению с группой плацебо наблюдалось большее снижение суточной дозы инсулина по сравнению с его дозами до добавления к лечению препарата Ликсумия®.При добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или в комбинации с метформином наблюдалось снижение показателя HbA1Cна 0,74% против −0,38% при добавлении плацебо, а при добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины наблюдалось снижение показателя HbA1Cна 0,77% против −0,11% при добавлении плацебо.Влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови натощакВ плацебо-контролируемых исследованиях средние значения снижения концентрации глюкозы в плазме крови натощак, достигаемого при лечении препаратом Ликсумия®к концу 24-недельного периода лечения, находились в диапазоне от −0,42 до −1,19 ммоль/л.Влияние на постпрандиальную (после приема пищи) концентрацию глюкозы в кровиЛечение препаратом Ликсумия®, независимо от сопутствующей терапии, приводило к статистически превосходящему эффект плацебо снижению 2-часовой постпрандиальной (определяемой через 2 ч после стандартного приема пищи) концентрации глюкозы в крови. К концу 24-недельного периода лечения во всех исследованиях, в которых проводилось определение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови, это снижение 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови находилось в диапазоне от −4,51 до −7,96 ммоль/л (по сравнению со значениями 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови до применения препарата Ликсумия®); у 26,2–46,8% пациентов наблюдались 2-часовые постпрандиальные концентрации глюкозы в крови ниже 7,8 ммоль/л.Влияние на массу телаВо всех контролируемых исследованиях лечение препаратом Ликсумия®в комбинации с метформином, базальным инсулином и/или пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины к концу основного 24-недельного периода лечения приводило к среднему снижению массы тела до −2,96 кг, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2 лет. Снижение массы тела не зависело от возникновения тошноты и рвоты.Влияние на функцию бета-клеток панкреатических островковПрепарат Ликсумия®улучшает функцию бета-клеток панкреатических островков, определяемую с помощью гомеостатической модели для оценки функции бета-клеток (HOMA-β, homeostatic model assessment). У пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=20) после однократного введения препарата Ликсумия®было продемонстрировано восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы.Влияние на ЧССВ плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы не наблюдалось увеличение средних значенийЧСС.В 4-недельном клиническом исследовании по сравнению с лираглутидом в группе ликсисенатида (20 мкг 1 раз в сутки)ЧССуменьшалось в среднем на 3,6 уд./мин, а в группе лираглутида (1,8 мг 1 раз в сутки)ЧССуменьшалось на 5,3 уд./мин.Влияние на АДВ плацебо-контролируемых исследованиях III фазы наблюдалось снижение средних значенийсАДидАДна 2,1 мм рт. ст. и 1,5 мм рт. ст. соответственно. Абсорбция.После п/к введения ликсисенатида пациентам с сахарным диабетом типа 2 скорость его абсорбции является высокой и не зависит от введенной дозы. Независимо от дозы и того, вводился ли ликсисенатид однократно или ежедневно многократно, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 медианаTmaxликсисенатида в крови составляет 1–3,5 ч. Отсутствуют клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида, когда он вводится п/к в область живота, бедра или плеча.Распределение.Ликсисенатид имеет умеренную степень связи с белками крови у человека (55%). Независимо от вводимой дозы,Vdпосле п/к введения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 составляет 90–140 л после однократного введения и 90–120 л при повторном введении (в состоянии достиженияCssликсисенатида в крови).Метаболизм.Как пептид ликсисенатид выводится с помощью гломерулярной фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и метаболической деградацией, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вовлекаются в белковый обмен.Выведение.После повторного введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 среднее значениеT1/2обычно находилось в диапазоне 1,5–4,5 ч, и среднее значение клиренса находилось в диапазоне 20–67 л/ч (в состоянии достиженияCssликсисенатида в крови).Особые группы пациентовПоловая принадлежность.По данным анализа популяционных фармакокинетических данных, половая принадлежность не влияет на фармакокинетику ликсисенатида.Пациенты пожилого возраста.По данным анализа популяционных фармакокинетических показателей у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и анализа фармакокинетических исследований, проведенных у лиц пожилого возраста без сахарного диабета, возраст не оказывает клинически значимое воздействие на фармакокинетику ликсисенатида.Этническая принадлежность.По данным фармакокинетических исследований, проведенных у лиц европеоидной расы, японцев и китайцев, этническая принадлежность не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику ликсисенатида.Печеночная недостаточность.Так как ликсисенатид выводится главным образом почками, не проводились никакие фармакокинетические исследования у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.Почечная недостаточность.Не наблюдались значимые различия в средних значениях клиренса,Cmaxв крови иAUCликсисенатида при нормальной функции почек и почечной недостаточности легкой степени. При увеличении степени тяжести недостаточности средние значенияCmaxиAUCувеличивались. Раствор:прозрачная бесцветная жидкость. Фармакологическое действиеГипогликемическое.