Акдайна®

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2026.Фармакологическая группаПротивоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназХарактеристикаКапивасертиб является ингибитором киназы.Капивасертиб представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, растворимость которого зависит от значений pH.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Капивасертиб легко растворим в воде при значениях pH ниже 1,2 и практически нерастворим при значениях pH выше 6,8.Молекулярная масса: 428,92 г/моль.ФармакологияМеханизм действияКапивасертиб является ингибитором всех 3 изоформ серин/треонин-киназыAKT(protein kinase B,протеинкиназаВ) (AKT1, AKT2иAKT3) и ингибирует фосфорилирование последующих субстратовAKT. АктивацияAKTв опухолях обусловлена активацией вышестоящих сигнальных путей, мутациями вAKT1, потерей функции гомолога фосфатазы и тензина (Phosphatase and TENsin homologue, PTEN), а также мутациями в каталитической субъединице альфа (a) фосфатидилинозитол-3-киназы (PIK3CA).In vitroкапивасертиб снижал рост клеточных линий рака молочной железы, включая линии с соответствующими мутациями в генахPIK3CAилиAKT1или потерей функцииPTEN.In vivoкапивасертиб, применяемый в качестве монотерапии и в комбинации с фулвестрантом, ингибировал рост опухоли в ксенотрансплантатах опухоли на мышиных моделях, включая модели рака молочной железы, положительного по эстрогенным рецепторам, с альтерациямиPIK3CA,AKT1иPTEN.ФармакодинамикаВзаимосвязь между действием и ответной реакциейВзаимосвязь между действием и ответной реакцией и временная динамика фармакодинамического ответа для эффективности применения капивасертиба полностью не изучены. Взаимосвязь между действием капивасертиба и ответной реакцией наблюдалась при диарее (2–4-й степени тяжести в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), кожной сыпи (2–4-й степени тяжести в соответствии сCTCAE) и гипергликемии (3-й или 4-й степени тяжести в соответствии сCTCAE) при дозах от 80 до 800 мг (в 0,2–2 раза больше утвержденной рекомендуемой дозы).Электрофизиология сердцаПри применении капивасертиба в рекомендуемой дозе не наблюдалось среднего увеличения интервала QTc >20 мс.ФармакокинетикаЕсли не указано иное, фармакокинетические параметры капивасертиба представлены в виде среднего значения (коэффициента вариации %).В равновесном состоянии показателиAUCкапивасертиба составляют 8069 (37%) нг·ч/мл, аCmaxкапивасертиба — 1371 (30%) нг/мл. Ожидается, что показатели концентрации будут достигать равновесного состояния на 3-й и 4-й день приема капивасертиба еженедельно, начиная со 2-й нед.Показатели концентрации капивасертиба в плазме крови составляют приблизительно от 0,5% до 15% от показателейCmaxв равновесном состоянии в течение периода без приема капивасертиба.ПоказателиAUCиCmaxкапивасертиба пропорциональны дозе в диапазоне доз от 80 до 800 мг (в 0,2–2 раза больше утвержденной рекомендуемой дозы).ВсасываниеПоказателиTmaxсоставляют приблизительно 1–2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 29%.Влияние приема пищи.Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле капивасертиба не наблюдалось после одновременного приема капивасертиба с пищей с высоким содержанием жиров (примерно 1000 кКал; 60% жиров) или с пищей с низким содержанием жиров (примерно 400 кКал; 26% жиров).РаспределениеПосле перорального приема показателиVssкапивасертиба составляют 1847 (36%) л. Связывание капивасертиба с белками плазмы крови составляет 78%, а отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,71.ЭлиминацияПоказательT1/2составляет 8,3 ч, а показатель клиренса после перорального приема в равновесном состоянии — 50 (37%) л/ч. Почечный клиренс составлял 21% от показателей общего клиренса.Метаболизм.Капивасертиб метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и UGT2B7 (УДФ-ГТ2B7).Выведение.После однократного перорального приема меченного радиоактивным изотопом капивасертиба в дозе 400 мг средний показатель общего выведения составлял 45% от дозы с мочой и 50% — с калом.Особые группы пациентовКаких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле капивасертиба в зависимости от расы/этнической принадлежности (включая европеоидов, пациентов азиатского происхождения, негроидов, американских индейцев или коренных жителей Аляски, а также коренных жителей Гавайских или других Тихоокеанских островов), пола (88% пациентов женского пола), массы тела (диапазон: от 32 до 150 кг), возраста (диапазон: от 26 до 87 лет), печеночной недостаточности легкой степени тяжести (уровень билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН или уровень билирубина >1–1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ) или почечной недостаточности от легкой до средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) не наблюдалось.Влияние печеночной недостаточности средней степени тяжести (уровень билирубина >1,5–3×ВГН при любых показателях активности АСТ) полностью не изучено.Применение капивасертиба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (уровень билирубина >3×ВГН при любых показателях активности АСТ) или почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) не изучалось.Исследования лекарственного взаимодействияКлинические исследования и подходы, основанные на использовании моделированияВлияние сильных и умеренных ингибиторов изоферментов CYP3A на капивасертиб:ожидается, что применение итраконазола (сильного ингибитора изофермента CYP3A4) повысит показателиAUCиCmaxкапивасертиба в 1,7 и в 1,4 раза соответственно.Ожидается, что применение эритромицина и верапамила (умеренных ингибиторов изоферментов CYP3A) повысит показателиAUCиCmaxкапивасертиба в 1,5 и 1,3 раза соответственно.Влияние сильных и умеренных индукторов изоферментов CYP3A на капивасертиб:ожидается, что применение рифампицина (сильного индуктора изофермента CYP3A4) снизит показателиAUCиCmaxкапивасертиба на 70% и 60% соответственно.Ожидается, что применение эфавиренза (умеренного индуктора изофермента CYP3A4) снизит показателиAUCиCmaxкапивасертиба на 60% и 50% соответственно.Влияние ингибиторов изофермента УДФ-ГТ2B7 на капивасертиб:применение пробенецида (ингибитора изофермента УДФ-ГТ2B7) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль капивасертиба.Влияние ЛС, снижающих кислотность желудочного сока, на капивасертиб:применение рабепразола (ЛС, снижающего кислотность желудочного сока) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль капивасертиба.Влияние капивасертиба на субстраты изоферментов CYP3A:одновременное применение капивасертиба повышает показателиAUCмидазолама (субстрата изоферментов CYP3A) в 1,8 раза на 4-й день и в 1,2 раза на 7-й день.Влияние капивасертиба на субстраты изофермента CYP2D6:ожидается, что применение капивасертиба повысит показателиAUCдезипрамина (субстрата изофермента CYP2D6) в 2,1 раза на 4-й день.Влияние капивасертиба на субстраты изофермента CYP2C9:ожидается, что одновременное применение капивасертиба с варфарином (субстратом изофермента CYP2C9) не будет оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль варфарина.Влияние капивасертиба на субстраты изофермента УДФ-ГТ1A1 (UGT1A1):ожидается, что применение капивасертиба повысит показателиAUCралтегравира (субстрата изофермента УДФ-ГТ1A1) в 1,7 раза на 4-й день.Исследования in vitroКапивасертиб ингибируетBCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, MATE1, MATE2-K и OCT2.Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, нарушение фертильностиИсследований по оценке канцерогенного потенциала капивасертиба не проводилось.Капивасертиб продемонстрировал наличие генотоксического потенциалаin vivoв микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс посредством анеугенного механизма. Капивасертиб не продемонстрировал наличия мутагенного потенциалаin vitroв тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) или анализе мутации генов на клетках лимфомы мышей.В ходе исследований токсичности применения многократных доз продолжительностью до 26 нед у крыс и 39 нед у собак наблюдались дегенерация канальцев семенников и продукты клеточного распада в придатках семенников при пероральном введении капивасертиба в дозах 100 мг/кг/сут крысам и 15 мг/кг/сут собакам (обеспечивающих достижение показателей экспозиции, приблизительно равных таковым у человека при применении в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза/сут, на основании показателей AUC).В ходе исследования по оценке влияния на фертильность самцов капивасертиб не оказывал влияния на фертильность самцов крыс при пероральном введении в дозах до 100 мг/кг/сут после 10 нед применения. Влияние капивасертиба на фертильность у самок на животных не изучалось.Клинические исследованияЭффективность применения капивасертиба в комбинации с фулвестрантом оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследованияCAPItello-291(NCT04305496),в котором приняли участие 708 взрослых пациентов с местнораспространенным (неоперабельным) или метастатическим, положительным по статусу гормональных рецепторов(HR+), HER2-отрицательным (определяемым как уровень экспрессииHER2в опухоли 0 или 1+ по результатам иммуногистохимического анализа или 2+ по результатам иммуногистохимического анализа/отрицательный результат по данным гибридизацииin situ) раком молочной железы. У 289 из этих пациентов опухоли содержали удовлетворяющие критериям включения в исследование альтерацииPIK3CA/AKT1/PTEN. Удовлетворяющие критериям включения активирующие мутацииPIK3CA/AKT1или альтерации с потерей функцииPTENв большинстве зафиксированных в формалине и залитых парафином (Formalin-FixedandParaffin-Embedded,FFPE) образцов ткани опухолей были выявлены с помощью метода секвенирования нового поколенияFoundationOne®CDx(n=686). Требовалось, чтобы все пациенты имели прогрессирующее заболевание на фоне терапии ингибитором ароматазы при метастатической форме заболевания или рецидив заболевания в течение 12 мес (включительно) после завершения (нео)адъювантной терапии ингибитором ароматазы. Пациенты могли получить до 2 курсов предшествующей эндокринной терапии и до 1 курса химиотерапии по поводу лечения местнораспространенной (неоперабельной) или метастатической формы заболевания. Из исследования исключались пациенты с наличием клинически значимых нарушений метаболизма глюкозы (определяемые как пациенты с сахарным диабетом типов 1 и 2, нуждающиеся в инсулинотерапии, или с уровнем HbA1c≥8% (63,9 ммоль/моль).Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) для терапии капивасертибом в дозе 400 мг (n=355) или плацебо (n=353), принимаемых перорально 2 раза/сут в течение 4 дней/нед с последующим 3-дневным перерывом в приеме ДВ каждую неделю 28-дневного цикла терапии. Фулвестрант в дозе 500 мг в виде в/м инъекций вводили в 1-й и 15-й день 1-го цикла, а затем — в 1-й день каждого последующего 28-дневного цикла. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по наличию метастазов в печени («есть» по сравнению с «нет»), наличию в анамнезе предшествующей терапии ингибиторамиCDK4/6(«есть» по сравнению с «нет») и географическому региону (регион 1: США, Канада, страны Западной Европы, Австралия и Израиль; по сравнению с регионом 2: страны Латинской Америки, страны Восточной Европы и Россия; по сравнению с регионом 3: страны Азии).Основными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания (Progression-Free Survival, PFS) на основании оценки исследователя в общей популяции пациентов и в популяции пациентов с имеющими альтерацииPIK3CA/AKT1/PTENопухолями, оцениваемыми в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей, версии 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, v 1.1). Дополнительными показателями эффективности являлись общая выживаемость, частота объективного ответа на основании оценки исследователя и продолжительность ответа.Статистически значимая разница по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдалась в общей популяции и популяции пациентов с опухолями, имеющими альтерацииPIK3CA/AKT1/PTEN. По результатам анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания, проведенного на основании данных 313 (44%) пациентов, в опухолях которых отсутствовали альтерацииPIK3CA/AKT1/PTEN, отношение рисков составляло 0,79 (95% ДИ: (0,61; 1,02), что указывает на то, что разница в общей популяции в первую очередь обусловлена результатами, наблюдаемыми в популяции пациентов с опухолями, имеющими альтерацииPIK3CA/AKT1/PTEN.Из 289 пациентов, опухоли которых имели альтерацииPIK3CA/AKT1/PTEN, медиана возраста составляла 59 лет (диапазон: от 34 до 90 лет); 99% пациентов были женского пола; 52% пациентов были европеоидами, 29% — азиатского происхождения, 1% — негроидами, 0,7% — американскими индейцами/коренными жителями Аляски; 17% пациентов имели другую расово-этническую принадлежность; 9% пациентов были испанского/латиноамериканского происхождения. Показатель общего состояния по шкалеECOG(Eastern Cooperative Oncology Group,Восточная кооперативная онкологическая группа) составлял 0 у 66% или 1 — у 34% пациентов; 18% пациентов находились в пременопаузе или перименопаузе. 76% пациентов имели альтерацииPIK3CA, 13% —AKT1и 17% —PTEN. Все пациенты ранее получали эндокринную терапию (100% получали терапию на основе ингибитора ароматазы, 44% — терапию тамоксифеном). 71% пациентов ранее получали терапию ингибитором CDK4/6, а 18% — химиотерапию по поводу лечения местнораспространенной (неоперабельной) или метастатической формы заболевания.Результаты по эффективности в подгруппе пациентов с опухолями, имеющими альтерацииPIK3CA/AKT1/PTEN, приведены в таблице 1. Результаты оценки, проведенной Независимым комитетом по оценке данных в слепом режиме (Blinded Independent Review Committee, BIRC), согласуются с результатами по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания, полученными на основании оценки исследователя. На момент проведения анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания данные по общей выживаемости были неполными (30% пациентов умерли).Таблица 1Результаты по эффективности, полученные в ходе исследованияCAPItello-291(пациенты с опухолями, имеющими альтерацииPIK3CA/AKT1/PTEN)Параметр эффективностиКапивасертиб в комбинации с фулвестрантом, N=155Плацебо в комбинации с фулвестрантом, N=134Выживаемость без прогрессирования заболевания на основании оценки исследователяКоличество событий, n (%)121 (78%)115 (86%)Медиана, мес (95% ДИ)7,3 (5,5; 9,0)3,1 (2,0; 3,7)Отношение рисков (95% ДИ)10,50 (0,38; 0,65)Значение p2<0,0001Подтвержденная частота объективного ответа на основании оценки исследователяКоличество пациентов с проявлениями заболевания, поддающимися количественной оценке132124Частота объективного ответа (95% ДИ)26% (19; 34)8% (4; 14)Частота достижения полного ответа2,3%0Частота достижения частичного ответа23%8%Медиана продолжительности ответа, мес (95% ДИ)10,2 (7,7; NC)8,6 (3,8; 9,2)NC — не поддающийся вычислению.1Стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса; стратифицировано по наличию метастазов в печени («есть» по сравнению с «нет») и наличию в анамнезе предшествующей терапии ингибиторамиCDK4/6(«есть» по сравнению с «нет»).2Стратифицированный логарифмический ранговый критерий; стратифицировано по наличию метастазов в печени («есть» по сравнению с «нет») и наличию в анамнезе предшествующей терапии ингибиторамиCDK4/6(«есть» по сравнению с «нет»).Показания к применениюКапивасертиб в комбинации с фулвестрантом показан для лечения взрослых пациентов с положительным по статусу гормональных рецепторов(HR+)и отрицательным по статусу рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2; HER2) местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с одной или несколькими альтерациямиPIK3CA/AKT1/PTEN, выявленными с помощью одобренногоFDAтеста, прогрессирующим после по крайней мере 1 курса эндокринной терапии при метастатической форме заболевания, или с рецидивом заболевания в течение 12 мес (включительно) после завершения адъювантной терапии.ПротивопоказанияПрименение капивасертиба противопоказано у пациентов с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на капивасертиб.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьОбзор рисков.Капивасертиб применяют в комбинации с фулвестрантом. Информацию о применении фулвестранта в период беременности см. в полной инструкции по медицинскому применению данного ЛС.На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, капивасертиб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см «Фармакология»). Какие-либо доступные данные о применении капивасертиба у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследования репродуктивной функции на животных пероральное введение капивасертиба беременным крысам в период органогенеза приводило к неблагоприятным исходам развития, включая эмбриофетальную смертность и снижение массы тела плодов при показателях экспозиции у самок, составляющих 0,7 от таковых у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза/сут (см.Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.Данные, полученные на животных.В ходе исследования эмбриофетального развития беременным крысам перорально вводили капивасертиб в дозах до 150 мг/кг/сут в период органогенеза. Капивасертиб оказывал токсическое действие на организм самок (снижение прироста массы тела и потребления пищи, повышение уровня глюкозы в крови) и приводил к неблагоприятным исходам развития, включая гибель эмбрионов/плодов (постимплантационные потери), снижение массы тела плодов и незначительные изменения внутренних органов плодов при дозе 150 мг/кг/сут (обеспечивающей достижение показателей экспозиции, составляющих 0,7 от таковых у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза/сут).В ходе исследования по оценке пре- и постнатального развития беременным крысам перорально вводили капивасертиб в дозах до 150 мг/кг/сут в период с 6-го дня беременности и по крайней мере до 6-го дня лактации. Введение дозы 150 мг/кг/сут приводило к снижению массы помета и детенышей.Период лактацииОбзор рисков.Капивасертиб применяют в комбинации с фулвестрантом. Информацию о применении фулвестранта в период лактации см. в полной инструкции по медицинскому применению.Информация о присутствии капивасертиба или его метаболитов в женском грудном молоке, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока отсутствует. Капивасертиб обнаруживался в плазме крови вскармливаемых самкой крысят (см.Данные, полученные на животных). В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, во время терапии капивасертибом грудное вскармливание не рекомендуется.Данные, полученные на животных.В ходе исследования по оценке пре- и постнатального развития, в котором капивасертиб вводили самкам крыс в период лактации, капивасертиб обнаруживался в плазме крови вскармливаемых самкой крысят на 7–8-й день лактации (см.Беременность). Показатели концентрации капивасертиба в плазме крови крысят составляли до 0,6% от таковых в плазме крови самок, которым вводили дозу 150 мг/кг/сут.Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциаломКапивасертиб применяют в комбинации с фулвестрантом. Информацию о контрацепции и лечении бесплодия при применении фулвестранта см. в полной инструкции по медицинскому применению данного ЛС.Капивасертиб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см.Беременность).Диагностика беременности.До начала терапии капивасертибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.Контрацепция (женщины).Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капивасертибом и в течение 1 мес после приема последней дозы.Контрацепция (мужчины).Пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капивасертибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально.Режим дозированияРекомендуемая доза капивасертиба, применяемого в комбинации с фулвестрантом, составляет 400 мг, перорально, 2 раза/сут (с интервалом примерно в 12 ч) течение 4 дней/нед с последующим 3-дневным перерывом. Капивасертиб можно принимать независимо от приема пищи.Побочные действияСледующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- гипергликемия;- диарея;- побочные эффекты со стороны кожи.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.Данные по выборке пациентов для оценки безопасности применения, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают действие капивасертиба (в дозе 400 мг, перорально, 2 раза/сут в течение 4 дней/нед с последующим 3-дневным перерывом) в комбинации с фулвестрантом у 355 пациентов, получавших терапию в рамках исследованияCAPItello-291до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Из 355 пациентов, получавших терапию капивасертибом, 52% пациентов подвергались воздействию в течение 6 мес или дольше, а 27% — в течение более 1 года. В этой выборке по оценке безопасности наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были диарея (72%), побочные эффекты со стороны кожи (58%), повышение уровня глюкозы в крови (не натощак) (57%), снижение количества лимфоцитов (47%), снижение уровняHb(45%), повышение уровня глюкозы натощак (37%), тошнота и повышенная утомляемость (по 35% для каждого побочного эффекта), снижение количества лейкоцитов (32%), повышение уровня триглицеридов (27%), снижение количества нейтрофилов (23%), повышение уровня креатинина (22%), рвота (21%) и стоматит (20%).Исследование CAPItello-291.Безопасность применения капивасертиба оценивали в ходе клинического исследованияCAPItello-291с участием 288 взрослых пациентов (155 пациентов в группе терапии капивасертибом в комбинации с фулвестрантом и 133 пациента в группе терапии плацебо в комбинации с фулвестрантом) с раком молочной железы, опухоли которых имели одну или несколько альтераций в генахPIK3CA/AKT1/PTEN(см.Клинические исследования). Среди пациентов, получавших терапию капивасертибом, 61% пациентов подвергался воздействию в течение 6 мес или дольше, а 30% — в течение более 1 года.Из 155 пациентов, получавших терапию капивасертибом в комбинации с фулвестрантом, медиана возраста составляла 58 лет (диапазон: от 36 до 84 лет); 99% пациентов были женского пола; 48% пациентов были европеоидами, 31% — азиатского происхождения, 1,3% — негроидами, 0,6% — американскими индейцами/коренными жителями Аляски; 19% пациентов имели другое расово-этническое происхождение.Серьезные побочные эффекты наблюдались у 18% пациентов, получавших терапию капивасертибом в комбинации с фулвестрантом. Наиболее часто возникавшими (≥1% пациентов) серьезными побочными эффектами были побочные эффекты со стороны кожи (3,9%), диарея и пневмония (по 2,6% для каждого побочного эффекта), рвота и пирексия (по 1,9% для каждого побочного эффекта), гипергликемия, гиперчувствительность, повышенная утомляемость, повреждение почек и вторичные злокачественные новообразования (по 1,3% для каждого побочного эффекта).Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, включая сепсис (0,6%) и острый инфаркт миокарда (0,6%), наблюдались у 1,3% пациентов, получавших терапию капивасертибом в комбинации с фулвестрантом.Окончательное прекращение терапии капивасертибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 10% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами (≥2% пациентов), приводившими к окончательному прекращению терапии капивасертибом, были побочные эффекты со стороны кожи (6%).Временное прекращение терапии капивасертибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 39% пациентов. Побочные эффекты, приводившие к временному прекращению терапии капивасертибом у ≥2% пациентов, включали побочные эффекты со стороны кожи (14%), диарею (10%), пирексию (4,5%), рвоту и тошноту (по 3,2% для каждого побочного эффекта), а также повышенную утомляемость (2,6%).Снижение дозы капивасертиба по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 21% пациентов, получавших терапию капивасертибом в комбинации с фулвестрантом. Побочными эффектами, приводившими к снижению дозы капивасертиба у ≥2% пациентов, были диарея и побочные эффекты со стороны кожи (по 8% для каждого побочного эффекта).Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, были диарея (77%), повышение уровня глюкозы (не натощак) (58%), побочные эффекты со стороны кожи (56%), снижение количества лимфоцитов (49%), снижение уровня Hb (47%), повышенная утомляемость (38%), повышение уровня глюкозы натощак (37%), тошнота и снижение количества лейкоцитов (по 35% для каждого побочного эффекта), повышение уровня триглицеридов (30%), стоматит (25%), снижение количества нейтрофилов (25%) и рвота (21%).Данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей приведены в таблицах 2 и 3 соответственно.Таблица 2Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию капивасертибом в комбинации с фулвестрантом (с разницей между группами лечения ≥3%) в рамках исследованияCAPItello-291Побочный эффектКапивасертиб в комбинации с фулвестрантом, N=155Плацебо в комбинации с фулвестрантом, N=133Любая степень, %Степень 3 или 4, %Любая степень, %Степень 3 или 4, %Со стороны ЖКТДиарея7712190,8Тошнота351,3140,8Стоматит*251,950Рвота211,970,8Со стороны кожи и подкожной клетчаткиПобочные эффекты со стороны кожи15615160,8Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость*381,9271,5Со стороны обмена веществ и питанияГипергликемия2191,94,50Снижение аппетита17080,8Со стороны нервной системыГоловная боль*170130,8Инфекционные и паразитарные заболеванияИнфекция мочевыводящих путей*140,650Со стороны почек и мочевыводящих путейПовреждение почек3112,61,50,8*Термин включает другие связанные термины.1Побочные эффекты со стороны кожи включают сыпь в виде бабочки, дерматит, аллергический дерматит, сухость кожи, экзему, многоформную эритему, дерматит на руках, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожный зуд, кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, изменение (потерю) цвета кожи, поверхностные трещины на коже, реакции со стороны кожи, язвы на коже, крапивницу, пурпуру, эритему и лекарственный дерматит.2Гипергликемия включает гипергликемию, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет.3Повреждение почек включает: острое повреждение почек, почечную недостаточность, нарушение функции почек, снижениеСКФ, повышение уровня креатинина и протеинурию.Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию капивасертибом, включали анемию, гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию), дисгевзию, диспепсию, пневмонию и пирексию.Таблица 3Отклонения от нормы лабораторных показателей, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию капивасертибом в комбинации с фулвестрантом (с разницей между группами лечения ≥3%) в рамках исследованияCAPItello-291Лабораторный показатель с отклонениями от нормыКапивасертиб в комбинации с фулвестрантом1Плацебо в комбинации с фулвестрантом2Любая степень, %Степень 3 или 4, %Любая степень, %Степень 3 или 4, %Метаболизм глюкозыПовышение уровня глюкозы (не натощак)589170Повышение уровня глюкозы натощак370,6290Гематологические показателиСнижение количества лимфоцитов4911142,3Снижение уровня Hb472222,3Снижение количества лейкоцитов350,6230Снижение количества нейтрофилов251,9160,8Снижение количества тромбоцитов121,960,8Другие категорииПовышение уровня триглицеридов300,7220,9Повышение активности АЛТ232,6130Содержание электролитов/показатели функции почекСнижение показателя кальция (скорректированный)190,680Повышение уровня креатинина191,34,60,8Снижение уровня калия174,5801Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 129 до 155 в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.2Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 109 до 131 в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.ВзаимодействиеВлияние других ЛС на капивасертибДанные по лекарственным взаимодействиям, при которых одновременное применение другого ЛС оказывает влияние на эффективность капивасертиба, приведены в таблице 4.Таблица 4Лекарственные взаимодействия с капивасертибомСильные ингибиторы CYP3AКлинически значимое взаимодействиеКапивасертиб является субстратом CYP3A. Применение сильных ингибиторов CYP3A повышает показатели экспозиции капивасертиба (см. «Фармакология»), что может увеличить риск возникновения побочных эффектов на капивасертибРекомендации (профилактика или лечение)Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A. Если одновременного применения избежать невозможно, следует снизить дозу капивасертиба и наблюдать пациентов на предмет развития побочных эффектовУмеренные ингибиторы CYP3AКлинически значимое взаимодействиеКапивасертиб является субстратом CYP3A. Применение умеренных ингибиторов CYP3A повышает показатели экспозиции капивасертиба (см. «Фармакология»), что может увеличить риск возникновения побочных эффектов на капивасертибРекомендации (профилактика или лечение)При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A следует снизить дозу капивасертиба и наблюдать пациентов на предмет развития побочных эффектовСильные и умеренные индукторы CYP3AКлинически значимое взаимодействиеКапивасертиб является субстратом CYP3A. Применение сильных и умеренных индукторов CYP3A снижает показатели экспозиции капивасертиба (см. «Фармакология»), что может снизить эффективность капивасертибаРекомендации (профилактика или лечение)Следует избегать одновременного применения капивасертиба с сильными или умеренными индукторами CYP3AПередозировкаИнформация отсутствует.Меры предосторожностиГипергликемияТяжелая гипергликемия, ассоциированная с кетоацидозом, наблюдалась у пациентов, получавших терапию капивасертибом. Безопасность применения капивасертиба у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или инсулинозависимым сахарным диабетом не установлена. Пациенты с инсулинозависимым сахарным диабетом были исключены из исследованияCAPItello-291.Гипергликемия наблюдалась у 18% пациентов, получавших терапию капивасертибом. Гипергликемия 3-й (начата инсулинотерапия; показана госпитализация) или 4-й степени тяжести (угрожающие жизни осложнения, когда показана неотложная медицинская помощь) наблюдалась у 2,8% пациентов. Диабетический кетоацидоз наблюдался у 0,3% пациентов, а диабетическая метаболическая декомпенсация — у 0,6% пациентов. Снижение дозы по причине развития гипергликемии потребовалось у 0,6% пациентов и окончательное прекращение терапии капивасертибом — у 0,6% пациентов. Медиана периода времени до развития первого эпизода гипергликемии составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 367 дней).Из 65 пациентов с гипергликемией 45% пациентов потребовалось проведение терапии гипогликемическими ЛС (инсулином — у 15%, метформином — у 29%). Из 29 пациентов, которым во время терапии капивасертибом потребовалось применение гипогликемических ЛС, 66% (19/29) пациентов продолжали получать терапию этими ЛС на момент прекращения лечения или заключительного визита к врачу в период последующего наблюдения.До начала терапии капивасертибом следует оценить уровень глюкозы в крови натощак и уровеньHbA1c, и нормализовать уровень глюкозы в крови. До начала терапии капивасертибом следует проинформировать пациентов о способности капивасертиба вызывать гипергликемию и необходимости незамедлительного обращения к врачу при появлении симптомов гипергликемии (например, чрезмерная жажда; более частое мочеиспускание или большее количество мочи, чем обычно; повышенный аппетит с потерей массы тела). Контроль показателей глюкозы в крови натощак следует проводить по крайней мере 1 раз/2 нед в течение первого месяца терапии и по крайней мере 1 раз/мес, начиная со второго месяца, перед приемом запланированной в соответствии с режимом дозирования дозы капивасертиба. Контроль показателейHbA1cследует проводить 1 раз/3 мес. Во время терапии капивасертибом следует чаще контролировать показатели глюкозы в крови натощак у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе и у пациентов с факторами риска развития гипергликемии, такими как ожирение (ИМТ ≥30), повышенный уровень глюкозы в крови натощак >160 мг/дл (>8,9 ммоль/л), уровень HbA1c≥ВГН, применение сопутствующих системных кортикостероидов или интеркуррентные инфекции.Если после начала терапии капивасертибом у пациента развивается гипергликемия, контроль показателей глюкозы в крови натощак следует проводить по клиническим показаниям и по крайней мере 2 раза/нед до тех пор, пока уровень глюкозы в крови натощак не снизится до диапазона нормальных значений. Во время терапии гипогликемическими ЛС мониторинг уровня глюкозы в крови натощак следует продолжать с частотой не менее 1 раза/нед в течение 8 нед, затем — 1 раз/2 нед и по клиническим показаниям. Следует рассмотреть возможность консультации с врачом, имеющим опыт лечения гипергликемии (врачом-эндокринологом), и консультации пациента по вопросам изменения образа жизни.В зависимости от степени тяжести побочного эффекта (гипергликемии), следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию капивасертибом.ДиареяТяжелая диарея, ассоциированная с обезвоживанием, наблюдалась у пациентов, получавших терапию капивасертибом.Диарея наблюдалась у 72% пациентов. Диарея 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 9% пациентов. Медиана периода времени до возникновения первого эпизода диареи составляла 8 дней (диапазон: от 1 до 519 дней). Из 257 пациентов с диареей 59% пациентов для купирования симптомов потребовалось проведение терапии противодиарейными ЛС. Снижение дозы или окончательное прекращение терапии капивасертибом по причине возникновения диареи потребовалось у 8% и 2% пациентов соответственно. У пациентов с диареей ≥2-й степени тяжести (n=93) и улучшением по крайней мере на 1 степень (n=89) медиана периода времени до улучшения состояния с момента возникновения первого эпизода диареи составляла 4 дня (диапазон: от 1 до 154 дней).Следует наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов диареи. Пациентам во время терапии капивасертибом рекомендуется увеличить объем перорального потребления жидкости и начать применение противодиарейных ЛС при появлении первых признаков диареи.В зависимости от степени тяжести диареи, следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию капивасертибом.Побочные эффекты со стороны кожиПобочные эффекты со стороны кожи, которые могут быть тяжелыми, включая многоформную эритему, ладонно-подошвенную эритродизестезию и лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), наблюдались у пациентов, получавших терапию капивасертибом.Побочные эффекты со стороны кожи наблюдались у 58% пациентов. Побочные эффекты со стороны кожи 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались у 17% пациентов, получавших терапию капивасертибом. Многоформная эритема наблюдалась у 1,7% пациентов, а DRESS-синдром — у 0,3% пациентов. По причине возникновения побочных эффектов со стороны кожи снижение дозы потребовалось у 7% пациентов, а окончательное прекращение терапии капивасертибом — у 7% пациентов.Медиана периода времени до появления побочных эффектов со стороны кожи составляла 13 дней (диапазон: от 1 до 575 дней). Из 204 пациентов с побочными эффектами со стороны кожи 44% (90/204) пациентов потребовалось проведение терапии кортикостероидами. Из них 37% (76/204) пациентов получали терапию кортикостероидами для местного применения, а 19% (39/204) — системными кортикостероидами. У пациентов с побочными эффектами со стороны кожи ≥2-й степени тяжести (n=116) и улучшением по крайней мере на 1 степень (n=104) медиана периода времени до улучшения состояния с момента первого проявления побочного эффекта составляла 12 дней (диапазон: от 2 до 544 дней).Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов побочных эффектов со стороны кожи. Рекомендуется ранняя консультация врача-дерматолога.В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию капивасертибом.Токсичность для эмбриона/плодаНа основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, капивасертиб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см «Фармакология»). В ходе исследования репродуктивной функции на животных пероральное введение капивасертиба беременным крысам в период органогенеза приводило к неблагоприятным исходам развития, включая эмбриофетальную смертность и снижение массы тела плодов при показателях экспозиции у самок, составляющих 0,7 от таковых у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза/сут.Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капивасертибом и в течение 1 мес после приема последней дозы.Пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капивасертибом и в течение 4 мес после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).Капивасертиб применяют в комбинации с фулвестрантом. Информацию о контрацепции и применении фулвестранта в период беременности см. в полной инструкции по его медицинскому применению.Особые группы пациентовДети.Безопасность и эффективность применения капивасертиба у детей не установлены.Пожилой возраст.Из 355 пациентов, получавших терапию капивасертибом в рамках исследованияCAPItello-291, 115 (32%) пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 24 (7%) — в возрасте ≥75 лет. Каких-либо общих различий в эффективности применения капивасертиба между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось. Результаты анализа безопасности применения капивасертиба, в котором сравнивали пациентов в возрасте ≥65 лет с более молодыми пациентами, указывают на более высокую частоту возникновения побочных эффектов 3–5-й степени тяжести (57% по сравнению с 36%), необходимости снижения дозы (30% по сравнению с 15%), временного прекращения терапии (57% по сравнению с 30%) и окончательного прекращения терапии капивасертибом (23% по сравнению с 8%) соответственно.Почечная недостаточность.У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) какие-либо изменения дозы не рекомендуются (см. «Фармакология»).Применение капивасертиба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) не изучалось.Печеночная недостаточность.У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (уровень билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН или уровень билирубина >1–1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ) какие-либо изменения дозы не рекомендуются (см. «Фармакология»).Необходимо наблюдать пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (уровень билирубина >1,5–3×ВГН при любых показателях активности АСТ) на предмет развития побочных эффектов, связанных с потенциальным повышением показателей экспозиции капивасертиба (см. «Фармакология»).Применение капивасертиба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (уровень билирубина >3×ВГН при любых показателях активности АСТ) не изучалось.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет