Хранение
Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииОбобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.Фармакологическая группаСредства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинацияхХарактеристикаКомбинированное противовирусное (ВИЧ) средство, содержащее лопинавир и ритонавир.ФармакологияФармакодинамикаЛопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазыВИЧи обеспечивает противовирусную активность комбинации лопинавир + ритонавир. ИнгибированиеВИЧпротеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.Ритонавир представляет собой ингибитор аспартилпротеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартилпротеазы человека.Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.РезистентностьРазвитие резистентности к комбинации лопинавир + ритонавир изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазыВИЧ.В клинических исследованиях противовирусной активности комбинации лопинавир + ритонавир у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.Во II фазе клинических исследований комбинации лопинавир + ритонавир среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНКВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12–100 нед терапии; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазыВИЧ(нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов — множественную терапию ингибиторами протеазыВИЧ(индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели по крайней мере 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазыВИЧдо начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазыВИЧ. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на ранее проводимую терапию ингибиторами протеазыВИЧбыло проведено методом анализа изолятов, выделенных у 19 пациентов, прошедших данный вид терапии, в рамках двух исследований II фазы и одного исследования III фазы. У данных пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия либо резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир, а также отмечалась дополнительная резистентностьin vitroв период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Дополнительная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазыВИЧ, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличениеIC50в 4,3 раза по сравнению с изолятами на исходном уровне (от 6,2 до 43 раз по сравнению с вирусом дикого типа).Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавираin vitroпротив 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или более ингибитором протеазыВИЧ. Со сниженной чувствительностью к лопинавируin vitroбыли связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Средняя EC50(Effective concentration for inhibition of 50% of isolates) лопинавира против изолятов, содержащих 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0,8; 2,7; 13,5 и 44 раза выше, чем ЕС50противВИЧдикого типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеуказанным мутациям, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазыВИЧ, при лечении комбинацией лопинавир + ритонавир были выявлены мутации V32I и 147А, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходивих курс лечения комбинацией лопинавир + ритонавир, — мутации I47A и L76V.Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на чувствительность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.Противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазыВИЧ.Было проведено изучение клинической релевантности сниженияin vitroчувствительности к лопинавиру методом оценки вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазыВИЧ. ЕС50лопинавира против 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6–96 раз выше, чем ЕС50противВИЧдикого типа. После терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом иНИОТпродолжительностью 48 нед плазменная концентрацияВИЧРНК≤400 копий/мл наблюдалась у 93 (25/27), 73 (11/15) и 25% (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне составляло менее 10 раз, 10–40 раз и более 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91 (21/23), 71 (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0–5, 6–7 и 8–10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при сниженной чувствительности к лопинавируin vitro. Ввиду того, что данные пациенты ранее не проходили лечение комбинацией лопинавир + ритонавир и эфавирензом, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью эфавиренза, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение комбинацией лопинавир + ритонавир.Перекрестная резистентностьИмеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии комбинацией лопинавир + ритонавир.Вирусологический ответ на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир изменялся в присутствии трех и более следующих аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F, I47V, 82A/C/F/S/T.Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавируin vitroизучали на основании вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов сРНКВИЧ>1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследованиеМ98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир + ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом иНИОТ. До начала терапии ЕС50лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5–96 раз выше ЕС50для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.Через 48 нед после начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом иНИОТконцентрацияРНКВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93 (25/27), 73 (1 1/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10, 10–40 и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрацияРНКВИЧбыла ≤50 копий/мл у 81 (22/27), 60 (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.ДетиИсследованиеМ98-940представляет собой открытое исследование комбинации лопинавир + ритонавир у 100 детей, ранее получавших (56%) и не получавших (44%) антиретровирусную терапию. Никто из пациентов не проходил лечениеНИОТ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы — лопинавир/ритонавир 230/57,5 мг/м2и 300/75 мг/м2соответственно. Пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, дополнительно назначалиНИОТ, а пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, — невирапин в комбинации с одним или двумяНИОТ. Через 3 нед в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Затем все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75 мг/м2. Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 мес до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов составил 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм3, а средняя плазменная концентрацияРНКВИЧ-1 на исходном уровне — 4,7 копий/мл (десятичный логарифм).Среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (N=44), через 48 нед лечения доля пациентов сРНКВИЧ<400 копий/мл составила 84%, и среднее увеличение CD4+ T-клеток по сравнению с исходным уровнем (клеток/мм3) — 404. Аналогичные показатели среди пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, составили 75% и 284 соответственно.KONCERT/PENTA 18представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавир/ритонавира в дозе 100/25 мг (расчет по массе тела) 2 или 1 раз в сутки, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (N=173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела >15 кг, проходившие комбинированную антиретровирусную терапию (включавшую лопинавир + ритонавир), с содержаниемРНКВИЧ-1 <50 копий/мл в течение как минимум 24 нед. На 24-й нед эффективность и безопасность схемы приема лопинавир/ритонавир в дозе 100/25 мг 2 раза в сутки (N=87) в данной популяции были сопоставимы с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях применения комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки у взрослых и детей. Доля пациентов с содержаниемРНКВИЧ-1 <50 копий/мл на неделе 24 была меньше в группе, получавшей комбинацию лопинавир + ритонавир 1 раз в сутки (88,2%), чем в группе получавших эту комбинацию 2 раза в сутки (96,6%, р=0,04), в основном за счет снижения комплаентности в группе со схемой лечения 1 раз в сутки. Результаты показывают эффективность схемы приема комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров.ФармакокинетикаФармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день средниеCssлопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС50лопинавираin vitroпримерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир определяется лопинавиром.Всасывание.У ВИЧ-положительных пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день во время еды в течение 3 нед, средняяCmaxлопинавира в плазме составляла (9,8±3,7) мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. СредняяCss(утром перед приемом очередной дозы) составляла (7,1±2,9) мкг/мл, а Cmin— (5,5±2,7) мкг/мл.AUCлопинавира в течение 12 ч составляла в среднем (92,6±36,7) мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.Влияние пищи на всасывание.При однократном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг с пищейAUCи Сmaxзначительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме натощак.AUCувеличивается при приеме комбинации вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500–682 ккал, 23–25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. Сmaxувеличивается на 17,6% при приеме вместе с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет Сmax. Поэтому комбинацию лопинавир + ритонавир можно применять независимо от приема пищи.Распределение.В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98–99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает бóльшим сродством к альфа1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.Метаболизм.Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой сильный ингибитор изофермента CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека. 4-Оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема дозы 400/100 мг комбинации лопинавир + ритонавир с меченым14С-лопинавиром 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным лопинавиром. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10–16 дней.Выведение.После однократного приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг через 8 дней около (10,4±2,3)% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и (82,6±2,5)% — в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет (5,98±5,75) л/ч.Применение один раз в день.Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир с кратностью приема 1 раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг. Все средства применяли 1 раз в день. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг 1 раз в день во время еды в течение 4 недCmaxлопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем (11,8±3,7) мкг/мл. СредняяCss(перед приемом утренней дозы) составляла в среднем (3,2±2,1) мкг/мл, а Cminв пределах интервала дозирования — (1,7±1,6) мкг/мл.AUCлопинавира в течение суток равнялась в среднем (154,1±61,4) мкг·ч/мл.Особые группы пациентовПол, раса и возраст.Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.Почечная недостаточность.Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса комбинации при наличии почечной недостаточности.Нарушение функции печени.Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у пациентов, инфицированныхВИЧи вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести отмечено повышениеAUCи Сmaxлопинавира на 30 и 20% соответственно по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени.Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно).Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.Беременность и послеродовой период.Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшениеAUCи Сmaxлопинавира у беременных женщин в III триместре беременности по сравнению со II триместром.Показания к применениюЛечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненнаяПротивопоказанияПовышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру; тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение ЛС, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента СУРЗА (астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил и тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторыГМГ-КоА-редуктазы(ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон; кветиапин); одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром; одновременное применение стандартной дозы комбинации лопинавир + ритонавир с рифампицином; одновременное применение комбинации лопинавир + ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. «Взаимодействие»); применение комбинации лопинавир + ритонавир 1 раз в день с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром; одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут); в форме таблеток — возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают в виде раствора для приема внутрь); применение 1 раз в день у детей до 18 лет; применение 1 раз в день у беременных женщин.Ограничения к применениюВирусный гепатит В и С; цирроз печени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; повышение активности печеночных ферментов; панкреатит; гемофилия А и В; дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия); одновременное применение с ЛС для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через носГКС(например флутиказон, будесонид), антиаритмическими ЛС (например бепридил, лидокаин, хинидин), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие»), бедаквилином, тразодоном; одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT; пациенты с органическими заболеваниями сердца, расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие ЛС, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); пожилой возраст (старше 65 лет).Применение при беременности и кормлении грудьюКатегория действия на плод по FDA — C.Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема комбинации лопинавир + ритонавир относительно возможного риска для матери и ребенка.Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь,независимо от приема пищи 1 или 2 раза в день.Побочные действияВзрослыеНаиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом комбинации лопинавир + ритонавир, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100).Со стороны иммунной системы:часто — реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто — синдром восстановления иммунитета.Со стороны системы пищеварения:очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.Со стороны печени и желчевыводящих путей:частота неизвестна — желтуха.Со стороны нервной системы:часто — головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто — агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.Со стороны ССС:часто — артериальная гипертензия; нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда,AVблокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — удлинение PR-интервала.Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:часто — сыпь, в т.ч. макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки; нечасто — алопеция, капиллярит, васкулит.Со стороны опорно-двигательного аппарата:часто — скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы:часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто — повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна — инсулинорезистентность.Со стороны почек и мочевыводящих путей:часто — почечная недостаточность; нечасто — гематурия, нефрит.Со стороны репродуктивной системы:часто — эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.Со стороны системы крови и кроветворных органов:часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.Со стороны органов чувств:нечасто — вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.Инфекции:очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей, кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.Общие нарушения:часто — слабость, астения.Изменение лабораторных показателей:увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общегоХс, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной ACT,АЛТ,ГГТП, липазы, амилазы,КФК, снижение концентрации неорганического фосфора,Hb, снижение клиренса креатинина.Описание отдельных нежелательных реакцийСообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другимиГКС, метаболизируемыми с участием цитохрома Р450 CYP3А (например будесонид).При лечении ингибиторами протеазыВИЧ, особенно в комбинации сНИОТ, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активностиКФК, миалгия, миозит и в редких случаях рабдомиолиз.При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений варьирует и может составлять несколько месяцев.Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.ДетиПрофиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общегоХс, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, AЛT, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.При применении комбинации лопинавир + ритонавир были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.ПередозировкаВ настоящее время клинический опыт острой передозировки комбинации лопинавир + ритонавир у людей ограничен.Лечение:специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.Меры предосторожностиНарушение функции печениКомбинация лопинавир + ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этой комбинации пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени. Применение комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности (данные отсутствуют). Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе высокого риска развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и С необходимо ознакомиться с информацией по медицинскому применению ЛС, применяемых при комбинированной терапии.У пациентов с ранее диагностированной дисфункцией печени, включая хронический гепатит, наблюдается более высокая частота развития нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому в данном случае необходим мониторинг в соответствии с действующими стандартами оказаниями медицинской помощи. В случае ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении приема или отмене ЛС.Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом С и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего увеличения их активности. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдаются у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получающих избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность ACT/AJIT, особенно в первые месяцы после назначения комбинации лопинавир + ритонавир.Нарушение функции почекПоскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира является незначительным, увеличение плазменной концентрации данных веществ у пациентов с заболеваниями почек не ожидается. Учитывая высокую степень связывания лопинавира и ритонавира с белками, удаление данных веществ в значимом количестве при гемодиализе или перитонеальном диализе представляется маловероятным.Сахарный диабет/гипергликемияВ процессе пострегистрационного наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазыВИЧне представлялось возможным. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.ПанкреатитУ пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена, тем не менее значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения комбинацией лопинавир + ритонавир.При появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонении лабораторных показателей (увеличение сывороточной концентрации липазы или амилазы) необходимо учесть вероятность развития панкреатита. В случае диагностирования панкреатита терапию комбинацией лопинавир + ритонавир необходимо прекратить.Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушенияПри комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-пациентов может отмечаться перераспределение жировой ткани (липодистрофия). О долгосрочных последствиях данного явления в настоящее время неизвестно, механизм его развития полностью не установлен. Имеется гипотеза о наличии связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазыВИЧ, а также между липоатрофией и применениемНИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как принадлежность к старшей возрастной группе, а также с факторами терапии, такими как продолжительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения. В клиническое обследование должна входить оценка физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Необходимо определение сывороточной концентрации липидов и глюкозы крови натощак. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой.Резистентность/перекрестная резистентностьПри изучении ингибиторов протеазыВИЧнаблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. Продолжается изучение влияния комбинации лопинавир + ритонавир на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.ГемофилияУ пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.Удлинение интервала PRНа фоне приема комбинации лопинавир + ритонавир у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о редких случаяхAVблокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или принимающих ЛС, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов комбинацию лопинавир + ритонавир следует применять с осторожностью.ЭКГИнтервал QTcF (корректированный поFridericia) оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг 2 раза в день и 800/200 мг 2 раза в день комбинации лопинавир + ритонавир соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз комбинации лопинавир + ритонавир 1 или 2 раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.В том же исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших комбинацию лопинавир + ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.Повышение концентрации липидовЛечение комбинацией лопинавир + ритонавир приводило к увеличению концентрации общегоХси триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать концентрацию триглицеридов иХс. Следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с повышенным содержанием липидов на исходном уровне и нарушениями липидного обмена в анамнезе. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой (см. «Взаимодействие»).Синдром восстановления иммунитетаУ пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием комбинации лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких какMycobacterium avium,ЦМВ,Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii)илиMycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.ОстеонекрозИзвестно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. приемГКС, злоупотребление алкоголем, высокийИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.Применение у пожилых людейКоличество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение комбинацией лопинавир + ритонавир по сравнению с пациентами более молодого возраста. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и терапии.Применение у детейБезопасность и фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 18 лет профиль побочных эффектов в клинических исследованиях был сходным с таковым у взрослых. Применять комбинацию лопинавир + ритонавир 1 раз в день у детей противопоказано.Взаимодействие с другими ЛСЛопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. При применении комбинации лопинавир + ритонавир велика вероятность увеличения плазменной концентрации ЛС, метаболизируемых преимущественно изоферментом CYP3A, вследствие чего возможно увеличение или пролонгирование терапевтического действия и нежелательных реакций, связанных с применением данных средств (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазыВИЧ, могут усиливать действие бедаквилина и увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и комбинации лопинавир + ритонавир. Однако если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина и данной комбинации разрешается с осторожностью. Рекомендуется более частое проведениеЭКГи контроль содержания трансаминаз (см. «Взаимодействие»).Совместное применение с колхицином, особенно у пациентов с заболеваниями печени или почек, запрещается (см. «Взаимодействие»).Неоправданно применение комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании со следующими ЛС (см. «Ограничения к применению», «Противопоказания» и «Взаимодействие»): тадалафил для лечения легочной артериальной гипертензии (противопоказано), фузидиевая кислота для лечения кожных инфекций (противопоказано), салметерол (противопоказано), ривароксабан (не рекомендуется).Применение комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с аторвастатином противопоказано. При применении комбинации лопинавир + ритонавир и розувастатина следует проявлять осторожность и использовать низкие дозы. При необходимости проведения терапии ингибиторамиГМГ-КоА-редуктазысредствами выбора являются правастатин и флувастатин (см. «Взаимодействие»). Следует соблюдать особую осторожность при назначении комбинации лопинавир + ритонавир совместно с ингибиторами ФДЭ-5 силденафилом или тадалафилом для лечения эректильной дисфункции ввиду значительного увеличения их концентрации и развития соответствующих нежелательных явлений, таких как гипотензия, обморок, нарушения со стороны зрения, пролонгирование эрекции (см. «Взаимодействие»). Применение аванафила или варденафила в сочетании с комбинацией лопинавир + ритонавир противопоказано (см. «Взаимодействие»). Совместное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии и комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано (см. «Взаимодействие»).Следует соблюдать особую осторожность при назначении комбинации лопинавир + ритонавир совместно с ЛС, вызывающими увеличение интервалаQT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритомицин, кларитромицин. Применение комбинации лопинавир + ритонавир может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. В доклинических исследованиях комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о подобных явлениях со стороны сердца, следовательно, нельзя исключить возможное воздействие комбинации лопинавир + ритонавир на сердце.Совместное применение комбинации лопинавир + ритонавир и рифампицина не рекомендуется, т.к. снижение концентрации лопинавира может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Данного явления можно избежать при увеличении дозы комбинации лопинавир + ритонавир, что связано с повышенным риском токсического воздействия на печень иЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости применение данного сочетания ЛС следует избегать (см. «Взаимодействие»).Совместное применение комбинации лопинавир + ритонавир и флутиказона или другихГКС, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, должно осуществляться с осторожностью ввиду риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, и только в том случае, если преимущество терапии перевешивает риск (см. «Взаимодействие»).Прочие указанияКомбинация лопинавир + ритонавир не является лекарством непосредственно противВИЧили СПИДа. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принятие профилактических мер в соответствии с руководствами национальных компетентных органов во избежание передачи инфекции. У лиц, принимающих комбинацию лопинавир + ритонавир, возможно развитие инфекций, ассоциированных сВИЧи СПИДом.Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами.В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например головокружение, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами. Изучение способности к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводилось.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет
