Бринтелликс (Brintellix)

Механизм действияМеханизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-НТ3-, 5-НТ7- и 5-НТ1D-рецепторов, частичного агониста 5-НТ1B-рецепторов и полного агониста 5-НТ1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ-транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином,ГАМКи глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемое в исследованиях на животных.Однако поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов11C-MADAMили11C-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.Клиническая эффективность и безопасностьЭффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 нед) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных, в фиксированных дозах, исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых).Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована по крайней мере в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга(MADRS)и Гамильтона(HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления(CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.Эффективность отдельных исследований подтверждена метаанализом(MMRM)средних изменений общего балла по шкалеMADRSна 6/8-й неделе в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам метаанализа этих исследований, отличия от плацебо были статистически значимыми: −2,3 балла (р=0,007); −3,6 балла (р<0,001); −4,6 балла (р<0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным метанализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили −2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46 до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р<0,01; анализNRI).Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкаламMADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном двойном слепом, с изменяемыми дозами, сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалыMADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкалеCGI-I.Поддерживающая терапия.Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы — вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо — и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р=0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.Пожилые пациенты.В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном, в фиксированной дозе, исследовании у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкаламMADRSиHAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкалеMADRSна 8-й неделе терапии (анализMMRM).Пациенты с тяжелой депрессией или депрессией и выраженными симптомами тревоги.Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкалеMADRS≥30) и у пациентов с депрессией и выраженными симптомами тревоги (исходный общий балл по шкалеНАМ-А≥20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкалеMADRSна неделях 6-й и 8-й варьировало от 2,8 до 7,3 балла и от 3,6 до 7,3 балла соответственно (анализMMRM). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.Влияние вортиоксетина на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST) , оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели). Эффективность вортиоксетина (в дозе 5–20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном — у пожилых пациентов.Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние наDSSTпо сравнению с плацебо, при Δ=от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р<0,0001) в двух исследованиях у взрослых и Δ = 2,79 (р=0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В метаанализе(ANCOVA, LOCF)среднего изменения от количества правильных символов вDSSTпо сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р<0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение вMADRSобщее количество баллов в метаанализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р<0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24. В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего(UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8 баллов для вортиоксетина против 5,1 балла для плацебо (р=0,0003).В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощьюPDQ, с результатами −14,6 для вортиоксетина и −10,5 для плацебо (р=0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощьюCPFQ, с результатами −8,1 для вортиоксетина против −6,9 для плацебо (р=0,086).Переносимость и безопасность.Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут.Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочные действия».Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6–12 недель), так и после долгосрочной (24–64 недели) терапии вортиоксетином.Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции(ASEX)частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией(TESD), и общий балл по шкалеASEXклинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5–15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%,ДИ95%: 1,4; 27).Влияние вортиоксетина на половую функцию дополнительно оценивали в 8-недельном, двойном слепом сравнительном исследовании с использованием гибкого дозирования (n=424) по сравнению с эсциталопрамом у пациентов, получавших лечениеСИОЗС(циталопрам, пароксетин или сертралин) в течение как минимум 6 недель, с низким уровнем депрессивных симптомов (показатель «общая клиническая оценка — тяжесть заболевания» на исходном уровне ≤3) иTESD, вызванным предыдущим лечениемСИОЗС. При применении вортиоксетина в дозе 10–20 мг/сутки отмечалось статистически значимо меньшееTESD, чем при применении эсциталопрама в дозе 10–20 мг/сут, измеренное при помощи изменения общего показателя опросника изменения половой функции-14(CSFQ-14)(2,2 балла, р=0,013) на 8-й неделе. На 8-й неделе доля пациентов, у которой отмечался ответ на лечение, значимо не отличалась в группе применения вортиоксетина (162 (74,7%) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2%) (ОШ 1,5 (p=0,057). Антидепрессивный эффект отмечался в обеих группах лечения.В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела,ЧССилиАД.Вортиоксетин не оказывал клинически значимое влияние на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях. У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимое влияние на параметрыЭКГ, включая интервалыQT,QTc, PR иQRS. При тщательном исследовании интервалаQTcу здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.Дети и подростки (до 18 лет)Были проведены два краткосрочных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования эффективности и безопасности с применением фиксированной дозы (вортиоксетин 10 и 20 мг/сут) и активного препарата сравнения (флуоксетин). В одном исследовании участвовали дети в возрасте от 7 до 11 лет с БДР, а в другом — подростки в возрасте от 12 до 17 лет с БДР. Исследования включали 4-недельный простой слепой вводный период приема плацебо со стандартизированным психосоциальным вмешательством (пациенты, получавшие лечение в исследовании с участием детей, n=677, исследовании с участием подростков, n=777), после чего были рандомизированы только те пациенты, которые не ответили на лечение во время вводного периода (исследование с участием детей n=540, исследование с участием подростков, n=616).В исследовании с участием детей в возрасте от 7 до 11 лет средний эффект на 8-й неделе двух доз вортиоксетина 10 и 20 мг/сут на основании общего балла Обновленной шкалы оценки депрессии у детей(CDRS-R)статистически значимо не отличался ни от плацебо,  ни от активного препарата сравнения (флуоксетин 20 мг/сут). Кроме того, для отдельных доз вортиоксетина (10 и 20 мг/сут) не было показано номинально значимого отличия от плацебо. В целом профиль нежелательных явлений вортиоксетина у детей был подобен профилю у взрослых, за исключением большей частоты случаев боли в животе, отмеченной у детей. Лечение было досрочно прекращено по причине нежелательных явлений у 2,0% пациентов, получавших вортиоксетин 20 мг/сут, 1,3% пациентов, получавших вортиоксетин 10 мг/сут, 0,7% пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получавших флуоксетин, случаев досрочного прекращения лечения зафиксировано не было. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось в группах, получавших вортиоксетин, были тошнота, головная боль, рвота, головокружение и боль в животе. Частота возникновения тошноты, рвоты и боли в животе была выше в группах лечения вортиоксетином, чем в группе плацебо. Суицидальные мысли и поведение отмечались как нежелательные явления в ходе как 4-недельного, простого, слепого вводного периода (плацебо 2/677 (0,3%), так и 8-недельного периода лечения (вортиоксетин 10 мг/сут 1/149 (0,7%), плацебо 1/153 (0,7%). Кроме того, явление «неспецифические активные суицидальные мысли» по шкале Колумбийского университета для оценки степени тяжести суицидальных проявлений(C-SSRS)было зарегистрировано у 5 пациентов в ходе 8-недельного периода лечения (вортиоксетин 20 мг/сут 1/153 (0,7%), плацебо 1/153 (0,7%) и флуоксетин 3/82 (3,7%). Частота случаев суицидальных мыслей и поведения по шкалеC-SSRSбыла схожей во всех группах лечения.В исследовании с участием подростков в возрасте от 12 до 17 лет вортиоксетин в дозах 10 и 20 мг/сут  статистически значимо не превосходил плацебо на основании общего баллаCDRS-R. Активный препарат сравнения (флуоксетин, 20 мг/сут) статистически отличался от плацебо по общему баллу шкалыCDRS-R. В целом профиль нежелательных реакций вортиоксетина у подростков был схож с таковым у взрослых пациентов, за исключением более высокой частоты  боли в животе и суицидальных мыслей у подростков по сравнению со взрослыми. Частота отмены лекарственного препарата в связи с нежелательными явлениями (главным образом, суицидальными мыслями, тошнотой и рвотой) была самой высокой у пациентов, получавших вортиоксетин в дозе 20 мг/сут (5,6%), по сравнению с вортиоксетином в дозе 10 мг/сут (2,7%), флуоксетином (3,3%) и плацебо (1,3%). Наиболее частыми нежелательными явлениями в группах лечения вортиоксетином были тошнота, рвота и головная боль. Суицидальные мысли и поведение отмечались как нежелательные явления в ходе как 4-недельного, простого, слепого вводного периода (плацебо 13/777 (1,7%), так и в течение 8-недельного периода лечения (вортиоксетин 10 мг/сут 2/147 (1,4%), вортиоксетин 20 мг/сут 6/161 (3,7%), флуоксетин 6/153 (3,9 %), плацебо 0/154 (0%). Суицидальные мысли и поведение, измеренные по шкалеC-SSRS,были схожими во  всех группах лечения.Бринтелликс не следует применять у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) с БДР (см. «Способ применения и дозы»). Всасывание.Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема.Tmaxв плазме — 7–11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сут средняя плазменнаяCmaxсоставляет 9–33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата (см. «Способ применения и дозы»).Распределение.СреднийVssсоставляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Степень связывания с белками плазмы — высокая (98–99%) и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.Биотрансформация.Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени — изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. «Взаимодействие»). Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом Р-gp. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.Выведение.СреднийT1/2и оральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 — с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. ПлазменнаяCssдостигается приблизительно через 2 нед.Линейность/нелинейность.Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5–60 мг/сут).В соответствии сT1/2на основании AUC0–24после многократных доз 5–20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.Особые группы пациентовПожилые пациенты.У пожилых здоровых субъектов (≥65 лет; n=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (Cmaxи AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (≤45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться в качестве начальной у пациентов в возрасте ≥65 лет (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пожилым пациентам вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. «Особые указания»).Почечная недостаточность.После однократной дозы вортиоксетина 10 мг почечная недостаточность, оцениваемая по формуле Кокрофта-Голта (легкая, средняя или тяжелая; n=8 в группе) приводила к умеренному (до 30%) увеличению экспозиции вортиоксетина в сравнении с контрольной группой здоровых субъектов. У пациентов с терминальной стадией поражения почек диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (AUC иCmaxснижались на 13 и 27% соответственно; n=8) после однократной дозы вортиоксетина 10 мг. В зависимости от функции почек, коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).Печеночная недостаточность.Фармакокинетика препарата у пациентов (n=6–8) с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени (критерий Чайлд-Пью А, В или С соответственно) была сопоставимой с таковой у здоровых добровольцев. ИзмененияAUCбыли менее чем на 10% ниже у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени и на 10% больше, чем у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. ИзмененияCmaxбыли менее чем на 25% ниже во всех группах. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от функции печени (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).Типы генов изофермента CYP2D6.Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в 2 раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина (см. «Взаимодействие»). У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 и 10 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции, следует рассмотреть возможность коррекции дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).Дети и подростки (до 18 лет). Фармакокинетику вортиоксетина после приема внутрь в дозе от 5 до 20 мг один раз в сутки у детей и подростков с БДР характеризовали с использованием анализов популяционных моделей на основании данных, полученных в исследовании фармакокинетики (7–17 лет) и двух исследованиях эффективности и безопасности (7–17 лет). Фармакокинетика вортиоксетина у детей и подростков была схожей с фармакокинетикой у взрослых пациентов.Данные по доклинической безопасностиВ ходе исследований общей токсичности введение вортиоксетина у мышей, крыс и собак сопровождалось эффектами, главным образом со стороныЦНС, которые включали такие проявления, как саливация (крысы и собаки), расширение зрачков (собаки) и два эпизода судорог у собак. При введении препарата в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе 20 мг/сут не зафиксировано судорожной активности, с учетом того, что граница безопасности определена в 5%. Органная токсичность была ограничена почками (крысы) и печенью (мыши и крысы).Изменения функции почек у крыс (гломерулонефрит, тубулярная обструкция, кристаллы в почечных канальцах) и печени у мышей и крыс (гепатоцеллюлярная гипертрофия, некроз гепатоцитов, гиперплазия желчных протоков, кристаллы в желчных протоках) наблюдались при экспозиции, более чем в 2 раза (крысы) и 10 раз (мыши) превышающей человеческую в максимально рекомендованной дозе 20 мг/сут. Эти случаи были связаны главным образом со специфической для грызунов обструкцией кристаллами почечных канальцев и желчных протоков и считаются маловероятными для людей.Вортиоксетин не оказывал генотоксическое действие в стандартной батарее тестовin vitroиin vivo.На основании результатов стандартных 2-летних исследований канцерогенности у мышей или крыс, вортиоксетин не обладает риском канцерогенности у людей.Вортиоксетин не оказывал влияние на фертильность, способность спариваться, функцию репродуктивных органов или морфологию и подвижность сперматозоидов у крыс. Вортиоксетин не оказывал тератогенное действие на крыс или кроликов, хотя влияние на вес плода и задержка оссификации отмечались у крыс при экспозиции доз вортиоксетина, превышающих в 10 раз максимальную суточную дозу для человека 20 мг/сут. Схожие эффекты наблюдались у кроликов при субтерапевтической экспозиции.В пре- и постнатальных исследованиях у крыс применение вортиоксетина в дозах, не оказывавших токсическое воздействие на мать и соответствовавших дозе 20 мг/сут у людей, ассоциировалось с повышенной смертностью детенышей, снижением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).Вортиоксетин проникал в молоко лактирующих крыс (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные данные по терапии вортиоксетином соотносились с таковыми, полученными у взрослых животных. Исследования риска для окружающей среды показали, что вортиоксетин имеет потенциал к сохранению, биологическому накоплению и токсическому воздействию на окружающую среду (риск для рыб). Тем не менее в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для водной и наземной среды. Таблетки 5 мг:миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «5» — на другой.Таблетки 10 мг:миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «10» — на другой.Таблетки 15 мг:миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «15» — на другой.Таблетки 20 мг:миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «20» — на другой. Фармакологическое действиеАнтидепрессивное.