Ксарелто®(Xarelto®)

Механизм действияРивароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.Фармакодинамические эффектыУ человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ), которое хорошо коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется наборNeoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.ПВследует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (MHO) откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95 процентили дляПВ(Neoplastin)через 2–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд при приеме 15 мг ривароксабана два раза в день и от 15 до 30 секунд при приеме 20 мг ривароксабана один раз в день. В промежутке через 8–16 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд при приеме 15 мг два раза в день и через 18–30 часов после приема таблетки — от 13 до 20 секунд при приеме 20 мг один раз в день.У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили для протромбинового времени(Neoplastin)через 1–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. В промежутке через 16–36 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день.В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) было выявлено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значенияПВ(Neoplastin)примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. «Передозировка»).Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результатHepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Ха-активности (см. «Фармакокинетика»).ДетиПВ(Neoplastin),АЧТВи анти-Ха-активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Ха-активностью и плазменной концентрацией является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких или более низких значений анти-Ха-активности по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном не требуется проводить мониторинг параметров свертывания крови. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Ха-активности (см. таблицу 10 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Ха-активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены.Клиническая эффективность и безопасностьПрофилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхожденияКлиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения. В двойном слепом исследованииROCKET AF14264 пациента были рандомизированы в группы, принимающие либо ривароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов сCl креатинина30–49 мл/мин), либо варфарин в подобранной дозе с целевым значениемМНО2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения до 41 месяца.34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту (АСК), а 11,4%  —  антиаритмические препараты класса III, включая амиодарон.Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке — частоте инсульта и системной эмболии внеЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколом, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов на ривароксабане (1,71% в год) и 241 на варфарине (2,16% в год) (отношение риска (ОР) 0,79, 95% ДИ: 0,66–0,96; p <0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов в анализе данных в зависимости от назначенного лечения события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и 306 на варфарине (2,42% в год) (ОР 0,88, 95% ДИ: 0,74–1,03, p <0,001 для гипотезы не меньшей эффективности, p=0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, представлены в таблице 1.Среди пациентов в группе варфарина значенияМНОнаходились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана — 58%, межквартильный диапазон — от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (период в терапевтическом диапазонеМНО2,0–3,0) в квартилях одинакового размера (p=0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля отношение риска (ОР) ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,74 (95% ДИ: 0,49–1,12).Частота событий основного показателя безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах лечения (см. таблицу 1).Таблица 1Эффективность в исследовании III фазыROCKET AFПопуляция исследованныхАнализ «по намерению лечить» (ITT) у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхожденияДоза препаратаРивароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью)Частота событий (100 пациенто-лет)Варфарин в подобранной дозе с целевым значениемМНО2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0)Частота событий (100 пациенто-лет)Отношение риска (95% ДИ) значение p, тест на превосходствоИнсульт и системная эмболия вне ЦНС269 (2,12)306 (2,42)0,88(0,74–1,03)0,117Инсульт, системная эмболия внеЦНСи смерть вследствие сердечно-сосудистых причин572 (4,51)609 (4,81)0,94(0,84–1,05)0,265Инсульт, системная эмболия внеЦНС, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркт миокарда659 (5,24)709 (5,65)0,93(0,83–1,03)0,158Инсульт253 (1,99)281 (2,22)0,90(0,76–1,07)0,221Системная эмболия вне ЦНС20 (0,16)27 (0,21)0,7(0,42–1,32)0,308Инфаркт миокарда130 (1,02)142 (1,11)0,91(0,72–1,16)0,464Таблица 2Безопасность в исследовании III фазыROCKET AFПопуляция исследованныхПациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхожденияaДоза препаратаРивароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью)Частота событий (100 пациенто-лет)Варфарин в подобранной дозе с целевым значениемМНО2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0)Частота событий (100 пациенто-лет)Отношение риска (95% ДИ)значение pБольшие или клинически значимые небольшие кровотечения 1,031475 (14,91)1449 (14,52)(0,96–1,11)0,442Большие кровотечения395 (3,60)386 (3,45)1,04 (0,90–1,20)0,576Смертельные кровотечения*27 (0,24)55 (0,48)0,50 (0,31–0,79)0,003Кровоизлияния в жизненно важный орган*91 (0,82)133 (1,18)0,69 (0,53–0,91)0,007Внутричерепные кровоизлияния*55 (0,49)84 (0,74)0,67 (0,47–0,93)0,019Падение уровня гемоглобина*305 (2,77)254 (2,26),22 (1,03–1,44)0,019Переливание 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови*183 (1,65)149 (1,32)1,25 (1,01–1,55)0,044Клинически значимые небольшие кровотечения1185 (11,80)1151 (11,37)1,04 (0,96–1,13)0,345Смертность от всех причин208 (1,87)250 (2,21)0,85 (0,70–1,02)0,073aПопуляция оценки безопасности, получавшая лечение.*Номинально значимое.В дополнение к исследованию III фазыROCKET AF, было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое наблюдательное когортное исследование(XANTUS)с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и большие кровотечения. В исследование включили 6785 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии внеЦНСв условиях реальной клинической практики. Средние баллы по шкаламCHADS2иHAS-BLEDбыли по 2,0 в исследованииXANTUS, по сравнению средними баллами по шкаламCHADS2иHAS-BLED3,5 и 2,8 вROCKET AFсоответственно. Частота больших кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Фатальные кровотечения были зарегистрированы с частотой 0,2 на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровоизлияния с частотой 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия внеЦНСрегистрировалась с частотой 0,8 на 100 пациентов-лет.Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания.Пациенты, проходящие лечение методом кардиоверсииX-VERT —многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой конечной точки в слепом режиме, в котором 1504 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (ранее не получавших пероральный антикоагулянт), у которых планировалась кардиоверсия, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема ривароксабана и подобранной дозы варфарина для профилактики сердечно-сосудистых событий.Были применены следующие методики: кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии с 1–5-дневной предварительной антикоагуляцией или обычная кардиоверсия, по крайней мере с трехнедельной предварительной антикоагуляцией. Первичная конечная точка эффективности (все инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия внеЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) отмечалась у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и 5 (1,0%) пациентов в группе антагонистов витамина К (АВК) (n=492), относительный риск 0,50; 95% ДИ: 0,15–1,73, модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) наблюдалась у 6 (0,6%) пациентов в группе приема ривароксабана (n=988) и у 4 (0,8%) в группе приема АВК (n=499); относительный риск 0,76, 95% ДИ: 0,21–2,67 в популяции оценки безопасности. Это исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с АВК при проведении кардиоверсии.Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с имплантацией стентаМногоцентровое открытое рандомизированное исследование(PIONEER AF-PCI)было проведено у 2124 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с атеросклерозом коронарных артерий, которым было выполнено ЧКВ с имплантацией стента. Целью исследования было сравнение безопасности двух режимов приема ривароксабана с одним режимом приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для терапии общей продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе были исключены из исследования.Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов сCl креатинина30–49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Группа 2 принимала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс двойная антиагрегантная терапия (ДААТ, т.е. клопидогрел 75 мг (или альтернативный ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов) плюс АСК в низкой дозе в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов сCl креатинина30–49 мл/мин) один раз в день плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 принимала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем подобранную дозу АВК плюс АСК в низкой дозе.Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группах 1, 2 и 3 соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ: 0,47–0,76; р <0,001 иОР0,63; 95% ДИ: 0,50–0,80; р <0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта) наблюдалась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, 2 и 3 соответственно. Оба режима приема ривароксабана продемонстрировали статистически значимое снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом приема АВК у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения после ЧКВ с установкой стента.Поскольку основной задачейPIONEER AF-PCIбыла оценка безопасности, данные об эффективности (включая частоту тромбоэмболических явлений) в изученной популяции ограничены.ЛечениеТГВ,ТЭЛАи профилактика рецидивирующихТГВи ТЭЛАПрограмма клинических исследований ривароксабана была спланирована с целью демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении острогоТГВиТЭЛАи для профилактики рецидивовТГВиТЭЛА. Более 12800 пациентов были исследованы в 4 рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice), и, кроме того, был проведен предварительно запланированный объединенный анализ результатов исследованийEinstein DVTиEinstein PE. Общая комбинированная продолжительность лечения во всех исследованиях составляла до 21 месяца.В исследованииEinstein DVT3449 пациентов с острымТГВполучали лечениеТГВи профилактику рецидивовТГВиТЭЛА(пациентов, поступивших с клинически выраженнойТЭЛА, не включали в данное исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователем. В первые 3 недели лечения острогоТГВприменяли ривароксабан 15 мг два раза в день, затем применяли ривароксабан 20 мг один раз в день.В исследованииEinstein PE4832 пациента с остройТЭЛАполучали лечение по поводуТЭЛАи профилактику рецидивовТГВиТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователем. Для первоначального лечения остройТЭЛАприменяли ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем применяли ривароксабан 20 мг один раз в день.Как в исследованииEinstein DVT, так и в исследованииEinstein PEпрепаратом сравнения являлся эноксапарин, который применяли не менее 5 дней в комбинации с АВК до тех пор, пока показатели ПВ/МНО не достигали терапевтического диапазона (≥2,0). Лечение продолжали АВК в дозе, скорректированной для поддержания показателей ПВ/МНО в терапевтическом диапазоне 2,0–3,0.В исследованииEinstein Extension1197 пациентов сТГВилиТЭЛАбыли изучены при проведении профилактики рецидивовТГВиТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев (по клинической оценке исследователем) у пациентов, которые завершили 6-месячное или 12-месячное лечениеВТЭ. Применение ривароксабана 20 мг один раз в день сравнивали с плацебо.В исследованияхEinstein DVT, PEиExtensionиспользовали одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные критерии оценки эффективности. Первичным критерием оценки эффективности была клинически выраженная рецидивирующаяВТЭ, определяемая как комбинация рецидиваТГВилиТЭЛАс летальным исходом или без него. Вторичный критерий оценки эффективности был определен как комбинация рецидиваТГВ,ТЭЛАбез летального исхода и общей смертности.В исследованииEinstein Choice3396 пациентов с подтвержденным клинически выраженнымТГВи/илиТЭЛА, которые завершили 6–12-месячное антикоагулянтное лечение были изучены на предмет профилактикиТЭЛАс летальным исходом или рецидива клинически выраженногоТГВилиТЭЛАбез летального исхода. Пациенты с показанием к продолжению антикоагулянтного лечения в терапевтической дозе в исследование не включались. Длительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Применение ривароксабана 20 мг один раз в день и ривароксабана 10 мг один раз в день сравнивали с применением АСК 100 мг один раз в день.Первичным критерием оценки эффективности была клинически выраженная рецидивирующаяВТЭ, определяемая как комбинация рецидиваТГВ,ТЭЛАс летальным исходом или без него.В исследованииEinstein DVT(см. таблицу 3) ривароксабан был не менее эффективен, чем эноксапарин/АВК по первичному критерию эффективности (p <0,0001 (критерий не меньшей эффективности);ОР= 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (критерий более высокой эффективности). Предварительно установленная чистая клиническая польза (первичный критерий эффективности плюс обширные кровотечения) была зарегистрирована сОР0,67 (95% ДИ: 0,47–0,95), номинальное p=0,027) в пользу ривароксабана. ПоказателиМНОнаходились в пределах терапевтического диапазона в среднем в течение 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4, 60,1 и 62,8% времени соответственно в группах 3, 6 и 12 месяцев запланированного лечения. В группе эноксапарина/АВК отсутствовала явная связь между уровнем среднего TTR по центру (время в заданном диапазонеМНО(Time in Target INR Range)2,0–3,0) в терцилях равного размера и частотой возникновения рецидивирующейВТЭ(p=0,932 для взаимодействия). В наивысшем терциле по центруОРдля ривароксабана в сравнении с варфарином составлял 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).Частота первичного (обширные или клинически значимые необширные кровотечения), а также вторичного критерия оценки безопасности (обширные кровотечения) была сходной в обеих группах лечения.Таблица 3Результаты оценки эффективности и безопасности в исследовании III фазыEinstein DVTПопуляция исследования3449 пациентов с клинически выраженным острым ТГВДоза препарата и длительность примененияРивароксабанa3, 6 или 12 месяцев, n=1731Эноксапарин/АВКb3, 6 или 12, месяцев n=1718Клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ*36 (2,1%)51 (3,0%)Клинически выраженная рецидивирующая ТЭЛА20 (1,2%)18 (1,0%)Клинически выраженный рецидивирующий ТГВ14 (0,8 %)28 (1,6%)Клинически выраженныеТЭЛАи ТГВ1 (0,1%)0ТЭЛА со смертельным исходом/смерть, при которойТЭЛАнельзя исключить4 (0,2%)6 (0,3%)Обширное или клинически значимое необширное кровотечение139 (8,1%)138 (8,1%)Обширные кровотечения14 (0,8%)20 (1,2%)aРивароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день.bЭноксапарин не менее 5 дней с одновременным и последующим применением АВК.*p <0,0001 (не меньшая эффективность с предварительно установленным ОР=2,0); ОР=0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (более высокая эффективность).В исследованииEinstein PE(см. таблицу 4) ривароксабан был не менее эффективен, чем эноксапарин/АВК, с точки зрения первичного критерия оценки эффективности (p=0,0026 (критерий не меньшей эффективности); ОР=1,123 (0,749–1,684). Предварительно установленная чистая клиническая польза (первичный критерий эффективности плюс обширные кровотечения) была зарегистрирована с ОР=0,849 (95% ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение p=0,275). ПоказателиМНОнаходились в пределах терапевтического диапазона в среднем в течение 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57, 62 и 65% времени соответственно в группах лечения с запланированной продолжительностью 3, 6 и 12 месяцев. В группе эноксапарина/АВК отсутствовала явная связь между уровнем среднегоTTRпо центру (время в заданном диапазонеМНО2,0–3,0) в терцилях равного размера и частотой встречаемости рецидивирующейВТЭ(p=0,082 для взаимодействия). В наивысшем терциле по центруОРдля ривароксабана в сравнении с варфарином составлял 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).Показатели частоты для первичного критерия оценки безопасности (обширные или клинически значимые необширные кровотечения) были немного ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412) по сравнению с группой лечения эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405). Показатели частоты для вторичного критерия оценки безопасности (обширные кровотечения) были ниже в группе ривароксабана (1,1% (26/2 412) по сравнению с группой эноксапарина/АВК (2,2% (52/2 405) сОР= 0,493 (95% ДИ: 0,308–0,789).Таблица 4Результаты оценки эффективности и безопасности в исследовании III фазыEinstein PEПопуляция исследования4832 пациента с острой клинически выраженной ТЭЛАДоза препарата и длительность примененияРивароксабана3, 6 или 12 месяцев , n=2419Эноксапарин/АВКb3, 6 или 12 месяцев, n=2413Клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ*50 (2,1%)44 (1,8%)Клинически выраженная рецидивирующая ТЭЛА23 (1,0%)20 (0,8%)Клинически выраженный рецидивирующий ТГВ18 (0,7%)17 (0,7%)Клинически выраженныеТЭЛАи ТГВ02 (<0,1%)ТЭЛА со смертельным исходом/смерть, при которойТЭЛАнельзя исключить11 (0,5%)7 (0,3%)Обширное или клинически значимое необширное кровотечение249 (10,3%)274 (11,4%)Обширные кровотечения26 (1,1%)52 (2,2%)aРивароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день.bЭноксапарин не менее 5 дней с одновременным и последующим применением АВК.* р <0,0026 (не меньшая эффективность с предварительно установленнымОР= 2,0);ОР= 1,123 (0,749–1,684).Был проведен предварительно запланированный объединенный анализ исходов в исследованияхEinstein DVTиPE(см. таблицу 5).Таблица 5Результаты оценки эффективности и безопасности в объединенном анализе исследований III фазыEinstein DVTиEinstein PEПопуляция исследования8281 пациент с острым клинически выраженнымТГВили ТЭЛАДоза препарата и длительность примененияРивароксабанa3, 6 или 12 месяцев, n = 4150Эноксапарин/АВКb3, 6 или 12 месяцев, n=4131Клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ*86 (2,1%)95 (2,3%)Клинически выраженная рецидивирующая ТЭЛА43 (1,0%)38 (0,9%)Клинически выраженный рецидивирующий ТГВ32 (0,8%)45 (1,1%)Клинически выраженныеТЭЛАи ТГВ1 (<0,1%)2 (<0,1%)ТЭЛА со смертельным исходом/смерть, при которойТЭЛАнельзя исключить15 (0,4%)13 (0,3%)Обширное или клинически значимое необширное кровотечение388 (9,4%)412 (10,0%)Обширные кровотечения40 (1,0%)72 (1,7%)aРивароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день.bЭноксапарин не менее 5 дней с одновременным и последующим применением АВК.* p <0,0001 (не меньшая эффективность с предварительно установленным ОР=1,75);ОР= 0,886 (0,661–1,186).Предварительно установленная чистая клиническая польза — показатель целесообразности назначения лекарственного препарата, который сопоставляет его эффективность и безопасность (первичный критерий эффективности плюс обширные кровотечения) в объединенном анализе была зарегистрирована с ОР=0,771 (95% ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение p=0,0244). В исследованииEinstein Extension(см. таблицу 6) ривароксабан был эффективнее плацебо с точки зрения первичного и вторичного критериев оценки эффективности. По первичному критерию оценки безопасности (обширные кровотечения) отмечалась незначимая, численно более высокая частота встречаемости этого критерия у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг один раз в день, по сравнению с плацебо. Вторичные критерии оценки безопасности (обширные или клинически значимые необширные кровотечения) продемонстрировали более высокую частоту у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг один раз в день, по сравнению с плацебо.Таблица 6Результаты оценки эффективности и безопасности в исследовании III фазыEinstein ExtensionПопуляция исследования1197 пациентов продолжили лечение и профилактику рецидивирующей ВТЭДоза препарата и длительность примененияРивароксабанa6 или 12 месяцев, n=602Плацебо 6 или 12 месяцев, n=594Клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ*8 (1,3%)42 (7,1%)Клинически выраженная рецидивирующая ТЭЛА2 (0,3% )13 (2,2%)Клинически выраженный рецидивирующий ТГВ5 (0,8%)31 (5,2%)ТЭЛА с летальным исходом/смерть, при которойТЭЛАнельзя исключить1 (0,2%)1 (0,2%)Обширные кровотечения4 (0,7%)0 (0,0%)Клинически значимое необширное кровотечения32 (5,4%)7 (1,2%)aРивароксабан 20 мг один раз в день.* p <0,0001 (более высокая эффективность), ОР=0,185 (0,087–0,393).В исследованииEinstein Choice(см. таблицу 7) ривароксабан 20 и 10 мг были эффективнее АСК 100 мг по первичному критерию оценки эффективности. Основной критерий безопасности (обширные кровотечения) был сходен у пациентов, получавших ривароксабан 20 и 10 мг один раз в день, по сравнению с АСК 100 мг.Таблица 7Результаты оценки эффективности и безопасности в исследовании III фазыEinstein ChoiceПопуляция исследования3396 пациентов продолжили профилактику рецидивирующей ВТЭДоза препаратаРивароксабан 20 мг один раз в день, n=1107Ривароксабан 10 мг один раз в день, n=1127АСК, 100 мг один раз в день, n=1131Средняя продолжительность лечения (межквартильный диапазон), дней349 (189–362)353 (190–362)350 (186–362)Клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ17 (1,5%)*13 (1,2%)**50 (4,4%)Клинически выраженная рецидивирующая ТЭЛА6 (0,5%)6 (0,5%)19 (1,7%)Клинически выраженный рецидивирующий ТГВ9 (0,8%)8 (0,7%)30 (2,7%)ТЭЛА со смертельным исходом /смерть, при которойТЭЛАнельзя исключить2 (0,2%)02 (0,2%)Клинически выраженная рецидивирующаяВТЭ, ИМ, инсульт или системная эмболия вне ЦНС19 (1,7%)18 (1,6%)56 (5,0%)Обширные кровотечения6 (0,5%)5 (0,4%)3 (0,3%)Клинически значимое необширное кровотечение30 (2,7)22 (2,0)20 (1,8)Клинически выраженная рецидивирующаяВТЭили обширное кровотечение (чистая клиническая польза)23 (2,1%)+17 (1,5%)++53 (4,7%)* p <0,001 (более высокая эффективность) ривароксабан 20 мг один раз в день в сравнении с АСК 100 мг один раз в день; ОР=0,34 (0,20–0,59).** p <0,001 (более высокая эффективность) ривароксабан 10 мг один раз в день в сравнении с АСК 100 мг один раз в день; ОР=0,26 (0,14–0,47).+Ривароксабан 20 мг один раз в день в сравнении с АСК 100 мг один раз в день; ОР=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номинально).++Ривароксабан 10 мг один раз в день в сравнении с АСК 100 мг один раз в день; ОР=0,32 (0,18–0,55), p <0,0001 (номинально).Помимо программы исследований III фазыEINSTEINбыло проведено проспективное, неинтервенционное, открытое, когортное исследование(XALIA)с централизованной оценкой исходов, в т.ч. рецидивовВТЭ, обширных кровотечений и случаев смерти. 5142 пациента с острымТГВбыли включены в исследование для оценки долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией в клинической практике. Частота развития массивных кровотечений, рецидивовВТЭи общей смертности на фоне применения ривароксабана составляла 0,7, 1,4 и 0,5% соответственно. Наблюдались отличия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, наличие злокачественного новообразования и нарушение функции почек. Для учета измеренных исходных различий использовали предварительно определенный стратифицированный анализ показателя предрасположенности, но несмотря на это, на результаты анализа могут повлиять остаточные искажающие факторы. СкорректированныеОРдля сравнения ривароксабана и стандартной терапии по частоте обширного кровотечения, рецидивирующейВТЭи общей смертности составляли 0,77 (95% ДИ: 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ: 0,54–1,54) и 0,51 (95% ДИ: 0,24–1,07) соответственно. Данные результаты в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности при применении по данному показанию.ДетиЛечениеВТЭи профилактика рецидивовВТЭу детей. Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной остройВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у детей от рождения до <18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг ривароксабана один раз в день у взрослых пациентов сТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. «Фармакокинетика»).EINSTEIN Junior— рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной остройВТЭ, из которых 276 детей были от 12 до <18 лет, 101 ребенок — от 6 до <12 лет, 69 детей — от 2 до <6 лет и 54 ребенка — до 2 лет.ВТЭклассифицировалась как катетерассоциированнаяВТЭ(90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз вен головного мозга и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другиеВТЭ, включаяТГВиТЭЛА(не катетерассоциированнаяВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространеннойВТЭу детей от 12 до <18 лет была не катетерассоциированнаяВТЭу 211 детей (76,4%); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет — тромбоз вен головного мозга и синусов у 48 детей (47,5%) и у 35 детей (50,7%) соответственно; у детей младше 2 лет — катетерассоциированнаяВТЭу 37 детей (68,5%). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекцияЦНС(13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения).ВТЭбыла спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6%) детей.Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетерассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по решению исследователя, продолжался суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетерассоциированнойВТЭдо 3 месяцев). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидиваВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Все конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. РецидивВТЭвстречался у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения.Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидиваВТЭи большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2%) с любым кровотечением, возникшим на фоне терапии, а в группе сравнения — 45 детей (27,8%). Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение (первичная конечная точка безопасности) отмечалось у 10 пациентов (3,0%, 95% ДИ: 1,6–5,5%) из 329, получавших ривароксабан, и у 3 (1,9%, 95% ДИ: 0,5–5,3%) из 162, получавших препарат сравнения. Большое кровотечение отмечалось у 0 пациентов (0,0%, 95% ДИ: 0,0–1,1%) из 329, получавших ривароксабан, и у 2 (1,2%, 95% ДИ: 0,2–4,3%) из 162, получавших препарат сравнения. Любое кровотечение, возникшее в результате терапии, отмечалось у 119 пациентов (36,2%) из 329, получавших ривароксабан, и у 45 (27,8%) из 162, получавших препарат сравнения.Таблица 8Показатели эффективности в конце основного периода леченияЯвлениеРивароксабан,n=335*Препарат сравнения,n=165*РецидивВТЭ(первичная конечная точка эффективности)4(1,2%, 95% ДИ: 0,4–,0%)5(3,0%, 95% ДИ: 1,2–6,6%)Комбинированная конечная точка: симптомный рецидивВТЭ+ бессимптомное ухудшение при повторной визуализации5(1,5%, 95% ДИ: 0,6–3,4%)6(3,6%, 95% ДИ: 1,6–7,6%)Комбинированная конечная точка: симптомный рецидивВТЭ+бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации21(6,3 %, 95 % ДИ: 4,0 %–9,2 %)19(11,5%, 95% ДИ: 7,3–17,4%)Нормализация при повторной визуализации128(38,2 %, 95 % ДИ: 33,0–43,5 %)43(26,1%, 95% ДИ: 19,8–33,0%)Комбинированная конечная точка: симптомный рецидивВТЭ+ большое кровотечение (чистая клиническая выгода)4(1,2 %, 95 % ДИ: 0,4–3,0 %)7(4,2%, 95% ДИ: 2,0–8,4%)ТЭЛА со смертельным или несмертельным исходом1(0,3%, 95% ДИ: 0,0–1,6 %)1(0,6%, 95% ДИ: 0,0–3,1%)* FAS — полная выборка пациентов для анализа, т.е все рандомизированные дети.Таблица 9Результаты по безопасности в конце основного периода леченияЯвлениеРивароксабан, n=329*Препарат сравнения, n=162*Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение10 (3,0%, 95% ДИ: 1,6–5,5%)3 (1,9%, 95% ДИ: 0,5–5,3%)Большое кровотечение0 (0,0%, 95% ДИ: 0,0–1,1%)2 (1,2%, 95% ДИ: 0,2–4,3%)Любое кровотечение, возникшее в результате терапии119 (36,2%)45 (27,8%)* SAF — популяция для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Профиль эффективности и безопасности ривароксабана были в целом сопоставимыми у педиатрической популяции сВТЭи взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение пациентов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции сВТЭпо сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого рискаВ спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов сCl креатинина<50 мл/мин) и 61 — в группу варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 ИМ). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из труппы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина. АбсорбцияПредставленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популяции. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmах) достигается через 2–4 часа после приема таблетки. При приеме ривароксабана внутрь в виде таблеток дозировкой 2,5 и 10 мг препарат всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80–100%) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2,5 и 10 мг не влияет наAUCи Сmaxривароксабана.В связи со сниженной степенью всасывания при приеме таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме таблеток ривароксабана дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение среднейAUCна 39% по сравнению с приемом таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Ривароксабан в дозировках 15 и 20 мг следует принимать во время еды (см. «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приеме натощак. В условиях приема ривароксабана в виде таблеток дозировкой 10, 15 и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью (вариационный коэффициент) в диапазоне от 30 до 40%.Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). СнижениеAUCи Сmaxна 29 и 56% соответственно наблюдалось при высвобождении гранулята ривароксабана в проксимальном отделе тонкой кишки в сравнении с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата еще более снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана. Биодоступность (AUC и Сmax) ривароксабана 20 мг при приеме внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания была сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам ривароксабана.Дети. Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приема в лекарственной форме таблетки или гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между лекарственными формами таблетки и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг), на основании чего можно сделать предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с пищей. Ривароксабан в виде таблеток дозировкой 15 или 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. «Способ применения и дозы»).РаспределениеСвязывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92–95%, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный,Vssсоставляет приблизительно 50 л.Дети. Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют.Vssу детей (возрастной диапазон от рождения до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.Биотрансформация и элиминацияУ взрослых пациентов при приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизмененного действующего вещества главным образом за счет активной почечной секреции.Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученнымin vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости рака молочной железы (ВCRP). Неизмененный ривароксабан является самым важным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После в/в введения 1 мг ривароксабанаT1/2составляет около 4,5 часа. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечныйT1/2составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.Дети.Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон от рождения до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значенияT1/2, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей 2–12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей 0,5–<2 лет и менее 0,5 года соответственно.Особые группы пациентовПол.У взрослых не было клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики среди мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола.Лица пожилого возраста.У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значениеAUCприблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса.Коррекция дозы не требуется.Различная масса тела.У взрослых критическая масса тела (менее 50 и более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных для детей, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.Межэтнические различия.Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией.Печеночная недостаточность.У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличениеAUCривароксабана в 1,2 раза).У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняяAUCривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. НесвязаннаяAUCувеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции отсутствуют.Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2,6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев;ПВвозрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи между фармакодинамическими эффектами и фармакокинетическими параметрами (концентрацией и ПВ).Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. «Противопоказания»).Клинические данные для детей с нарушением функции печени отсутствуют.Почечная недостаточность.У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелировавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерениемCl креатинина. У пациентов с легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина 15–29 мл/мин) степенью нарушения функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были повышены в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами;ПВтакже увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.Данные о пациентах сCl креатинина<15 мл/мин отсутствуют.Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы.Не рекомендуется применять препарат у пациентов сCl креатинина<15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов сCl креатинина15–29 мл/мин (см. «Особые указания»).Данные клинических исследований у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2) отсутствуют.Фармакокинетические данные у пациентовУ взрослых пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день для лечения острогоТГВ, геометрическое среднее концентраций (90% предиктивный интервал) через 2–4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования) составило 215 (22–535) мкг/л и 32 (6–239) мкг/л, соответственно.Геометрическое среднее концентраций (90% интервал) в интервалах времени отбора проб, примерно соответствующих максимальной и минимальной концентрации в интервале дозирования, у детей с остройВТЭ, получающих ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей таковой у взрослых пациентов сТГВ, получающих дозу 20 мг 1 раз в день, представлены в таблице 10.Таблица 10Сводная статистика (геометрическое среднее (90% интервал) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возрастаВременные интервалыОдин раз в деньNот 12 до 18 летNот 6 до <12 лет2,5–4 часа спустя171241,5 (105–484)24229,7 (91,5–777)20–24 часа спустя15120,6 (5,69–66,5)2415,9 (3,42–45,5)Два раза в деньNот 6 до <12 летNот 2 до <6 летN0,5 до <2 лет2,5–4 часа спустя36145,4 (46,0–343)38171,8 (70,7–438)2н.р.10–16 часов спустя3326,0 (7,99–94,9)3722,2 (0,25–127)310,7 (н.р. — н.р.)Три раза в деньNот 2 до <6 летNОт рождения до <2 летNОт 0,5 до <2 летNОт рождения до <0,5 года0,5–3 часа спустя5164,7 (108–283)25111,2 (22,9–320)13114,3(22,9–346)12108,0 (19,2–320)7–8 часов спустя533,2 (18,7–99,7)2318,7 (10,1–36,5)1221,4 (10,5–65,61116,1 (1,03–33,6)н.р. — не рассчитывалось.Значения ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) были заменены на 1/2 НПКО для расчета статистики (НПКО = 0,5 мкг/л).Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД)ФК/ФД между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха,ПВ,АЧТВ,HepTest) оценивалось после приема широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг два раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. ДляПВмодель линейной регрессии в целом лучше описывает данные. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определенияПВ. При использовании набораNeoplastin РТисходное значениеПВсоставило около 13 сек с наклоном линии около 3–4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.ДетиБезопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков до 18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения не установлены. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг.Красно-коричневые, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «E843» на одной стороне.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг.Коричневые, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «E844» на одной стороне. Фармакологическое действиеАнтитромботическое,ингибирующее фактор Ха.