КУВАН®(Kuvan)

Механизм действияГиперфенилаланинемия (ГФА) определяется как патологическое повышение концентрации фенилаланина в крови и обычно обусловлена аутосомно‑рецессивными мутациями генов, кодирующих фермент фенилаланингидроксилазу, в случае фенилкетонурии (ФКУ), или ферменты, участвующие в биосинтезе или регенерации 6R‑тетрагидробиоптерина (6R‑BH4) в случае недостаточности тетрагидробиоптерина (BH4).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ НедостаточностьBH4определяется рядом нарушений, возникающих в результате мутаций или делеций в генах, кодирующих какой‑либо из пяти ферментов, отвечающих за биосинтез или рециркуляциюBH4. Как в том, так и в другом случае, нарушается процесс преобразования фенилаланина в аминокислоту тирозин, что приводит к повышению концентрации фенилаланина в крови.Сапроптерин — это искусственно синтезированный эквивалент природного 6R‑BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование применения препарата КУВАН®у пациентов с ФКУ, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, в предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также в увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения препарата КУВАН®у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение дефицитаBH4и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы.Данные клинических исследованийПрограмма клинических исследований III‑ей фазы препарата КУВАН®включала в себя 2рандомизированных плацебо‑контролируемых исследования у пациентов с ФКУ. В данных исследованиях была показана эффективность препарата КУВАН®в отношении снижения концентрации фенилаланина в крови и увеличения толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей.У 88пациентов с плохо контролируемой ФКУ, у которых была обнаружена повышенная концентрация фенилаланина в крови при скрининге, сапроптерина дигидрохлорид в дозе 10 мг/кг/сутки значительно уменьшал уровень фенилаланина в крови по сравнению с плацебо. Исходные концентрации фенилаланина в крови у группы, получавшей лечение препаратом КУВАН®, и группы плацебо были аналогичны, причем средние уровни ± СО (стандартное отклонение) фенилаланина в крови в исходный момент составляли 843 ± 300 мкмоль/л и 888 ± 323 мкмоль/л соответственно. Среднее снижение ± СО по сравнению с исходным уровнем фенилаланина в крови в конце 6‑недельного периода исследования составляло 236 ± 257 мкмоль/л для группы, получавшей сапроптерин (n=41), по сравнению с увеличением 2,9±240 мкмоль/л для группы плацебо (n=47) (p<0,001). У пациентов с исходным уровнем фенилаланина в крови ≥600мкмоль/л 41,9% (13/31) пациентов, получавших сапроптерин, и 13,2% (5/38) из группы плацебо имели уровень фенилаланина в крови <600мкмоль/л в конце 6‑недельного периода исследования (p=0,012).В отдельном 10‑недельном плацебо‑контролируемом исследовании 45пациентов с ФКУ с концентрациями фенилаланина в крови, контролируемыми путем стабильной диеты с ограничением фенилаланина (фенилаланин в крови ≤480мкмоль/л при регистрации), были случайным образом распределены в соотношении 3:1 для лечения сапроптерином дигидрохлоридом в дозе 20мг/кг/сутки (n=33) или плацебо (n=2). После трехнедельного курса лечения сапроптерином дигидрохлоридом в дозе 20мг/кг/сутки концентрация фенилаланина в крови значительно снизились; среднее снижение ±СО от исходного уровня фенилаланина в крови в этой группе составило 149±134мкмоль/л (p<0,001). Через 3недели участникам исследования в группах сапроптерина и плацебо была продлена диета с ограничением фенилаланина, потребление фенилаланина с пищей было увеличено или уменьшено путем использования стандартизированных добавок фенилаланина с целью поддержания концентрации фенилаланина в крови <360мкмоль/л. Существовала значительная разница в переносимости пищевого фенилаланина в группе лечения сапроптерином по сравнению с группой плацебо. Среднее значение ±СО увеличения толерантности к фенилаланину составило 17,5±13,3мг/кг/сутки для группы, получавшей сапроптерина дигидрохлорид 20мг/кг/сутки, по сравнению с 3,3±5,3мг/кг/сутки для группы плацебо (p=0,006). Для группы сапроптерина среднее значение ±СО общей толерантности к пищевому фенилаланину составило 38,4±21,6мг/кг/сут во время лечения сапроптерином дигидрохлоридом в дозе 20мг/кг/сутки по сравнению с 15,7±7,2мг/кг/сут до начала лечения.Пациенты детского возрастаБезопасность, эффективность и популяционная фармакокинетика сапроптерина дигидрохлорида была изучена в многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании у детей в возрасте меньше 4лет с подтвержденным диагнозом ФКУ.56детей с ФКУ в возрасте менее 4лет были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали препарат КУВАН®в дозе 10мг/кг/сутки в сочетании с диетой с ограничением фенилаланина (n=27), или только диету с ограничением фенилаланина (n=29) в течение 26‑недельного периода исследования.У всех пациентов концентрация фенилаланина в крови поддерживалась в диапазоне от 120 до 360мкмоль/л (определялось как ≥120 до <360мкмоль/л) при мониторинге потребления с пищей в течение 26‑недельного периода исследования. Если по истечении примерно 4недель толерантность пациентов к фенилаланину не увеличивалась более чем на >20% по сравнению с исходной, дозировка препарата КУВАН®одномоментно увеличивалась до 20мг/кг/сут.Результаты данного исследования продемонстрировали, что ежедневный прием сапроптерина дигидрохлорида в дозе 10 или 20мг/кг/сут в дополнение к диете с ограничением фенилаланина привели к статистически значимому улучшению переносимости фенилаланина, поступающего с пищей, по сравнению с диетой с ограничением фенилаланина самой по себе, при этом концентрация фенилаланина в крови оставалась в пределах целевого диапазона (от ≥120 до <360мкмоль/л). Скорректированная средняя толерантность к пищевому фенилаланину в группе, получавшей препарат КУВАН®в сочетании с диетой с ограничением фенилаланина, составила 80,6мг/кг/сут, что статистически значимо больше (p <0,001), чем скорректированная средняя толерантность к пищевому фенилаланину в группе, которая получала только ограничение фенилаланина в пище (50,1мг/кг/сут). Во время дополнительного периода данного клинического исследования во время приема препарата КУВАН®в сочетании с диетой с ограничением фенилаланина у пациентов сохранялась толерантность к пищевому фенилаланину, при этом была показана эффективность лечения в течение более чем 3,5лет.Ограниченные исследования были проведены у детей в возрасте до 4лет с дефицитомBH4с использованием другой лекарственной формы того же действующего вещества (сапроптерин) или незарегистрированного препаратаBH4. ВсасываниеСапроптерин всасывается в желудочно‑кишечном тракте после перорального применения растворенной таблетки КУВАН®, и его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 3–4ч после приема натощак. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависит от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина. по сравнению с приемом препарата натощак, что через 4–5ч после приема приводит к повышению егоCmax, в среднем, на 40–85%.Абсолютная биодоступность или биодоступность препарата у человека после приема внутрь неизвестна.МетаболизмСапроптерина дигидрохлорид метаболизируется, главным образом, в печени до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом природного 6R‑BH4, то вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный, включая восстановление 6R‑BH4.Популяционная фармакокинетикаПопуляционный фармакокинетический анализ сапроптерина. включающий данные пациентов от рождения до 49лет, показал, что масса тела является единственным показателем, существенно влияющим на клиренс или объем распределения.Взаимодействие с другими лекарственными препаратамиИсследования in vitro.In vitroсапроптерин не ингибировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5, и не индуцировал CYP1A2, 2В6 или 3A4/5.На основании исследованияin vitroсуществует вероятность того, что в терапевтических дозах сапроптерина дигидрохлорид ингибируетp‑гликопротеин (P‑gp) и белок резистентности к раку молочной железы (BCRP) в кишечнике. Для ингибированияBCRPтребуется более высокая концентрация препарата КУВАН®в кишечнике по сравнению с P‑gp, поскольку эффективность ингибированияBCRPв кишечнике (IC50=267 мкмоль) ниже, чем P‑gp (IC50=158 мкмоль).Исследования in vivo.При назначении одной максимальной терапевтической дозы препарата КУВАН®20мг/кг здоровым добровольцам не наблюдалось влияния на показатели фармакокинетики одной одновременно введенной дозы дигоксина (субстрата P‑gp). Результаты исследованийin vitroиin vivoпоказывают, что назначение препарата КУВАН®не должно повышать системную экспозицию препаратов, являющихся субстратамиBCRP. Круглые таблетки от почти белого до светло‑желтого цвета с мраморной поверхностью и тиснением «177» на одной стороне.