Брафтови

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2025.Фармакологическая группаПротивоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназХарактеристикаЭнкорафениб является ингибитором киназы.Энкорафениб представляет собой порошок от белого до почти белого цвета.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ В водной среде энкорафениб мало растворим при pH 1, очень мало растворим при pH 2 и нерастворим при pH 3 и выше.Молекулярная масса: 540 Да.ФармакологияМеханизм действияЭнкорафениб является ингибитором киназы, мишенями действия которого являютсяBRAF V600E,а такжеBRAFиCRAFдикого типаin vitroв бесклеточных системах со значениямиIC500,35, 0,47 и 0,3 нМ соответственно. Мутации в генеBRAF, такие какBRAFV600E,приводят к конститутивной активации киназBRAF, которые могут стимулировать рост опухолевых клеток.In vitroэнкорафениб также способен связываться с другими киназами, включаяJNK1,JNK2,JNK3,LIMK1,LIMK2,MEK4иSTK36, и снижать связывание лигандов с этими киназами при клинически достижимых концентрациях (≤0,9 мкМ).In vitroэнкорафениб ингибировал рост линий опухолевых клеток, экспрессирующих мутацииBRAFV600 E, DиK. У мышей, которым были имплантированы опухолевые клетки, экспрессирующие мутациюBRAF V600E,энкорафениб индуцировал регрессию опухоли, ассоциированную с подавлением сигнального путиRAF/MEK/ERK.Энкорафениб и биниметиниб действуют на две разные киназы в сигнальном путиRAS/RAF/MEK/ERK.По сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ, одновременное применение энкорафениба и биниметиниба приводило к большей антипролиферативной активностиin vitroв клеточных линиях, положительных по наличию мутацийBRAF, и большей противоопухолевой активности в отношении ингибирования роста опухоли в исследованиях на моделях ксенотрансплантата меланомы человека, несущих мутациюBRAF V600E,на мышах. Кроме того, при одновременном применении энкорафениба и биниметиниба замедлялось развитие резистентности в мышиных моделях ксенотрансплантата меланомы человека, несущих мутациюBRAF V600E,по сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ. В мышиной модели с ксенотрансплантатом опухоли, полученной от пациента с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутацииBRAF V600E,одновременное применение энкорафениба и биниметиниба привело к большей противоопухолевой активности по сравнению с монотерапией биниметинибом в отношении ингибирования роста опухоли. Также при одновременном применении энкорафениба и биниметиниба наблюдалось увеличение периода задержки роста опухоли после прекращения дозирования по сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ.При колоректальном раке, положительном по наличию мутацииBRAF, индукция активации сигнального путиMAPK,опосредованногоEGFR(Epidermal Growth Factor Receptor;рецептор эпидермального фактора роста), оказалась механизмом возникновения резистентности к ингибиторамBRAF. На доклинических моделях было показано, что комбинации ингибитораBRAFи ЛС, мишенями которых являютсяEGFR, преодолевают этот механизм резистентности. В мышиной модели колоректального рака, положительного по наличию мутацииBRAF V600E,при одновременном применении энкорафениба и цетуксимаба наблюдался больший противоопухолевый эффект по сравнению с таковым при монотерапии каким-либо из этих ДВ.ФармакодинамикаЭлектрофизиология сердцаСпециального исследования по оценке способности энкорафениба удлинять интервал QT не проводилось. Применение энкорафениба ассоциируется с дозозависимым удлинением интервала QTc. Согласно результатам анализа основной тенденцииQTcв ходе исследования с участием взрослых пациентов с меланомой, получавших терапию энкорафенибом в рекомендуемой дозе в комбинации с биниметинибом, наибольшее среднее (90% ДИ) изменение интервала QTcF (интервал, скорректированный по формулеFredericia) от исходного значения (ΔQTcF) составляло 18 мс (диапазон: от 14 до 22 мс) (см. «Меры предосторожности»).ФармакокинетикаФармакокинетический профиль энкорафениба изучали у здоровых добровольцев и пациентов с сóлидными опухолями, включая распространенную и неоперабельную или метастатическую меланому кожи, положительную по наличию мутацийBRAF V600EилиV600K,а также метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутацииBRAF V600E.После применения однократной дозы показатели системной экспозиции энкорафениба демонстрировали дозопропорциональную зависимость в диапазоне доз от 50 до 700 мг (составляющих приблизительно от 0,1 до 1,6 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг). После применения по схеме 1 раз/сут показатели системной экспозиции энкорафениба были ниже по сравнению с пропорциональными дозе в диапазоне доз от 50 до 800 мг (составляющих приблизительно от 0,1 до 1,8 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг). Равновесное состояние достигалось в течение 15 дней, при этом показатели экспозиции были на 50% ниже по сравнению с таковыми в 1-й день; межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации %) показателейAUCварьировала от 12% до 69%.ВсасываниеМедиана показателейTmaxэнкорафениба составляет 2 ч. Всасывается не менее 86% от дозы.Влияние приема пищи.После приема однократной дозы энкорафениба 100 мг (составляющей приблизительно 0,2 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг) с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (содержащей примерно 150 Кал из белков, 350 Кал из углеводов и 500 Кал из жиров) средние показателиCmaxэнкорафениба снижались на 36%, а влияния на показателиAUCне наблюдалось.РаспределениеСреднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) кажущегосяVdсоставляет 164 л (70%).In vitroсвязывание энкорафениба с белками (сыворотки крови) составляет 86%. Отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,58.ЭлиминацияСредний показатель (коэффициент вариации %) конечногоT1/2энкорафениба составляет 3,5 ч (17%), а показатель кажущегося клиренса (CL/F) — 14 л/ч (54%) в 1-й день, и увеличивается до 32 л/ч (59%) в равновесном состоянии при применении в максимальной рекомендуемой дозе 450 мг.Метаболизм.Энкорафениб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (83%) и в меньшей степени — при участии изоферментов CYP2C19 (16%) и CYP2D6 (1%).Выведение.После приема однократной дозы 100 мг меченного радиоактивным изотопом энкорафениба 47% (5% в неизмененном виде) от принятой дозы выводилось с калом и 47% (2% в неизмененном виде) — с мочой.Особые группы пациентовКаких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба в зависимости от возраста (диапазон: от 19 до 94 лет), пола, массы тела (диапазон: от 34 до 168 кг), печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) и почечной недостаточности легкой или средней (Cl креатинина от 30 до <90 мл/мин) степени тяжести не наблюдалось. Влияние расовой или этнической принадлежности, печеночной недостаточности средней или тяжелой (класс B или C по классификации Чайлд-Пью) степени и почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) на фармакокинетический профиль энкорафениба не изучалось.Исследования лекарственного взаимодействияКлинические исследованияИнгибиторы изофермента CYP3A4.Одновременное применение позаконазола (сильного ингибитора изофермента CYP3A4) или дилтиазема (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) с однократной дозой энкорафениба 50 мг (составляющей приблизительно 0,1 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг) приводило к повышению показателейAUCэнкорафениба в 3 и 2 раза соответственно, а показателейCmax— на 68% и 45% соответственно.Сильные индукторы изофермента CYP3A4.Влияние сильного индуктора изофермента CYP3A4 на показатели экспозиции энкорафениба не изучалось (см. «Взаимодействие»).Умеренные индукторы изофермента CYP3A4.Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с модафинилом, умеренным индуктором изофермента CYP3A4, приводило к снижению показателейAUCиCmaxэнкорафениба в равновесном состоянии на 24% и 20% соответственно по сравнению с таковыми при применении энкорафениба в качестве монотерапии.Влияние энкорафениба на субстраты изофермента CYP3A4.Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с однократной дозой мидазолама 2 мг, чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, приводило к снижению показателейAUCиCmaxмидазолама на 82% и 74% соответственно по сравнению с таковыми при применении мидазолама в дозе 2 мг в качестве монотерапии.Влияние энкорафениба на другие субстраты ферментов цитохрома P450.При многократном применении комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут не наблюдалось какого-либо клинически значимого влияния на показатели экспозиции субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.Ингибиторы протонной помпы.Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба при одновременном применении с рабепразолом не наблюдалось.Биниметиниб.Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле биниметиниба (субстрата УДФ-ГТ1A1) при одновременном применении с энкорафенибом (ингибитором УДФ-ГТ1A1) не наблюдалось.Цетуксимаб.Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба или цетуксимаба при одновременном применении энкорафениба в рекомендуемой дозе 300 мг с цетуксимабом не наблюдалось.Системы транспортеров.Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с однократной дозой розувастатина (чувствительного субстрата транспортеров OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) проводило к повышению показателейCmaxиAUCрозувастатина в 2,7 и в 1,6 раза соответственно.Исследования in vitroФерменты цитохрома P450/УДФ-ГТ.Энкорафениб является обратимым ингибитором УДФ-ГТ 1A1.Системы транспортеров.Энкорафениб является субстратомP-gp, но не является субстратомBCRP, MRP2(Multidrug resistance-associated protein 2;белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью), полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP1B1, OATP1B3) или транспортера органических катионов (OCT1) при клинически значимых концентрациях его в плазме крови.Энкорафениб является ингибиторомP-gp,BCRP, OCT2, транспортера органических анионов (OAT1, OAT3), OATP1B1 и OATP1B3, но не является ингибитором OCT1 или MRP2 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животныхНеблагоприятные гистопатологические изменения в виде гиперплазии и гиперкератоза наблюдались в желудке крыс в ходе исследований продолжительностью 4 и 13 нед при применении энкорафениба в дозах 20 мг/кг/сут (приблизительно в 14 раз превышающих показатели экспозиции у человека при применении в терапевтической дозе 450 мг, на основании показателей AUC) или выше.Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, нарушение фертильностиИсследований по оценке канцерогенного потенциала энкорафениба не проводилось.Энкорафениб не продемонстрировал признаков генотоксичности в тестах на выявление обратных бактериальных мутаций, на выявление хромосомных аберраций в клетках млекопитающих или микроядерном тесте на клетках костного мозга у крыс.Каких-либо специальных исследований влияния энкорафениба на фертильность на животных не проводилось. В ходе исследования общей токсичности, проведенного на крысах, наблюдались снижение массы семенников и придатков семенников, дегенерация канальцев семенников и олигоспермия придатков семенников при дозах, приблизительно в 13 раз превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 450 мг, на основании показателейAUC. В ходе исследований токсического действия на обезьянах-приматах какого-либо влияния на репродуктивные органы у особей обоего пола не наблюдалось.Клинические исследованияНеоперабельнаяили метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600KПрименение энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследованияCOLUMBUS (NCT01909453).Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь неоперабельную или метастатическую меланому, положительную по наличию мутацииBRAF V600EилиV600K,выявленную с помощью тестаbioMerieux THxID™-BRAF(одобренногоFDA). Допускалось, чтобы пациенты получали адъювантную иммунотерапию и 1 курс предшествующей иммунотерапии по поводу неоперабельного местнораспространенного или метастатического заболевания. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторамиBRAFилиMEK, к участию в исследовании не допускались. Рандомизация была стратифицирована по стадии рака (IIIB, IIIC, IVM1a или IVM1b по сравнению с IVM1c) по классификации Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (классификация по системеTNM), показателю общего состояния по шкалеECOG(Eastern Cooperative Oncology Group,Восточная кооперативная онкологическая группа) (0 по сравнению с 1) и наличию в анамнезе предшествующей иммунотерапии по поводу неоперабельного или метастатического заболевания («есть» по сравнению с «нет»).Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в отношении терапии энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут в комбинации с биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут (энкорафениб в комбинации с биниметинибом), энкорафенибом в дозе 300 мг 1 раз/сут или вемурафенибом в дозе 960 мг 2 раза/сут. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Ниже приведены только результаты применения одобренной дозировки (энкорафениба в дозе 450 мг в комбинации с биниметинибом в дозе 45 мг).Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (Progression-Free Survival, PFS), на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (Blinded Independent Central Review, BICR), при сравнении комбинированной терапии энкорафенибом и биниметинибом с терапией вемурафенибом. Дополнительными показателями эффективности являлись общая выживаемость, а также частота объективного ответа и продолжительность ответа на основании данных централизованной оценки.В общей сложности было рандомизировано 577 пациентов: 192 — в группу терапии энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, 194 — в группу монотерапии энкорафенибом и 191 — в группу монотерапии вемурафенибом. Среди 383 пациентов, рандомизированных в группы терапии энкорафенибом в комбинации с биниметинибом или вемурафенибом, медиана возраста составляла 56 лет (диапазон: от 20 до 89 лет); 59% пациентов были мужского пола; 91% пациентов были европеоидами; у 72% пациентов на исходном уровне показатель общего состояния по шкалеECOGсоставлял 0. Метастатическую форму заболевания имели 95% пациентов, 65% — стадию IVM1c, а 4% пациентов ранее получали терапию антителами анти-CTLA-4, анти-PD-1или анти-PD-L1. 28% пациентов на исходном уровне имели повышенную активностьЛДГв сыворотке крови; 45% пациентов имели на исходном уровне ≥3 пораженных опухолью органов, а 3% — имели метастазы в головном мозге. По результатам централизованного тестирования, опухоли 100% пациентов были положительными по наличию мутацийBRAF:88% — с мутациейBRAF V600E, 11% — с мутациейBRAF V600Kи <1% — имели обе мутации.Терапия энкорафенибом в комбинации с биниметинибом продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с монотерапией вемурафенибом. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 1.Таблица 1Результаты по эффективности, полученные в ходе исследованияCOLUMBUSПараметр эффективностиЭнкорафениб + биниметиниб, N=192Вемурафениб, N=191Выживаемость без прогрессирования заболеванияКоличество событий, n (%)98 (51)106 (55)Прогрессирование заболевания88 (46)104 (54)Наступление смерти10 (5)2 (1)Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания, мес (95% ДИ)14,9 (11,0; 18,5)7,3 (5,6; 8,2)Отношение рисков (95% ДИ)10,54 (0,41; 0,71)Значение p2<0,0001Общаявыживаемость3Количество событий, n (%)139 (72)147 (77)Медиана общей выживаемости, мес (95% ДИ)33,6 (24,4; 39,2)16,9 (14,0; 24,5)Отношение рисков (95% ДИ)10,67 (0,53; 0,84)Общая частота ответаОбщая частота ответа (95% ДИ)63% (56%; 70%)40% (33%; 48%)Частота достижения полного ответа8%6%Частота достижения частичного ответа55%35%Продолжительность ответаМедиана продолжительности ответа, мес (95% ДИ)16,6 (12,2; 20,4)12,3 (6,9; 16,9)1Оценивалось с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на следующие факторы стратификации: стадию рака (IIIB, IIIC, IVM1a или IVM1b по сравнению с IVM1c) по классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC) и показатель общего состояния по шкалеECOG(0 по сравнению с 1).2Логарифмический ранговый критерий с поправкой на те же факторы стратификации.3На основании даты окончания сбора данных через 82,4 мес после даты проведения анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания.Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E — применение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6Применение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследованияBREAKWATER CRC (NCT04607421).Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутацииBRAF V600E,выявленной с использованием набора реагентов для полимеразной цепной реакцииQiagen therascreen BRAF V600E RGQ. Другими ключевыми критериями включения в исследование являлись: отсутствие предшествующей системной терапии по поводу метастатической формы заболевания; отсутствие предшествующей терапии любым селективным ингибиторомBRAFили ингибиторомEGFR;отсутствие опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MicroSatellite Instability-High, MSI-H) или с дефицитом репарации неспаренных оснований (MisMatch Repair (system) deficient, dMMR), за исключением случаев, когда пациент не соответствовал критериям для получения терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа; отсутствие опухоли, положительной по наличию мутацииRAS, или с неизвестным статусом мутацииRAS; а также показатель общего состояния по шкалеECOG0 или 1. Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкалеECOG(0 по сравнению с 1) и географическому региону (США/Канада по сравнению со странами Европы и по сравнению с остальными странами мира).Пациенты были первоначально рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из следующих групп лечения, а затем — в соотношении 1:1 после досрочного завершения лечения в рамках исследования в группе терапии энкорафенибом + цетуксимабом (158 пациентов):- терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с терапией цетуксимабом в дозе 500 мг/м2, в виде в/в инфузии, 1 раз/2 нед (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом);- терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с терапией цетуксимабом в дозе 500 мг/м2, в виде в/в инфузии, 1 раз/2 нед и режимом химиотерапииmFOLFOX61 раз/2 нед (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом +mFOLFOX6);- режим химиотерапииmFOLFOX6(1 раз/2 нед)илиFOLFOXIRI(1 раз/2 нед), илиCAPOX(1 раз/3 нед), каждый в комбинации с бевацизумабом или без него (вводят согласно рекомендациям в инструкции по медицинскому применению). Режим химиотерапииmFOLFOX6включал оксалиплатин в дозе 85 мг/м2, кальция фолинат в дозе 400 мг/м2, 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2в/в болюсно, с последующей непрерывной в/в инфузией 5-фторурацила в дозе 2400 мг/м2в течение 46–48 ч; режим химиотерапииCAPOXвключал оксалиплатин в дозе 130 мг/м2в виде в/в инфузии и капецитабин (в виде таблеток) в дозе 1000 мг/м2, перорально, 2 раза/сут с 1-го по 14-й день; режим химиотерапииFOLFOXIRIвключал иринотекан в дозе 165 мг/м2, оксалиплатин в дозе 85 мг/м2, кальция фолинат в дозе 400 мг/м2, 5-фторурацил в дозе 2400 или 3200 мг/м2(в соответствии с местными стандартами лечения) в виде непрерывной в/в инфузии в течение 46–48 ч.Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, появления признаков неприемлемой токсичности, отзыва информированного согласия, невозможности последующего наблюдения по причине отсутствия контакта с пациентом или наступления смерти. Ниже приведены только результаты применения одобренной схемы лечения (терапии энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6).Основным показателем эффективности являлась подтвержденная частота объективного ответа на основании данныхBICR, который оценивали у первых 110 пациентов, рандомизированных в каждую из групп лечения. Дополнительным показателем эффективности являлась продолжительность ответа на основании данныхBICR.В общей сложности 236 пациентов были рандомизированы в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом +mFOLFOX6,а 243 — в контрольную группу. Среди этих пациентов медиана возраста составляла 61 год; 50% пациентов были женского пола; 60% пациентов были европеоидами, 37% — азиатского происхождения, 0,4% — смешанного происхождения, 0,2% — негроидами или афроамериканского происхождения; у 2,5% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось. 12% пациентов были представителями испанского или латиноамериканского происхождения, 81% — не являлись представителями испанского или латиноамериканского происхождения; у 7% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось. На исходном уровне у 54% пациентов показатель общего состояния по шкалеECOGсоставлял 0.Терапия энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателю частоты объективного ответа по сравнению с терапией активным веществом сравнения. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 2.Таблица 2Результаты по эффективности, полученные в ходе исследованияBREAKWATER CRCПараметр эффективностиЭнкорафениб + цетуксимаб +mFOLFOX6,N=110mFOLFOX6± бевацизумаб илиFOLFOXIRI± бевацизумаб илиCAPOX± бевацизумаб, N=110Частота объективного ответа (на основании данных BICR)Частота объективного ответа (95%ДИ)61% (52%; 70%)40% (31%; 49%)Частота достижения полного ответа2,7%1,8%Частота достижения частичного ответа58%38%Значение p10,0008Продолжительность ответа (на основании данных BICR)Медиана продолжительности ответа, мес (95% ДИ)13,9 (8,5; NE)11,1 (6,7; 12,7)% пациентов с продолжительностью ответа ≥6 мес69%34%% пациентов с продолжительностью ответа ≥12 мес22%11%NE = не поддается оценке.1Стратифицировано по показателю общего состояния по шкалеECOGи географическому региону. Рассчитано с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля; проверено при уровне значимости a=0,001 (односторонний критерий).Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600EПрименение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследованияBEACON CRC(NCT02928224).Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутацииBRAF V600E, выявленной с использованием набора реагентов для полимеразной цепной реакцииQiagen therascreen BRAF V600E RGQ, прогрессирующий после проведения 1 или 2 курсов предшествующей терапии. Другими ключевыми критериями включения в исследование являлись: отсутствие предшествующей терапии ингибиторамиRAF, MEKилиEGFR; возможность назначения цетуксимаба в соответствии с местными рекомендациями по применению ЛС в зависимости от статуса мутацииRASв опухоли; показатель общего состояния по шкалеECOG0 или 1. Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкалеECOG(0 по сравнению с 1), наличию в анамнезе предшествующей терапии иринотеканом («есть» по сравнению с «нет») и применения препаратов цетуксимаба (лицензированных в США по сравнению с одобренными к применению в ЕС).Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из следующих групп лечения:- терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с цетуксимабом (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом);- терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с биниметинибом и цетуксимабом;- терапия иринотеканом в комбинации с цетуксимабом или режим химиотерапииFOLFIRIв комбинации с цетуксимабом (контрольная группа).Начальная доза цетуксимаба для всех пациентов составляла 400 мг/м2, в/в, затем — по 250 мг/м21 раз/нед.Пациенты в контрольной группе получали терапию цетуксимабом в комбинации с иринотеканом в дозе 180 мг/м2, в/в, в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла или с режимом химиотерапииFOLFIRI(в/в, иринотекан в дозе 180 мг/м2в 1-й и 15-й день; фолиниевая кислота (в виде фолината кальция) в дозе 400 мг/м2в 1-й и 15-й день; затем фторурацил в дозе 400 мг/м2, в/в болюсно, в 1-й и 15-й день, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2/сут в течение 2 дней).Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Ниже приведены только результаты применения одобренной схемы лечения (терапии энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом).Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость. Дополнительные показатели эффективности включали выживаемость без прогрессирования заболевания, общую частоту ответа и продолжительность ответа на основании данныхBICR. Показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания оценивали у всех рандомизированных пациентов. Показатели общей частоты ответа и продолжительности ответа оценивали у подгруппы, состоящей из первых 220 пациентов, включенных в рандомизированную часть исследования в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом и контрольную группу.В общей сложности 220 пациентов были рандомизированы в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом, а 221 — в контрольную группу. Среди этих 441 пациента медиана возраста составляла 61 год; 53% пациентов были женского пола; 80% пациентов были европеоидами, 15% — азиатского происхождения; у 5% пациентов была другая расово-этническая принадлежность или о ней не сообщалось. 4% пациентов были испанского или латиноамериканского происхождения, 90% — не были испанского или латиноамериканского происхождения; у 6% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось, или оно не было установлено. У 50% пациентов на исходном уровне показатель общего состояния по шкалеECOGсоставлял 0; 1 курс предшествующей терапии получили 66% пациентов, а 34% — 2 курса; 93% пациентов ранее получали терапию оксалиплатином, а 52% — иринотеканом.Терапия энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателям общей выживаемости, общей частоты ответа и выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с терапией активным веществом сравнения. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 3.Таблица 3Результаты по эффективности, полученные в ходе исследованияBEACON CRCПараметр эффективностиЭнкорафениб + цетуксимаб, N=220Иринотекан + цетуксимаб илиFOLFIRI+ цетуксимаб, N=221Общая выживаемостьКоличество событий, n (%)93 (42)114 (52)Медиана общей выживаемости, мес (95% ДИ)8,4 (7,5; 11,0)5,4 (4,8; 6,6)Отношение рисков (95% ДИ)1,20,60 (0,45; 0,79)Значение p1,30,0003Общая частота ответа (на основании данных BICR)Общая частота ответа (95% ДИ)420% (13%; 29%)2% (0%; 7%)Частота достижения полного ответа5%0%Частота достижения частичного ответа15%2%Значение p1,5<0,0001Медиана продолжительности ответа, мес (95% ДИ)6,1 (4,1; 8,3)NR (2,6; NR)Выживаемость без прогрессирования заболевания (на основании данных BICR)Количество событий, n (%)133 (60)128 (58)Прогрессирование заболевания110 (50)101 (46)Наступление смерти23 (10)27(12)Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания, мес (95% ДИ)4,2 (3,7; 5,4)1,5 (1,4; 1,7)Отношение рисков (95% ДИ)1,20,40 (0,31; 0,52)Значение p1,6<0,0001NR = не достигнуто.1Стратифицировано по показателю общего состояния по шкалеECOG,производителю цетуксимаба (лицензирован в США по сравнению с одобренным к применению в ЕС) и предшествующему применению иринотекана на момент рандомизации.2Рассчитано с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.3Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия; проверено при уровне значимости a=0,0084.4Группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом (n=113) и контрольная группа (n=107).5Рассчитано с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля; проверено при уровне значимости a=0,05.6Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия; проверено при уровне значимости a=0,0234.Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600EПрименение энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали в ходе открытого многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследованияPHAROS(NCT03915951),проведенного с участием пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутацииBRAF V600E.Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, имели подтвержденный результатами гистологического исследования диагноз метастатического немелкоклеточного рака легких с мутациейBRAF V600E,ранее не получавшие лечения или получившие 1 курс системной терапии по поводу метастатической формы заболевания (режим химиотерапии, содержащий препараты платины, и/или анти-PD-1/PD-L1-терапию); были в возрасте 18 лет или старше; имели показатель общего состояния по шкалеECOG0 или 1; имели измеряемые опухолевые очаги, определяемые в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей версии 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, v 1.1; RECIST, v 1.1). Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторамиBRAFилиMEK, к участию в исследовании не допускались.Пациенты получали терапию энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Основными показателями эффективности являлись частота объективного ответа, определяемая в соответствии с критериямиRECIST, v1.1, и продолжительность ответа на основании оценки независимого наблюдательного комитета (Independent Review Committee, IRC).В выборке для оценки эффективности статус наличия мутацииBRAF V600Eопределялся с помощью проспективного тестирования образцов тканей опухоли (78% пациентов) или крови (22% пациентов). Из 98 пациентов с мутациейBRAF V600E6 пациентов были включены в исследование на основании результатов тестаFoundationOne CDxобразцов тканей опухоли. Из оставшихся 92 пациентов, включенных в исследование на основании результатов локального тестирования, у 68 пациентов положительный статус по наличию мутации BRAF V600E в образцах тканей опухоли был ретроспективно подтвержден с помощью тестаFoundationOne CDx(образцов тканей опухоли). Оставшиеся пациенты по результатам тестаFoundationOne CDx(образцов тканей опухоли) имели либо отрицательный статус по наличию мутацииBRAF V600E(n=5), либо статус «не поддающиеся оценке результаты» (n=19). Кроме того, образцы плазмы крови 81 из 98 пациентов были ретроспективно оценены с помощью тестаFoundationOne Liquid CDx. Из этих 81 пациента, на основании результатов тестаFoundationOne Liquid CDx, у 48 пациентов был подтвержден положительный статус по наличию мутацииBRAF V600E,а у 33 пациентов результаты теста показали отрицательный статус по наличию мутацииBRAF V600E.Оставшиеся 17 образцов на основании результатов тестаFoundationOne Liquid CDxполучили статус «не поддающиеся оценке результаты».Выборка для оценки эффективности применения включала 59 пациентов, ранее не получавших лечения, и 39 пациентов, ранее получавших лечение. Среди этих 98 пациентов медиана возраста составляла 70 лет (диапазон: от 47 до 86 лет); 53% пациентов были женского пола; 88% пациентов были европеоидами, 7% — азиатского происхождения, 3% — негроидами или афроамериканского происхождения и 1% — американскими индейцами или коренными жителями Аляски; 99% пациентов не были испанского или латиноамериканского происхождения; 13% пациентов являлись курящими в настоящее время и 57% — курили в прошлом; у 73% пациентов показатель общего состояния по шкалеECOGсоставлял 1; у 97% пациентов была аденокарцинома. Все пациенты имели метастатическую форму заболевания, а у 8% на исходном уровне были метастазы в головном мозге.Результаты по эффективности среди пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутацииBRAF V600E,приведены в таблице 4.Таблица 4Результаты по эффективности, полученные в ходе исследованияPHAROSПараметр эффективностиЭнкорафениб + биниметинибРанее не получавшие лечение пациенты, N=59Ранее получавшие лечение пациенты, N=39Частота объективного ответа1Частота объективного ответа (95% ДИ)75% (62; 85)46% (30; 63)Частота достижения полного ответа15%10%Частота достижения частичного ответа59%36%Продолжительность ответа1,2N=44N=18Диапазон, мес(1,4; 51,6+)(3,8; 45,8+)% пациентов с продолжительностью ответа ≥12 мес64%44%% пациентов с продолжительностью ответа ≥24 мес43%22%1На основании оценки независимого наблюдательного комитета(ICR).2На основании наблюдаемой продолжительности ответа.Показания к применениюНеоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600KЭнкорафениб в комбинации с биниметинибом показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутациейBRAF V600EилиV600K,выявленной с помощью одобренногоFDAтеста.Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600EЭнкорафениб в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутациейBRAF V600E,выявленной с помощью одобренногоFDAтеста.Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты ответа и продолжительности ответа (см.Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.Энкорафениб в комбинации с цетуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутациейBRAF V600E,выявленной с помощью одобренногоFDAтеста, ранее получавших лечение.Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600EЭнкорафениб в комбинации с биниметинибом показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких с мутациейBRAF V600E,выявленной с помощью одобренногоFDAтеста.Ограничения по применениюЭнкорафениб не показан для лечения пациентов с меланомой, колоректальным раком или немелкоклеточным раком легких при отсутствии мутаций генаBRAF(с геномBRAFдикого типа) (см. «Меры предосторожности»).ПротивопоказанияНет.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьОбзор рисков.Исходя из механизма действия, энкорафениб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»). Доступные клинические данные о применении энкорафениба в период беременности отсутствуют. В ходе исследований репродуктивной функции на животных энкорафениб приводил к нарушениям в развитии эмбриона и плода у крыс и кроликов, а также вызывал выкидыши у кроликов при дозах, превышающих или равных тем, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 26 раз (у крыс) и 178 раз (у кроликов) превышающих таковые у человека при терапевтической дозе 450 мг, при отсутствии однозначных данных о воздействии энкорафениба при более низких дозах (см.Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.Данные, полученные на животных.В ходе исследований репродуктивной токсичности введение энкорафениба крысам в период органогенеза приводило к возникновению токсичности для самок, снижению массы тела плодов и повышению частоты общих изменений скелета при дозе 20 мг/кг/сут (приблизительно в 26 раз превышающей показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой терапевтической дозе 450 мг 1 раз/сут). У беременных кроликов введение энкорафениба в период органогенеза приводило к возникновению токсичности для самок, снижению массы тела плодов, повышению частоты общих изменений скелета и увеличению постимплантационных потерь, включая полную потерю беременности, при дозе 75 мг/кг/сут (приблизительно в 178 раз превышающей показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой терапевтической дозе 450 мг 1 раз/сут). Хотя формальных исследований по оценке проникновения через плаценту не проводилось, показатели экспозиции энкорафениба в плазме крови плодов у крыс и кроликов составляли до 1,7% и 0,8% соответственно от таковых у самок.Период лактацииОбзор рисков.Информация о присутствии энкорафениба или его метаболитов в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов на энкорафениб у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время терапии энкорафенибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциаломЭнкорафениб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см.Беременность).Диагностика беременности.До начала терапии энкорафенибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности (см.Беременность).Контрацепция (женщины).Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии энкорафенибом и в течение 2 нед после приема последней дозы. Пациенткам следует рекомендовать использование негормональных методов контрацепции, поскольку энкорафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. «Взаимодействие»).Бесплодие (мужчины).На основании результатов, полученных у самцов крыс при дозах, приблизительно в 13 раз превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 450 мг (на основании показателей AUC), применение энкорафениба может оказывать негативное влияние на фертильность у самцов (см.Доклиническая токсикология).Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально.Режим дозированияНеоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K, или метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600E:рекомендуемая доза энкорафениба (в виде капсул) составляет 450 мг (6 капсул по 75 мг), принимаемая перорально 1 раз/сут, в комбинации с биниметинибом; лечение проводят до прогрессирования заболевания или возникновения признаков неприемлемой токсичности. Информацию по рекомендуемому режиму дозирования биниметиниба см. в инструкции по медицинскому применению биниметиниба.Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E:рекомендуемая доза энкорафениба (в виде капсул) составляет 300 мг (4 капсулы по 75 мг), принимаемая перорально 1 раз/сут, в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6, применяемых 2 раза/нед (см.Клинические исследования), или в комбинации с цетуксимабом, применяемым 1 раз/нед (см.Клинические исследования); лечение проводят до прогрессирования заболевания или возникновения признаков неприемлемой токсичности.Побочные действияСледующие побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:- новые первичные злокачественные новообразования;- промоция опухоли при опухолях с геномBRAFдикого типа;- кардиомиопатия;- гепатотоксичность;- кровотечения/кровоизлияния;- увеит;- удлинение интервала QT;- токсичность для эмбриона/плода;- риски, ассоциированные с применением энкорафениба в качестве монотерапии;- риски, ассоциированные с проведением комбинированной терапии.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K.Безопасность применения энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали у 192 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, положительной по наличию мутацийBRAF V600,которые получали терапию энкорафенибом (в дозе 450 мг 1 раз/сут) в комбинации с биниметинибом (в дозе 45 мг 2 раза/сут) в рамках рандомизированного открытого, контролируемого по активному веществу сравнения, исследованияCOLUMBUS.Из исследованияCOLUMBUS(см.Клинические исследования) были исключены пациенты с анамнезом синдрома Жильбера, отклонениями от нормы показателейФВЛЖ, удлиненным интервалом QTc (>480 мс), неконтролируемой АГ, а также с окклюзией вен сетчатки в анамнезе или с наличием ее признаков в настоящее время. Медиана продолжительности экспозиции составляла 11,8 мес для пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, и 6,2 мес для пациентов, получавших терапию вемурафенибом.Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥25% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, были повышенная утомляемость, тошнота, рвота, абдоминальная боль и артралгия.Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии энкорафенибом, наблюдались у 30% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом; наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (7%), рвота (7%) и пирексия (4%).Побочными эффектами, возникновение которых приводило к снижению дозы энкорафениба, наблюдались у 14% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом; наиболее частыми побочными эффектами были артралгия (2%), повышенная утомляемость (2%) и тошнота (2%).У 5% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательной отмене терапии энкорафенибом; наиболее частыми побочными эффектами были кровотечения/кровоизлияния у 2% и головная боль у 1% пациентов.В таблицах 5 и 6 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследованияCOLUMBUS. Дизайн исследованияCOLUMBUSне был разработан для демонстрации статистически значимой разницы в показателях частоты возникновения побочных эффектов между терапией энкорафенибом в комбинации с биниметинибом и терапией вемурафенибом в отношении каких-либо отдельных побочных эффектов, перечисленных в таблице 5.Таблица 5Побочные эффекты1, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках исследованияCOLUMBUSПобочный эффектЭнкорафениб + биниметиниб, N=192Вемурафениб, N=186Любая степень, %Степень 3 и 42, %Любая степень, %Степень 3 и 4, %Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость3433466Пирексия3184300Со стороны ЖКТТошнота412342Рвота3302161Абдоминальная боль3284161Запор22061Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиАртралгия3261466Миопатия3230221Боль в конечностях111131Со стороны кожи и подкожной клетчаткиГиперкератоз3231491Кожная сыпь32215313Сухость кожи3160260Алопеция3140380Кожный зуд3131211Со стороны нервной системыГоловная боль3222201Головокружение315340Периферическая невропатия3121132Со стороны сосудовКровотечения/кровоизлияния3193921Степень тяжести оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версии 4.03 (NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,v 4.03;NCI CTCAE,v 4.03).2Побочные эффекты 4-й степени тяжести ограничивались повышенной утомляемостью (n=1), кожным зудом (n=1) и кожной сыпью (n=1) в группе терапии энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.3Термин представляет собой совокупность нескольких связанных предпочтительных терминов.При применении энкорафениба в качестве монотерапии повышается риск возникновения отдельных побочных эффектов по сравнению с таковым при применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом. У пациентов, получавших монотерапию энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут, следующие побочные эффекты наблюдались с более высокой частотой (≥5%) по сравнению с таковой у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (51% по сравнению с 7%), гиперкератоз (57% по сравнению с 23%), сухость кожи (38% по сравнению с 16%), эритема (16% по сравнению с 7%), кожная сыпь (41% по сравнению с 22%), алопеция (56% по сравнению с 14%), кожный зуд (31% по сравнению с 13%), артралгия (44% по сравнению с 26%), миопатия (33% по сравнению с 23%), боль в спине (15% по сравнению с 9%), дисгевзия (13% по сравнению с 6%) и акнеподобный дерматит (8% по сравнению с 3%).Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, включали следующие.Со стороны нервной системы:парез лицевого нерва.Со стороны ЖКТ:панкреатит.Со стороны кожи и подкожной клетчатки:панникулит, фоточувствительность.Со стороны иммунной системы:лекарственная гиперчувствительность.Таблица 6Отклонения от нормы лабораторных показателей1(любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках исследованияCOLUMBUSЛабораторный показатель с отклонениями от нормыЭнкорафениб + биниметиниб, N=192Вемурафениб, N=186Любая степень, %Степень 3 и 4, %Любая степень, %Степень 3 и 4, %Гематологические показателиАнемия363,6342,2Лейкопения130100,5Лимфопения132,1307Нейтропения133,14,80,5Биохимические показателиПовышение уровня креатинина933,6921,1Повышение активности ГГТ4511344,8Повышение активности АЛТ296272,2Повышение активности АСТ272,6241,6Гипергликемия285202,7Повышение активности ЩФ210,5352,2Гипонатриемия183,6150,5Гипермагниемия101,0260,51Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE,v 4.03.Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E — терапия энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6.Безопасность применения энкорафениба в дозе 300 мг 1 раз/сут в комбинации с цетуксимабом (в дозе 500 мг/м21 раз/2 нед) и режимом химиотерапииmFOLFOX6оценивали у 231 пациента с метастатическим колоректальным раком положительным по наличию мутацииBRAF V600Eв ходе рандомизированного открытого, контролируемого по активному веществу сравнения, исследованияBREAKWATER(см.Клинические исследования).Из исследованияBREAKWATERбыли исключены пациенты с панкреатитом, лептоменингеальной болезнью (лептоменингеальным канцероматозом), хроническим воспалительным заболеванием кишечника, требующим медицинского вмешательства, а также с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, застойной сердечной недостаточностью ≥II класса по классификацииNYHA, удлиненным интервалом QTcF (≥480 мс), синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе) и активными инфекционными заболеваниями.Среди пациентов, получавших терапию энкорафенибом, продолжительность экспозиции составляла 6 мес или более у 54% и 1 год или более — у 18% пациентов.Серьезные побочные эффекты наблюдались у 38% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у >3% пациентов, включали кишечную непроходимость и пирексию (по 3,5% для каждого побочного эффекта).ПерфорацияЖКТ, возникновение которой привело к летальному исходу, наблюдалась у 0,9% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6.Окончательное прекращение терапии энкорафенибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 12% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии энкорафенибом у ≥1% пациентов, включали повышение активности липазы.Временное прекращение терапии энкорафенибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 57% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало временного прекращения терапии у ≥5% пациентов, включали снижение количества нейтрофилов, пирексию и анемию.Снижение дозы энкорафениба по причине возникновения побочных эффектов произошло у 22% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых приводило к снижению дозы энкорафениба у ≥2% пациентов, включали повышение активности липазы, тошноту и рвоту.Наиболее часто возникавшими (≥25% пациентов) побочными эффектами на энкорафениб при его применении в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6были периферическая невропатия, тошнота, повышенная утомляемость, кожная сыпь, диарея, снижение аппетита, рвота, кровотечение/кровоизлияние, абдоминальная боль и пирексия.Наиболее часто возникавшими (≥10% пациентов) отклонениями от нормы лабораторных показателей 3-й или 4-й степени тяжести на энкорафениб при его применении в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6были повышение активности липазы, снижение количества нейтрофилов, снижение уровня Hb, снижение количества лейкоцитов и повышение уровня глюкозы.В таблицах 7 и 8 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследованияBREAKWATER.Таблица 7Побочные эффекты1, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6в рамках исследованияBREAKWATERПобочный эффектЭнкорафениб + цетуксимаб +mFOLFOX6, N=231mFOLFOX6± бевацизумаб илиFOLFOXIRI± бевацизумаб илиCAPOX± бевацизумаб, N=228Любая степень, %Степень 3 или 4, %Любая степень, %Степень 3 или 4, %Со стороны нервной системыПериферическая невропатия26215536Головная боль13<170Дисгевзия120140Нейротоксичность11580Со стороны ЖКТТошнота513483Диарея341474Рвота334212Абдоминальная боль2264271Запор20<119<1Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость2497384Пирексия226214<1Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита332251Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиАртралгия223140Миопатия21407<1Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожная сыпь231140Алопеция210100Сухость кожи217040Акнеподобный дерматит217110Гиперпигментация кожи17020Кожный зуд1103<1Со стороны сосудовКровотечение/кровоизлияние2303181Со стороны психикиБессонница2110701Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE,v 4.03.2Термин представляет собой совокупность нескольких связанных терминов.Таблица 8Отклонения от нормы лабораторных показателей1(любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥20% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6в рамках исследованияBREAKWATERЛабораторный показатель с отклонениями от нормы2Энкорафениб + цетуксимаб +mFOLFOX6mFOLFOX6± бевацизумаб илиFOLFOXIRI± бевацизумаб илиCAPOX± бевацизумабЛюбая степень, %Степень 3 или 4, %Любая степень, %Степень 3 или 4, %Гематологические показателиСнижение количества нейтрофилов63366034Снижение количества лейкоцитов6212547Снижение уровня Hb6013475Снижение количества тромбоцитов601502Удлинение АЧТВ573381Повышение МНО391201Биохимические показателиПовышение активности липазы82515425Повышение уровня креатинина641671Повышение уровня глюкозы4911352Повышение активности АЛТ381402Снижение уровня альбумина360241Повышение активности АСТ361352Снижение уровня калия334194Повышение активности ЩФ312311Снижение уровня кальция244162Снижение уровня магния2311111Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE,v 4.03.2Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 220 до 227 в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E.Безопасность применения энкорафениба в дозе 300 мг 1 раз/сут в комбинации с цетуксимабом (начальная доза 400 мг/м2, затем — по 250 мг/м21 раз/нед) оценивали у 216 пациентов с метастатическим колоректальным раком, положительным по наличию мутацииBRAF V600Eв ходе рандомизированного открытого, контролируемого активным веществом сравнения, исследованияBEACON CRC.Из исследованияBEACON CRC(см.Клинические исследования) были исключены пациенты с анамнезом синдрома Жильбера, отклонениями от нормы показателейФВЛЖ, удлиненным интервалом QTc (>480 мс), неконтролируемой АГ, а также с окклюзией вен сетчатки в анамнезе или с наличием ее признаков в настоящее время. Медиана продолжительности экспозиции составляла 4,4 мес для пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, и 1,6 мес для пациентов, получавших терапию цетуксимабом в комбинации либо с иринотеканом, либо с режимом химиотерапииFOLFIRI(инфузионная терапия: 5-фторурацил/фолиниевая кислота (в виде фолината кальция)/иринотекан).Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥25% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, были повышенная утомляемость, тошнота, диарея, акнеподобный дерматит, абдоминальная боль, снижение аппетита, артралгия и кожная сыпь.Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии энкорафенибом, наблюдались у 33% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом; наиболее частыми побочными эффектами были рвота (4%), повышенная утомляемость (4%), тошнота (4%), пирексия (3%) и диарея (3%).Побочными эффектами, возникновение которых приводило к снижению дозы энкорафениба, наблюдались у 9% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом; наиболее частыми побочными эффектами были повышенная утомляемость (2%), артралгия (2%) и периферическая невропатия (2%).У 10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательной отмене терапии энкорафенибом. Ни один из побочных эффектов, потребовавших окончательного прекращения терапии энкорафенибом, не наблюдалась более чем у 1 пациента (>0,5%).В таблицах 9 и 10 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследованияBEACON CRC.Таблица 9Побочные эффекты1, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом в рамках исследованияBEACON CRCПобочный эффектЭнкорафениб + цетуксимаб, N=216Иринотекан + цетуксимаб илиFOLFIRI+ цетуксимаб, N=193Любая степень, %Степень ≥3-й2, %Любая степень, %Степень ≥3-й, %Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость3517508Пирексия3171151Со стороны ЖКТТошнота341411Диарея33324810Абдоминальная боль3304325Рвота211293Запор150181Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита271273Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиАртралгия327130Миопатия315140Боль в конечностях10010Со стороны кожи и подкожной клетчаткиАкнеподобный дерматит3321433Кожная сыпь3260262Кожный зуд314060Меланоцитарный невус14000Сухость кожи3130121Со стороны нервной системыГоловная боль320030Периферическая невропатия312160Со стороны сосудовКровотечение/кровоизлияние319290Со стороны психикиБессонница3130601Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE,v 4.03.2Побочные эффекты 4–5-й степени тяжести в группе терапии энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом ограничивались кровотечением/кровоизлиянием 5-й степени тяжести (n=1).3Термин представляет собой совокупность нескольких связанных предпочтительных терминов.Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, включали следующие.Со стороны ЖКТ:панкреатит.Таблица 10Отклонения от нормы лабораторных показателей1(любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом в рамках исследованияBEACON CRCЛабораторный показатель с отклонениями от нормы2Энкорафениб + цетуксимабИринотекан + цетуксимаб илиFOLFIRI+ цетуксимабЛюбая степень, %Степень 3 и 4, %Любая степень, %Степень 3 и 4, %Гематологические показателиАнемия344485Лимфопения247355Удлинение АЧТВ13171Биохимические показателиГипомагниемия190221Повышение активности ЩФ184307Повышение активности АЛТ170293Повышение активности АСТ151222Гипокалиемия123325Гипонатриемия1121321Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE,v 4.03.2На основании количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением, полученным в ходе исследования.Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутацииBRAF V600E.Безопасность применения энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали у 98 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутацииBRAFV600E,получавших терапию энкорафенибом (в дозе 450 мг 1 раз/сут) в комбинации с биниметинибом (в дозе 45 мг 2 раза/сут) в ходе открытого несравнительного (с одной группой) исследованияPHAROS.Из исследованияPHAROS(см.Клинические исследования) были исключены пациенты с отклонениями от нормы показателейФВЛЖ, удлиненным интервалом QTc (>480 мс), неконтролируемой АГ, а также с окклюзией вен сетчатки в анамнезе или с наличием ее признаков в настоящее время. Медиана продолжительности терапии энкорафенибом и биниметинибом составляла 9,2 и 8,4 мес соответственно.Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥25% пациентов, получавших терапию энкорафенибом, были повышенная утомляемость, тошнота, диарея, костно-мышечная боль, рвота, абдоминальная боль, нарушения зрения, запор, одышка, кожная сыпь и кашель.Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии энкорафенибом, наблюдались у 59% пациентов, принимавших энкорафениб; наиболее частыми побочными эффектами (≥5% пациентов) были диарея (17%); тошнота (13%); костно-мышечная боль, повышенная утомляемость (по 8% для каждого побочного эффекта); повышение активности АСТ (7%); повышение активностиАЛТ, анемия, кровотечение/кровоизлияние, рвота (по 6% для каждого побочного эффекта); и острое поражение почек (5%).Побочные эффекты, возникновение которых приводило к снижению дозы энкорафениба, наблюдались у 30% пациентов, принимавших энкорафениб; наиболее частыми побочными эффектами (≥5% пациентов) были диарея, тошнота (по 8% для каждого побочного эффекта); повышение активностиАСТи повышенная утомляемость (по 5% для каждого побочного эффекта).В общей сложности у 16% пациентов, получавших терапию энкорафенибом, наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии энкорафенибом; наиболее частыми побочными эффектами (≥2% пациентов) были диарея, костно-мышечная боль (по 3,1% для каждого побочного эффекта); повышенная утомляемость, кожная сыпь, тошнота, нарушения зрения и рвота (по 2% для каждого побочного эффекта). Ни один из других побочных эффектов, потребовавших окончательного прекращения терапии энкорафенибом, не наблюдался более чем у 1 пациента.Серьезные побочные эффекты наблюдались у 38% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Серьезными побочными эффекты, наблюдавшимися у ≥2% пациентов, были кровотечение/кровоизлияние (6%); диарея (4,1%); анемия, одышка, пневмония (по 3,1% для каждого побочного эффекта); аритмия, инфекция, связанная с использованием какого-либо устройства, отеки, инфаркт миокарда и плевральный выпот (по 2% для каждого побочного эффекта).Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2% пациентов, получавших терапию энкорафенибом (в дозе 450 мг 1 раз/сут) в комбинации с биниметинибом, включая внутричерепное кровоизлияние и инфаркт миокарда (по 1% для каждого побочного эффекта).В таблицах 11 и 12 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследованияPHAROS.Таблица 11Побочные эффекты1, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках исследованияPHAROSПобочный эффектЭнкорафениб + биниметиниб, N=98Любая степень, %Степень 3 и 42, %Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость3618Отеки4231Пирексия220Со стороны ЖКТТошнота583,1Диарея5527Рвота371Абдоминальная боль6321Запор270Со стороны органа зренияНарушения зрения7292Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиКостно-мышечная боль8484,1Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожная сыпь9273,1Кожный зуд10160Сухость кожи130Алопеция120Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка11278Кашель12260Со стороны нервной системыГоловокружение13171Головная боль110Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита141Со стороны сосудовКровотечения/кровоизлияния2,14124,1АГ105Со стороны сердцаДисфункция левого желудочка/кардиомиопатия15111Лабораторные и инструментальные данныеУвеличение массы тела111Со стороны психикиБессонница1001Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE,v 4.03.2Наблюдался один побочный эффект 5-й степени тяжести — кровоизлияние/кровотечение.3Повышенная утомляемость включает повышенную утомляемость, астению.4Отеки включают периферический отек, генерализованный отек, отечность, местный отек, отек лица.5Диарея включает диарею, колит.6Абдоминальная боль включает абдоминальную боль, боль в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области.7Нарушения зрения включают затуманивание зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, снижение остроты зрения, фотопсию.8Костно-мышечная боль включает боль в спине, артралгию, боль в конечностях, миалгию, костно-мышечную боль в области грудной клетки, экстракардиальную боль в области грудной клетки, боль в шее.9Кожная сыпь включает кожную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, акнеподобный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, экзему, шелушение кожи.10Кожный зуд включает кожный зуд, генитальный зуд.11Одышка включает одышку, одышку при физической нагрузке.12Кашель включает: кашель, продуктивный кашель.13Головокружение включает: головокружение, нарушение равновесия.14Кровотечения/кровоизлияния включают анальное кровотечение, гемоторакс, желудочно-кишечное кровотечение, гематохезию, гематурию, кровохарканье, внутричерепное кровоизлияние, гифему, кровотечение из тонкой кишки, кровотечение в верхних отделахЖКТ, вагинальное кровотечение.15Дисфункция левого желудочка/кардиомиопатия включают снижение фракции выброса, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность.Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, включали следующие.Со стороны нервной системы:периферическая невропатия, дисгевзия, парез (паралич) лицевого нерва.Со стороны ЖКТ:панкреатит.Со стороны кожи и подкожной клетчатки:гиперкератоз, эритема, фоточувствительность.Со стороны иммунной системы:лекарственная гиперчувствительность (непереносимость).Таблица 12Отклонения от нормы лабораторных показателей1(любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках исследованияPHAROSЛабораторный показатель с отклонениями от нормы2Энкорафениб + биниметинибЛюбая степень, %Степень 3 и 4, %Гематологические показателиАнемия4711Лимфопения246Тромбоцитопения201,1Лейкопения120Нейтропения121,1Биохимические показателиПовышение уровня креатинина913,2Гипергликемия486Повышение активности креатинкиназы413,3Повышение активности липазы4014Повышение активности АЛТ349Гипоальбуминемия320Повышение активности АСТ3110Повышение активности ЩФ313,2Гиперкалиемия312,1Гипонатриемия2611Повышение активности амилазы в сыворотке крови221,1Гипокальциемия122,11Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE,v 4.03.2На основании количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением, полученным в ходе исследования.ВзаимодействиеВлияние других ЛС на энкорафенибСильные или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.Одновременное применение энкорафениба с сильным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 повышает концентрацию энкорафениба в плазме крови (см. «Фармакология»), что может приводить к усилению побочных эффектов на энкорафениб. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, включая грейпфрутовый сок. Если одновременного применения избежать невозможно, следует снизить дозу энкорафениба.Сильные индукторы изофермента CYP3A4.Одновременное применение энкорафениба с сильным индуктором изофермента CYP3A4 может снижать концентрацию энкорафениба в плазме крови (см. «Фармакология»), что может привести к снижению эффективность энкорафениба. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с сильными индукторами изофермента CYP3A4.Влияние энкорафениба на другие ЛСЧувствительные субстраты изофермента CYP3A4.Энкорафениб в равновесном состоянии является сильным индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с энкорафенибом может снижать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови (включая гормональные контрацептивы) (см. «Фармакология»), что может привести к снижению эффективности этих субстратов. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с субстратами изофермента CYP3A4, снижение концентрации которых в плазме крови может привести к снижению их эффективности. Если одновременного применения избежать невозможно, следует обратиться к рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС, содержащего субстрат изофермента CYP3A4.Субстраты OATP1B1, OATP1B3 илиBCRP.Одновременное применение энкорафениба с субстратами OATP1B1, OATP1B3 илиBCRPможет привести к повышению концентрации этих субстратов и усилению их токсичности. При проведении комбинированной терапии необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов повышенной экспозиции и рассмотреть возможность коррекции дозы этих субстратов (см. «Фармакология»).ЛС, удлиняющие интервал QTПрименение энкорафениба ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QTc (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения энкорафениба с ЛС, удлиняющими интервал QT/QTc.ПередозировкаПоскольку энкорафениб на 86% связывается с белками плазмы крови, проведения гемодиализа для лечения передозировки энкорафениба, вероятно, будет неэффективно.Меры предосторожностиНовые первичные злокачественные новообразованияВозникновение новых первичных злокачественных новообразований, кожных и некожных, наблюдалось у пациентов, получавших терапию ингибиторамиBRAF, и может наблюдаться при применении энкорафениба.Злокачественные новообразования кожи.В ходе исследованияCOLUMBUSвозникновение плоскоклеточного рака кожи, включая кератоакантому, наблюдалось у 2,6%, а базальноклеточного рака — у 1,6% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Медиана периода времени до первого проявления (до появления первых признаков) плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы составляла 5,8 мес (диапазон: от 1 до 9 мес) (см. «Побочные действия»).Среди пациентов, получавших монотерапию энкорафенибом, возникновение плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы наблюдалось у 8%, базальноклеточного рака — у 1%, а новой первичной меланомы — у 5% пациентов.В ходе исследованияBEACON CRCвозникновение плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы наблюдалось у 1,4% пациентов с колоректальным раком, а возникновение новой первичной меланомы — у 1,4% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом.В ходе исследованияPHAROSвозникновение плоскоклеточного рака кожи и папилломы кожи наблюдалось у 2% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.В ходе исследованияBREAKWATERвозникновение папилломы кожи наблюдалось у 2,6%, базальноклеточного рака — у 1,3%, плоскоклеточного рака кожи — у 0,9%, кератоакантомы — у 0,4% и злокачественной меланомыin situ— у 0,4% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6.Дерматологическое обследование пациентов следует проводить до начала терапии, 1 раз/2 мес во время терапии и в течение до 6 мес после ее окончания. Лечение подозрительных новообразований кожи необходимо проводить путем их иссечения и дерматопатологического исследования. При возникновении новых первичных злокачественных новообразований кожи изменение дозы не рекомендуется.Некожные злокачественные новообразования.Исходя из механизма действия, применение энкорафениба может способствовать развитию злокачественных новообразований, ассоциированных с активациейRASпосредством мутаций или других механизмов. Необходимо наблюдать пациентов, получающих терапию энкорафенибом, на предмет развития признаков и симптомов не кожных злокачественных новообразований. Применение энкорафениба следует прекратить при возникновении не кожных злокачественных новообразований, положительных по наличию мутацииRAS.Промоция опухоли при опухолях с геном BRAF дикого типаРезультаты экспериментовin vitroпродемонстрировали парадоксальную активацию сигнальных путейMAP-киназы и повышенную пролиферацию клеток в клетках сBRAFдикого типа, подвергавшихся воздействию ингибиторовBRAF. Перед началом терапии энкорафенибом необходимо подтвердить положительный статус по наличию мутацииBRAF V600EилиV600K.КардиомиопатияКардиомиопатия, проявляющаяся дисфункцией левого желудочка, связанной с симптоматическим или бессимптомным снижением фракции выброса, наблюдалась у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.В ходе исследованияCOLUMBUSпризнаки кардиомиопатии (снижение показателяФВЛЖниже значений институциональнойНГНс абсолютным снижением показателяФВЛЖна ≥10% ниже исходного уровня, выявленное с помощью эхокардиографии или многовходной артериографии) наблюдались у 7% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Дисфункция левого желудочка 3-й степени тяжести развилась у 1,6% пациентов. Медиана периода времени до возникновения первого эпизода дисфункции левого желудочка (любой степени тяжести) у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 3,6 мес (диапазон: от 0 до 21 мес). Кардиомиопатия разрешилась у 87% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.В ходе исследованияPHAROSпризнаки кардиомиопатии (снижение показателяФВЛЖниже значений институциональнойНГНс абсолютным снижением показателяФВЛЖна ≥10% ниже исходного уровня, выявленное с помощью эхокардиографии или многовходной артериографии) наблюдались у 11% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Дисфункция левого желудочка 3-й степени тяжести развилась у 1% пациентов. Кардиомиопатия разрешилась у 82% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.Оценку фракции выброса с помощью эхокардиограммы илиMUGA-сканирования следует проводить до начала терапии, через 1 мес после начала терапии и затем каждые 2–3 мес во время терапии. Безопасность применения энкорафениба в комбинации с биниметинибом у пациентов с исходным показателем фракции выброса менее 50% или ниже значений институциональнойНГН, не установлена. Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения терапии энкорафенибом.В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия») следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.ГепатотоксичностьПри применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом может развиться гепатотоксичность.В ходе исследованияCOLUMBUSчастота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 6% для показателей активностиАЛТ, 2,6% — для показателей активностиАСТи 0,5% — для показателей активностиЩФ.В ходе исследованияPHAROSчастота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 10%, 9% и 3,2% для показателей активностиАСТ,АЛТиЩФсоответственно.В ходе исследованияBREAKWATERчастота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6,составляла 2,2%, 1,3% и 0,9% для показателей активностиЩФ,АЛТиАСТсоответственно.Контроль биохимических показателей функции печени следует проводить до начала терапии энкорафенибом, ежемесячно во время терапии и по клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.Кровотечения/кровоизлиянияВ ходе исследованияCOLUMBUSкровоизлияния/кровотечения произошли у 19% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом; кровоизлияния/кровотечения 3-й или более высокой степени тяжести произошли у 3,2% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были желудочно-кишечные кровотечения, включая ректальное кровотечение (4,2%), гематохезию (3,1%) и геморроидальное кровотечение (1%). Фатальное внутричерепное кровоизлияние при появлении новых или прогрессирующих метастатических очагов в головном мозге произошло у 1,6% пациентов.В ходе исследованияBEACON CRCкровотечения/кровоизлияния произошли у 19% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом; кровотечения/кровоизлияния 3-й или более высокой степени тяжести наблюдались у 1,9% пациентов, включая фатальное желудочно-кишечное кровотечение у 0,5% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были носовое кровотечение (6,9%), гематохезия (2,3%) и ректальное кровотечение (2,3%).В ходе исследованияPHAROSкровоизлияния/кровотечения произошли у 12% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, включая фатальное внутричерепное кровоизлияние (1%); кровоизлияния/кровотечения 3-й или 4-й степени тяжести произошли у 4,1% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были анальное кровотечение и гемоторакс (по 2% для каждого побочного эффекта).В ходе исследованияBREAKWATERкровотечения/кровоизлияния произошли у 30% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6; кровотечения/кровоизлияния 3-й или 4-й степени тяжести произошли у 3% пациентов.В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.УвеитУ пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, сообщалось о случаях возникновения увеита, включая ирит и иридоциклит.В ходе исследованияCOLUMBUSчастота возникновения увеита у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 4%.В ходе исследованияPHAROSчастота возникновения увеита у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 1%.Оценку симптомов со стороны органа зрения следует проводить во время каждого визита к врачу. Офтальмологическое обследование следует проводить регулярно через равные промежутки времени, как с целью выявления новых эпизодов или ухудшения течения предсуществующих эпизодов нарушения зрения, так и для наблюдения за течением новых или сохраняющихся офтальмологических нарушений. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.Удлинение интервала QTУ некоторых пациентов применение энкорафениба ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QTc (см. «Фармакология»).В ходе исследованияCOLUMBUSувеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 0,5% (1/192) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.В ходе исследованияPHAROSувеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 2,1% (2/95) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.В ходе исследованияBREAKWATERувеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 3,6% (8/222) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6.Следует наблюдать пациентов с предсуществующим удлинением интервала QT или подвергающихся значимому риску его развития, включая пациентов с диагностированным синдромом удлинения интервала QT, клинически значимыми брадиаритмиями, тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью, а также пациентов, получающих терапию другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QT. Коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии необходимо проводить до начала и во время терапии энкорафенибом. При интервалеQTc>500 мс следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом (см. «Побочные действия»).Токсичность для эмбриона/плодаИсходя из механизма действия, энкорафениб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности. Введение энкорафениба приводило к нарушениям в развитии эмбриона и плода у крыс и кроликов, а также вызывало выкидыши у кроликов при дозах, превышающих или равных тем, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 26 раз (у крыс) и 178 раз (у кроликов) превышающих таковые у человека при терапевтической дозе 450 мг, при отсутствии однозначных данных о воздействии энкорафениба при более низких дозах.Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные негормональные методы контрацепции, поскольку энкорафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, во время терапии энкорафенибом и в течение 2 нед после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).Риски, ассоциированные с применением энкорафениба в качестве монотерапииПрименение энкорафениба в качестве монотерапии ассоциировано с повышенным риском развития некоторых побочных эффектов по сравнению с таковым при применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом. В ходе исследованияCOLUMBUSдерматологические реакции 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались у 21% пациентов, получавших монотерапию энкорафенибом, по сравнению с 2% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом (см. «Побочные действия»).В случае, если применение биниметиниба временно или окончательно прекращено, следует снизить дозу энкорафениба в соответствии с рекомендациями по применению.Риски, ассоциированные с проведением комбинированной терапииЭнкорафениб показан к применению в составе следующих схем лечения: в комбинации с биниметинибом, в комбинации с цетуксимабом или в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6. Дополнительную информацию о рисках, связанных с проведением комбинированной терапии, см. в инструкции по медицинскому применению биниметиниба, цетуксимаба и отдельных компонентов режима химиотерапииmFOLFOX6.Особые группы пациентовДети.Безопасность и эффективность применения энкорафениба у детей не установлены.Пожилой возраст.Из 690 пациентов с меланомой, положительной по наличию мутацийBRAF, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках многочисленных клинических исследований, 20% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет, а 8% — в возрасте 75 лет и старше (см.Клинические исследования).Из 231 пациента с метастатическим колоректальным раком, положительным по наличию мутацииBRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6, 83 (36%) пациента были в возрасте 65 лет и старше, а 16 (7%) — в возрасте 75 лет и старше (см.Клинические исследования).Из 216 пациентов с метастатическим колоректальным раком, положительным по наличию мутацииBRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, 62 (29%) пациента были в возрасте от 65 до 75 лет, а 20 (9%) — в возрасте 75 лет и старше (см.Клинические исследования).Из 98 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутацииBRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, 62 (63%) пациента были в возрасте 65 лет и старше, а 20 (20%) — в возрасте 75 лет и старше (см.Клинические исследования).Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности при применении комбинаций энкорафениба с биниметинибом, энкорафениба с цетуксимабом или энкорафениба с цетуксимабом и режимом химиотерапииmFOLFOX6между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.Печеночная недостаточность.Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы энкорафениба не рекомендуется (см. «Фармакология»). Для пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести рекомендуемая доза энкорафениба не установлена.Почечная недостаточность.Пациентам с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до <90 мл/мин) коррекция дозы энкорафениба не рекомендуется (см. «Фармакология»). Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая доза энкорафениба не установлена.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет