Мидазолам (Midazolam)

Мидазолам — производное группы имидобензодиазепинов.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Свободный остаток представляет собой липофильное вещество, которое плохо растворяется в воде. Азотистое основание во 2 положении имидобензодиазепинового кольца обеспечивает возможность мидазоламу образовывать хлористоводородную соль с кислотами. В результате реакции образуется стабильный раствор, используемый для защечного способа применения.Фармакодинамические эффектыМидазолам обладает противосудорожным действием. Препарат имеет ярко выраженный седативный и снотворный эффект, также обладает анксиолитическим и миорелаксирующим действием. Фармакологическое действие мидазолама характеризуется коротким периодом действия по причине быстрой метаболической трансформации.Клиническая эффективность и безопасностьВ четырех контролируемых исследованиях в сравнении с диазепамом при ректальном введении и в одном исследовании в сравнении с диазепамом при внутривенном введении, в общей сложности с участием 688 детей, наблюдалось прекращение видимых симптомов судорог в течение 10 минут у 65–78% детей, получавших мидазолам при защечном способе применения. В совокупности, в двух исследованиях после защечного введения мидазолама наблюдалось прекращение видимых проявлений судорог в течение 10 минут и без повторений в течение 1 часа у 56–70% детей. В опубликованных клинических испытаниях частота и степень тяжести нежелательных реакций, отмечаемых при защечном введении мидазолама, были схожи с неблагоприятными побочными реакциями, отмечаемыми в группе сравнения, применяющей диазепам ректально.В ретроспективном обсервационном исследовании, при введении 146 пациентам в возрасте от 18 до 70 лет оромукозального раствора мидазолама в дозе 10 мг, наблюдалось прекращение судорог в среднем в течение 5,5 минут.В двойном слепом рандомизированном исследовании у 119 пациентов в возрасте от 1 года до 16 лет оценивали мидазолам в качестве седативного препарата при проведении эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Пациенты были рандомизированы в 2 группы: первая группа получила мидазолам перорально в дозе 0,5 мг/кг (максимальная доза — 10 мг), второй группе вводили мидазолам внутривенно в дозе 0,1 мг/кг (максимальная доза — 2,5 мг). Среднее время с момента приема/введения препарата до седации составило 30,9 ± 0 мин в группе перорального приема и 2,2 ± 0,7 мин в группе внутривенного введения. В группе перорального приема 55 пациентов (93%) были разлучены с родителями без какого-либо сопротивления, в то время как в группе пациентов с внутривенным введением только 23 пациента (38,3%) были разлучены с родителями без какого-либо сопротивления. Также оценивалась сатурация, частота сердечных сокращений, уровень седации и комфорт пациента во время проведения процедуры, а также время восстановления сознания. Результаты исследования продемонстрировали, что мидазолам для перорального приема является безопасным и эффективным седативным средством для проведения эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей. ВсасываниеПосле нанесения на слизистую полости рта мидазолам быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность мидазолама при применении на слизистую полости рта составляет около 75% у взрослых добровольцев.РаспределениеМидазолам является высоколипофильным веществом и активно распределяется. Объем распределения в равновесном состоянии после нанесения на слизистую полости рта оценивается как 5,3 л/кг.Примерно 96–98% мидазолама связывается с белками плазмы. Основная часть связывания с белками плазмы обеспечивается альбумином. Проникновение мидазолама в ликвор происходит медленно и в незначительном количестве. Мидазолам медленно проникает через плаценту и попадает в кровоток плода. Малое количество мидазолама обнаруживается в грудном молоке.БиотрансформацияМидазолам практически полностью элиминируется путем биотрансформации в печени. 30–60% дозы мидазолама выводится в виде метаболитов. Мидазолам гидроксилируется изоферментом цитохрома P4503A4, и его основным метаболитом в плазме и в моче является альфа-гидрокси-мидазолам. После нанесения на слизистую полости рта у детей отношение области под кривой альфа-гидрокси-мидазолама к мидазоламу составляет 0,46.В популяционном исследовании фармакокинетики было показано, что уровни метаболита у детей раннего возраста выше, чем у детей старшего возраста, поэтому, вероятно, он имеет большее значение у детей, чем у взрослых.ВыведениеКлиренс мидазолама из плазмы после применения на слизистую полости рта составляет 30 мл/кг/мин. Начальный и конечный периоды полувыведения составляют соответственно 27 и 204 минуты. Мидазолам в основном выводится через почки (60–80% введенной дозы) в виде глюкуроновых конъюгатов альфа-гидрокси-мидазолама. В виде неизмененного лекарственного вещества выводится с мочой менее 1% дозы.Фармакокинетика в особых популяцияхОжирениеСредний период полувыведения у пациентов с ожирением больше, чем у пациентов без ожирения (5,9 часов в сравнении с 2,3 часа). Это происходит из-за увеличения объема распределения примерно на 50%, скорректированного на общую массу тела. Клиренс у пациентов с ожирением и без него не имеет значительных различий.Печеночная недостаточностьПериод полувыведения у пациентов с циррозом может быть больше (а клиренс — ниже) по сравнению со здоровыми добровольцами.Почечная недостаточностьПериод полувыведения у пациентов с хронической почечной недостаточностью такой же, как и у здоровых добровольцев.Период полувыведения мидазолама у пациентов в критическом состоянии может увеличиваться до шести раз.Сердечная недостаточностьПериод полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью больше по сравнению со здоровыми добровольцами.Воздействие повторной дозы в рамках одного судорожного приступаДанные смоделированного воздействия показывают, что общая площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивается примерно в два раза при применении повторной дозы через 10, 30 и 60 минут после первой дозы. Повторная доза через 10 минут приводит к значительному увеличению средней максимальной концентрации (Cmax) в 1,7–1,9 раза. К 30 и 60 минуте уже происходит значительная элиминация мидазолама, поэтому увеличение среднейCmaxменее выраженное (в 1,3–1,6 и в 1,2–1,5 раза соответственно). Прозрачная бесцветная жидкость.