Завеска®(Zavesca®)

Механизм действия.В исследованияхin vitroмиглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрацииIC5020–37 мкмоль.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Кроме того, в экспериментеin vitroтакже установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.При болезни Гоше 1-го типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественная деградация глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.Болезнь Ниманна-Пика типа С (сфингомиелиновый липидоз) — очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика типа С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках. Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, ограниченного числа пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, с болезнью Фабри, ВИЧ-инфицированных больных, взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика типа С и болезнью Гоше 3-го типа.ВсасываниеФармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. Сmахв плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Сmахснижается на 36%,Tmaxувеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).РаспределениеVdмиглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.Метаболизм и выведениеМиглустат выводится преимущественно (70–80% введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Клиренс миглустата составляет (230±39) мл/мин,T1/2в среднем составляет 6–7 ч. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного14С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится через почки и 12% — через кишечник.Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, — миглустата глюкуронид — составляет 5% принятой дозы миглустата.T1/2радиоактивного вещества составляет 150 ч, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительнымT1/2. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция, и тогда его концентрация превышаетCssмиглустата.Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1-го типа и болезнью Ниманна-Пика типа С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3-го типа в возрасте 3–15 лет, болезнью Ниманна-Пика типа С в возрасте 5–16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличениемCmaxиAUCпо сравнению с соответствующими значениямиCmaxиAUCпосле применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1-го типа и также характеризовалось линейной зависимостью.Cssмиглустата в цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа составляла 31,4–67,2% отCssмиглустата в плазме крови.Особые группы пациентовДемографические параметры.Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела, не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекция дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.Пожилые пациенты.Фармакокинетические параметры миглустата у пожилых пациентов (старше 70 лет) не изучались.Пациенты с печеночной недостаточностью.В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печеночной недостаточностью не изучались.Пациенты с почечной недостаточностью.Ограниченные данные, полученные у пациентов с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и среднетяжелой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40 и 60% соответственно. Данные при тяжелой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (Cl креатинина составил 18–29 мл/мин). Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Капсулы:непрозрачные твердые желатиновые №4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого цвета, с маркировкой черного цвета «100» (на корпусе) и «OGT 918» (на крышечке); содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета. Фармакологическое действиеИнгибирующее глюкозилцерамидсинтазу.