Иринэкс®

Механизм действияЭренумаб — это человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом рецептора CGRP, не обладает значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.CGRP — это нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Показано, что в отличие от других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. В/в введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени. Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Эренумаб является мощным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор.Клинические данныеВ рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (на тредмил-тесте) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда.Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли(the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо.Хроническая мигрень.Эренумаб оценивался в качестве монотерапии для профилактики хронической мигрени в рандомизированном многоцентровом 12-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее (≥15 дней с головной болью в месяц и ≥8 дней мигрени в месяц). В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3-му месяцу по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50–100% относительно исходного уровня (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени. На рисунке 1 и в таблице 1 приведены ключевые результаты исследования. Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции.Рисунок 1. Динамика изменения количества ДММ относительно исходного уровня у пациентов с хронической мигренью.aaПредставлены среднеквадратичные средние значения и 95%ДИ. Все p-значения для разницы в среднеквадратичных средних между группами эренумаба и плацебо, которые оценивали через 3 месяца (главный показатель эффективности), составляли <0,001.Таблица 1Конечные точки эффективности на 12-й неделе исследования у пациентов с хронической мигреньюПоказательЭренумаб, 70 мг(n=188)Эренумаб, 140 мг(n=187)Плацебо(n=281)Межгрупповая разница/отношение шансовpaДММСреднее изменениеb(95% ДИ)−6,6(−7,7; −5,8)−6,6(−7,7; −5,8)−4,2(−4,9; −3,5)70 мг−2,5 (−3,5; −1,4)140 мг−2,5 (−3,5; −1,4)<0,001Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥50%%39,941,223,5Отношение шансовc(95% ДИ)Не применимо<0,001Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥75%d%17,020,97,8Отношение шансов(95% ДИ)Не применимоНе применимоКоличество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрениeСреднее изменениеb(95% ДИ)−3,5(−4,0; −2,9)−4,1(−4,7; −3,6)−1,6(−2,1; −1,1)70 мг−1,9 (−2,6; −1,1)140 мг−2,6 (−3,3; −1,8)<0,001Результаты субъективных ответов пациентовHIT6Среднее изменениеb(95% ДИ)−5,6(−6,5; −4,6)−5,6(−6,5; −4,6)−3,1(−3,9; −2,3)70 мг−2,5 (−3,7; −1,2)140 мг−2,5 (−3,7; −1,2)Не применимоСуммарный показательMIDASСреднее изменениеb(95% ДИ)−19,4(−25,2; −13,6)−19,8(−25,6; −14,0)−7,5(−12,4; −2,7)70 мг−11,9 (−19,3; −4,4)140 мг−12,2 (−19,7; −4,8)Не применимоДИ — доверительный интервал;HIT(headache impact test)— индекс влияния головной боли;MIDAS (migraine disability assessment)— оценка нетрудоспособности по причине мигрени; ДММ — количество дней с мигренью в течение месяца.aВсе p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.bCреднеквадратичное среднее изменение к месяцу 3 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, среднемесячное значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион (Северная Америка или Европа) и злоупотребление лекарственными препаратами (имеется или отсутствует), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа—плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.cОтношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50% к 3-му месяцу основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.dАпостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.eК специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составляла −3,3 дня (95% ДИ: −4,6; −2,1), а между дозой 70 мг и плацебо —  −2,5 дня (95% ДИ: −3,8; −1,2). У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла −4,3 дня (95% ДИ: −5,8; −2,8) между дозой 140 мг и плацебо и −2,7 дня (95% ДИ: −4,2; −1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50% сокращения ДММ, была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8% для дозы 140 мг и 34,7% для дозы 70 мг против 17,3% для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2,0; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95% ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. У пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3% для дозы 140 мг и 35,6% для дозы 70 мг против 14,2% для плацебо с отношением шансов 4,2 (95% ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95% ДИ: 1,8; 6,6) соответственно.Эпизодическая мигреньЭренумаб оценивался в качестве средства для профилактики эпизодической мигрени в рандомизированном многоцентровом 24-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее (4–14 дней мигрени в месяц).В клиническом исследовании пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4–6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50–100% относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросникаMPFID(Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). ОпросникMPFID— это инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24 часов на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес — влияние на повседневную активность (ПА: 7 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и ухудшение физического состояния (УФС: 5 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкалеMPFIDза месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени; при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС.На рисунке 2 и в таблице 2 приведены ключевые результаты исследования.Рисунок 2. Динамика изменения количества дней с мигренью в течение месяца относительно исходного уровня в исследовании пациентов с эпизодической мигренью.Таблица 2Конечные точки эффективности на 13–24 неделе исследования пациентов с эпизодической мигреньюПоказательЭренумаб, 70 мг(n=188)Эренумаб, 140 мг(n=187)Плацебо(n=281)Межгрупповая разница/отношение шансовpaКоличество дней с мигренью в течение месяца (ДММ)Среднее изменениеb(95% ДИ)−3,2(−3,6; −2,9)−3,7(−4,0; −3,3)−1,8(−2,2; −1,5)70 мг1,4 (−1,9; −0,9)140 мг−1,9 (−2,3; −1,4)<0,001Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥50%%43,350,026,6Среднее изменениеb(95% ДИ)Не применимо<0,001Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥75%d%20,822,07,9Среднее изменениеb(95% ДИ)Не применимо<0,001Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрениeСреднее изменениеb(95% ДИ)−1,1(−1,3; −0,9)−1,6(−1,8; −1,4)−0,2(−0,4; −0,0)70 мг−0,9 (−1,2; −0,6)140 мг−1,4 (−1,7; −1,1)<0,001Показатель по домену ухудшения физического состояния шкалыMPFIDСреднее изменениеb(95% ДИ)−4,3(−5,0; −3,5)−4,8(−5,6; −4,0)−2,4(−3,2; −1,6)70 мг−1,9 (−3; −0,8)140 мг−2,4 (−3,5; −1,4)<0,001Влияние на показатель по домену повседневной активности шкалыMPFIDСреднее изменениеb(95% ДИ)−5,5(−6,3; −4,8)−5,9(−6,6; −5,1)−3,3(−4,1; −2,5)70 мг−2,2 (−3,3; −1,2)140 мг−2,6 (−3,6; −1,5)<0,001HIT6Среднее изменениеb(95% ДИ)−6,7(−7,4; −6,0)−6,9(−7,6; −6,3)−4,6(−5,3; −4,0)70 мг−2,1 (−3,0; −1,1)140 мг−2,3 (−3,2; −1,3)Не применимоСуммарный показательMIDASСреднее изменениеb(95% ДИ)−6,7(−7,6; −5,9)−7,5(−8,3; −6,6)−4,6(−5,5; −3,8)70 мг−2,1 (−3,3; −0,9)140 мг−2,8 (−4,0; −1,7)Не применимоОтвет по домену ухудшения физического состояния шкалыMPFID%39,142,530,1Среднее изменениеb(95% ДИ)70 мг−1,5 (−1,1; −2,1)140 мг−1,7 (−1,2; −2,4)Не применимоОтвет по влиянию на показатель по домену повседневной активности шкалыMPFID%49,050,334,5Среднее изменениеb(95% ДИ)70 мг−1,8 (−1,3; −2,5)140 мг−1,9 (−1,4; −2,7)Не применимоДИ — доверительный интервал;HIT (headache impact test)— индекс влияния головной боли;MIDAS (migraine disability assessment)— оценка нетрудоспособности по причине мигрени; ДММ — количество дней с мигренью в течение месяца;MPFID— дневник влияния мигрени на физическую активность.aВсе p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.bСреднеквадратичное среднее изменение на 4–6-й месяцы относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион (Северная Америка или другой) и применение в прошлом лекарственных препаратов для профилактики мигрени (применялись, применялись в прошлом, применяются в настоящее время в качестве сопутствующих препаратов), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа—плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.cОтношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50% на 4–6 месяцы основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.dАпостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.eК специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.fСнижение на ≥5 среднего месячного показателя УФС и ПА по сравнению с исходным показателем.У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактического лечения, разница сокращения ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составила −2,5 (95% ДИ: −3,4; −1,7) и между дозой 70 мг и плацебо −2,0 (95% ДИ: −2,8; −1,2). Также доля пациентов, у которых достигнуто сокращение ДММ на 50% была больше по сравнению с группой плацебо (39,7% для 140 мг и 38,6% для 70 мг, при отношении шансов 3,1 (95% ДИ: 1,7; 5,5) и 2,9 (95% ДИ: 1,6; 5,3) соответственно). Эренумаб характеризуется нелинейной кинетикой, что обусловлено его связыванием с рецептором CGRP. Однако при терапевтически значимых дозах фармакокинетика эренумаба после п/к введения каждые 4 недели является преимущественно линейной в связи c насыщением CGRP-рецепторов в результате связывания. У здоровых добровольцев, которым п/к вводили препарат в дозе 70 или 140 мг/мес, среднее значениеCmaxсоставляло соответственно 6,1 мкг/мл и 15,8 мкг/мл (стандартное отклонение (SD) 2,1 мкг/мл и 4,8 мкг/мл), а среднее значение AUClast— 159 сут·мкг/мл и 505 сут·мкг/мл (SD 58 сут·мкг/мл и 139 сут·мкг/мл) соответственно.У пациентов, получавших препарат в дозе 140 мг п/к каждые 4 недели, Cminв сыворотке крови со временем увеличивалась менее чем в 2 раза и достигала равновесного состояния через 12 недель после начала лечения.ВсасываниеУ здоровых добровольцев взрослого возраста, получавших однократную п/к инъекцию эренумаба в дозе 70 или 140 мг, медианаCmaxв плазме крови достигалась через 4–6 дней, а расчетная абсолютная биодоступность составляла 82%.РаспределениеПосле однократного в/в введения в дозе 140 мг среднийVd(SD) в терминальной фазе выведения (Vz) составлял около 3,86 л (0,77).Метаболизм и выведениеВыведение эренумаба описывается двухфазной кривой. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счет насыщаемого связывания с мишенью (рецептором CGRP), в то время как при более высоких концентрациях выведение эренумаба происходит преимущественно за счет неспецифического ненасыщаемого протеолиза. В период введения препарата эренумаб выводится преимущественно за счет неспецифического протеолиза с эффективным периодом полувыведения 28 дней.Особые группы пациентовНарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ<30 мл/мин/1,73 м2) исследований не проводилось. Не выявлены различия в фармакокинетике эренумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степеней тяжести и пациентов с нормальной функцией почек, по данным популяционного фармакокинетического анализа (см. «Способ применения и дозы»).Нарушения функции печени.Клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Эренумаб, как человеческое моноклональное антитело, не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450. Выведение через печень не является основным способом выведения эренумаба (см. «Способ применения и дозы»). Раствор для п/к введения:от бесцветного до светло-желтого цвета.