Пазопаниб (Pazopanib)

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииОбобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.Фармакологическая группаПротивоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназФармакологияФармакодинамикаМеханизм действияПазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста-1, -2, -3 (VEGFR-1, -2, -3), рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α, -β), рецепторов фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1 и -3), рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой ИЛ-2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms).In vitroпазопаниб ингибирует лигандиндуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β.In vivoпазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.ЗначенияIC50при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов 1, 2 и 3, фактора роста тромбоцитов α и β и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.ФармакокинетикаВсасываниеСmaxпазопаниба в среднем достигается через 2–4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличениюAUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значенияAUCи Сmaxсоставлют 1,037 мкг·ч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличенияAUCи Сmaxне наблюдается при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличениюAUCи Сmax. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC72иCmaxприблизительно в 2 раза и уменьшениеTmaxприблизительно на 1,5 ч по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой. В связи с вышесказанным, таблетки пазопаниба не следует измельчать.РаспределениеСвязывание пазопаниба с белками плазмы кровиin vivoсоставляет более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10–100 мкг/мл.Данныеin vitroпозволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-gp иBCRP.МетаболизмИсследованияin vitroпоказали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1А2 и CYP2C8.ВыведениеПазопаниб выводится медленно со средним значениемT1/230,9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.Особые группы пациентовНарушение функции почек.Выведение пазопаниба не зависит отCl креатинина(30–150 мл/мин). Не ожидается изменение системной экспозиции пазопаниба у пациентов сCl креатинина≥30 мл/мин, в связи с чем коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.Нарушение функции печени.У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности AЛT любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза вышеВГНнезависимо от активности AЛT) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Сmax— 30,9 мкг/мл (12,5–47,3 мкг/мл) и AUC24— 841,8 мкг·ч/мл (600,4–1078 мкг·ч/мл) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmax— 49,4 мкг/мл (17,1–85,7 мкг/мл) и AUC24888,2 мкг·ч/мл (345,5–1482 мкг·ч/мл).Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз вышеВГНнезависимо от активности AЛT) составляет 200 мг один раз в сутки. Средние значения Сmax(22,4 мкг/мл (6,4–32,9 мкг/мл) и AUC24(350 мкг·ч/мл (131,8–487,7 мкг·ч/мл) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляют приблизительно 45 и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышаетВГН, независимо от активности AЛT), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. «Противопоказания»).Показания к применениюЛечение распространенного почечноклеточного рака (ПКР); лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканейC64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханкиZ51.1 Химиотерапия по поводу новообразованияПротивопоказанияПовышенная чувствительность к пазопанибу; нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных); нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных); одновременное применение с другими противоопухолевыми ЛС; беременность; период кормления грудью; детский возраст (в связи с недостаточностью данных).Ограничения к применениюНарушение функции печени легкой и средней степени тяжести; заболевания ЖКТ; заболеванияССС(включая артериальную гипертензию, удлинение интервалаQT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические и удлиняющие интервалQTЛС); цереброваскулярные заболевания; артериальный тромбоз; нарушения функции щитовидной железы; пациенты с повышенным риском развития кровотечений; пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 (см. «Меры предосторожности»).Применение при беременности и кормлении грудьюКатегория действия на плод по FDA —D.Применение пазопаниба противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения пазопаниба во время беременности или при наступлении беременности во время приема следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении пазопаниба у беременных женщин. Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии.Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения пазопанибом.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь.Рекомендуемая доза составляет 800 мг 1 раз в сутки. Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.Побочные действияНиже (Таблица 1) представлены нежелательные реакции (HP), возникавшие при применении пазопаниба в клинических исследованиях лечения ПКР и СМТ, с указанием частоты их возникновения. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органовMedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи; связь не установлена — в ходе регистрационных клинических исследований связь НР с приемом пазопаниба не установлена.Таблица 1ПКРСМТИнфекционные и паразитарные заболевания:Инфекции (с или без нейтропении)1НечастоНечастоИнфекции десенНечастоЧастоДоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)Боль в новообразованияхНечастоОчень частоСо стороны крови и лимфатической системыНейтропенияЧастоОчень частоТромбоцитопенияЧастоОчень частоЛейкопенияЧастоОчень часоСо стороны эндокринной системыГипотиреоз1ЧастоЧастоПовышение активности тиреотропных гормонов в кровиЧастоСвязь не установленаСнижение концентрации глюкозы в кровиНечастоСвязь не установленаСо стороны обмена веществ и питанияАнорексияОчень частоОчень частоСнижение массы телаЧастоОчень частоСнижение аппетитаОчень частоОчень частоГипофосфатемияЧастоСвязь не установленаОбезвоживаниеЧастоЧастоГипомагниемияНечастоНечастоСо стороны психикиБессонницаЧастоЧастоСо стороны нервной системыГоловокружениеЧастоЧастоГипестезияНечастоСвязь не установленаПериферическая сенсорная нейропатияЧастоЧастоПарестезияЧастоНечастоЗаторможенностьЧастоНечастоСонливостьНечастоНечастоДисгевзия (расстройство вкуса)Очень часто2Очень частоГоловная больОчень частоОчень частоИшемический инсультНечастоНечастоТранзиторная ишемическая атака1НечастоСвязь не установленаСиндром обратимой задней энцефалопатии1РедкоНечастоСо стороны органа зренияНечеткость зренияЧастоЧастоОбесцвечивание ресницНечастоСвязь не установленаОтслойка/разрыв сетчаткиНечастоНечастоСо стороны сердцаНарушения сердечной деятельности (снижениеФВЛЖ,ХСН, ограниченная кардиомиопатия)1НечастоЧастоБрадикардияНечасто4Нечасто4Инфаркт миокарда1НечастоНечастоИшемия миокарда1НечастоСвязь не установленаУдлинение интервала QT1НечастоНечастоЖелудочковая тахикардия типа «пируэт»(torsade de pointes)1НечастоСвязь не установленаСо стороны сосудовКровоизлияние в головной мозг1НечастоНечастоНосовое кровотечениеЧастоЧастоЖелудочно-кишечное кровотечение1НечастоНечастоКровотечение из пищеводаНечастоНечастоГематурияЧастоНечастоАртериальная гипертензия1Очень частоОчень частоГиперемияЧастоЧастоЛегочное кровотечение1НечастоЧастоВенозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и тромбоз)1ЧастоЧастоГеморрагияНечастоНечастоКровотечение из верхних отделов ЖКТНечастоНечастоРетроперитонеальное кровотечениеНечастоНечастоРектальное кровотечениеНечастоНечастоТромботическая микроангиопатия (в т.ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)1РедкоНечастоКровотечение из полости ртаНечастоЧастоГеморроидальное кровотечениеНечастоСвязь не установленаАнальное кровотечениеНечастоЧастоБронхиальное кровотечениеСвязь не установленаНечастоКровотечения из мочевыводящих путейНечастоСвязь не установленаПриливыЧастоЧастоГипертонический кризНечастоСвязь не установленаСо cтopoны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашельСвязь не установленаЧастоДисфонияЧастоЧастоДиспноэ (одышка)ЧастоЧастоПневмотораксНечастоЧастоРинореяНечастоНечастоБоли в ротоглоткеСвязь не установленаНечастоИкотаСвязь не установленаЧастоКровохарканьеЧастоНечастоИнтерстициальная болезнь легких/пневмонит1РедкоРедкоСо стороны ЖКТМетеоризмЧастоЧастоВздутие животаЧастоЧастоЯзвенный стоматитЧастоСвязь не установленаЧастое опорожнение кишечникаНечастоСвязь не установленаРвота с кровьюНечастоСвязь не установленаГематохезияНечастоСвязь не установленаПерфорация толстого кишечникаНечастоСвязь не установленаПерфорация подвздошной кишкиНечастоНечастоМеленаНечастоНечастоПанкреатитНечастоНечастоПеритонитНечастоНечастоБоль в животе (в т.ч. в эпигастрии и по ходу кишечника)Очень частоОчень частоДиареяОчень частоОчень частоДиспепсияЧастоЧастоПерфорация желудка или кишечника1НечастоСвязь не установленаОбразование желудочных и/или кишечных свищей1НечастоНечастоНаружный брюшной свищНечастоНечастоПовышение активности липазыЧасто5Связь не установленаТошнотаОчень частоОчень частоСтоматитЧастоОчень частоРвотаОчень частоОчень частоСухость слизистой оболочки полости ртаЧастоЧастоСо стороны печени и желчевыводящих путейГепатотоксичностьЧастоСвязь не установленаЖелтухаНечастоСвязь не установленаЛекарственное поражение печениНечастоСвязь не установленаПеченочная недостаточностьНечастоСвязь не установленаНарушение функции печени1ЧастоНечастоСо стороны кожи и подкожных тканейПоражения кожиНечастоЧасто3АлопецияОчень частоЧастоЭксфолиация кожиНечастоСвязь не установленаГенерализованный зудНечастоСвязь не установленаСухость кожиЧастоЧастоЭксфолиативная сыпьСвязь не установленаОчень частоИзменение цвета волосОчень частоОчень частоПоражение ногтейНечастоЧастоПальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром)Очень частоНечастоПодошвенная эритемаНечастоСвязь не установлена.Язвы кожиСвязь не установленаНечастоФоточувствительностьНечастоНечастоГипергидрозЧастоЧастоСыпьОчень частоНечастоВезикулярная сыпьНечастоСвязь не установленаПапулезная сыпьНечастоНечастоЭритематозная сыпьНечастоСвязь не установленаГенерализованная сыпьНечастоСвязь не установленаМакулярная сыпьНечастоСвязь не установленаЗудящая сыпьНечастоСвязь не установленаЗудЧастоЧастоЭритемаЧастоЧастоДепигментация кожиЧастоОчень частоГипопигментация кожиЧастоОчень частоСо стороны почек и мочевыводящих путейПротеинурия1Очень частоНечастоСо стороны скелетно-мышечной и соединительной тканиСкелетно-мышечная больНечастоЧастоМышечный спазмЧастоЧастоАртралгияЧастоНечастоМиалгияЧастоЧастоСо стороны половых органов и молочной железыМеноррагияНечастоНечастоМетроррагияНечастоСвязь не установленаВлагалищное кровотечениеНечастоНечастоЛабораторные и инструментальные данныеПовышение активности AЛT1Очень частоЧастоПовышение активности ACT1Очень частоЧастоГипербилирубинемия1ЧастоНечастоИзменение концентрацииХсв кровиСвязь не установленаЧастоПовышение концентрации креатинина в кровиЧастоСвязь не установленаПовышение активности амилазыЧастоСвязь не установленаПовышение концентрации мочевины в кровиЧастоСвязь не установленаГиперальбуминемияСвязь не установленаОчень частоПовышение активности ГГТПЧастоЧастоИзменение активности гормонов щитовидной железыНечастоСвязь не установленаОбщие расстройства и нарушения в месте введенияВоспаление слизистой оболочкиЧастоНечастоОтекиЧасто6Часто7АстенияЧастоНечастоБоль в грудной клетке1ЧастоЧастоОзнобНечастоЧастоПовышенная утомляемостьОчень частоОчень часто1Подробная информация — см. «Меры предосторожности».2Агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности).3В большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром).4Брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.5Для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований.6Периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица.7Периферические отеки, отечность век.Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ?15% пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений(Common Terminology Criteria for Advers Events — СТСАЕ)Национального института рака.Таблица 2ПараметрыПазопаниб (N=290)Плацебо (N=145)Все степени, %Степень 3, %Степень 4, %Все степени, %Степень 3, %Степень 4, %ГематологическиеЛейкопения3700600Нейтропения341<1600Тромбоцитопения32<1<150<1Лимфоцитопения314<12410БиохимическиеПовышение активности АЛТ531022210Повышение активности АСТ537<119<10Гипергликемия41<103310Повышение концентрации общего билирубина363<1101<1Гипофосфатемия34401100Гипокальциемия3311261<1Гипонатриемия31412441Гиперкалиемия274<12350Гиперкреатининемия260<125<10Гипомагниемия26<111400Гипогликемия170<1300В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ?15% пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификацииСТСАЕНационального института рака.Таблица 3ПараметрыПазопаниб (N=240)Плацебо (N=123)Все степени, %Степень 3, %Степень 4, %Все степени, %Степень 3, %Степень 4, %ГематологическиеЛейкопения44101500Нейтропения3340700Тромбоцитопения363<1600Лимфоцитопения431003692Анемия275223<1<1БиохимическиеПовышение активности ЩФ323023<10Повышение активности АЛТ4682182<1Повышение активности АСТ51532220Гипоальбуминемия34<102100Гипергликемия45<103520Повышение концентрации общего билирубина2910720Гипонатриемия31402030Гипокалиемия16101100ВзаимодействиеИндукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4)На основании данных исследованийin vitro, можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает в основном при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.Ингибиторы изофермента CYP3A4,P-gpи BCRPПазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4,P-gpиBCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 иP-gpкетоконазолом (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC24и Сmaxпазопаниба на 66 и 45% соответственно по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих ЛС (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 до 2000 мг величины СmaxиAUCпазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих ЛС. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме пазопаниба с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение его концентрации.Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4,P-gpиBCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC24и Сmaxпоследнего примерно на 50–60% по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4,P-gpиBCRP(например лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторамиP-gpилиBCRPможет изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение вЦНС. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощными ингибиторамиP-gpилиBCRP, либо применять альтернативные ЛС, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие наP-gpилиBCRP.Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг/сут на весь период применения одновременной терапии (см. «Меры предосторожности»). В случае развития НР, связанных с ЛС, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.Индукторы изофермента CYP3A4Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторамиP-gpилиBCRPможет изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение вЦНС. Рекомендуется применение альтернативных ЛС, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450В исследованияхin vitroбыло показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP1А2, CYP3А4, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где он применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, показано, что пазопаниб не имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.Пазопаниб приводил к увеличению средних значенийAUCи Сmaxмидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33–64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2(субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило в среднем к повышениюAUCи Сmaxпаклитаксела на 26 и 31% соответственно.Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белкиИсследованияin vitroпоказали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 сIC501,2 и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации ЛС, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.Одновременное применение пазопаниба и симвастатинаОдновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности AЛT (27 против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активностьАЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопанибаПрием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличениюAUCи Сmaxпазопаниба.ЛС, которые повышают рН желудочного сокаОдновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и Сmax). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с ЛС, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов Н2-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, а как минимум за 2 ч до или по меньшей мере через 10 ч после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.ПередозировкаВ клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.Симптомы:дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-й степени) и артериальная гипертензия 3-й степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 и 1000 мг/сут соответственно. Возможно усиление вышеописанных НР.Лечение:симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.Меры предосторожностиВлияние на функцию печениПри применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активностиАЛТи ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активностиАЛТ, в три раза превышающейВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активностиАЛТ(19% пациентов с аллелем HLA-B*57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 нед терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификацииСТСАЕНационального института рака.Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9-й нед терапии, затем на 3-м и 4-м мес терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 мес терапии.Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5 относительноВГН, а также активностьюАЛТи ACT ≤2 относительноВГН.Пациенты с изолированным повышением активностиАЛТвышеВГНв 3–8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активностиАЛТдо 1-й степени токсичности или до исходного значения.Пациентам с повышением активностиАЛТболее чем в 8 раз относительноВГНследует прервать прием пазопаниба до снижения активностиАЛТдо 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 нед. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активностиАЛТболее чем в три раза относительноВГНпазопаниб следует полностью отменить.У пациентов с повышением активностиАЛТболее чем в три раза относительноВГНи одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительноВГНпазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активностиАЛТдо 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или подозрением на его наличие, с повышением активностиАЛТболее чем в три раза относительноВГНпазопаниб следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активностиАЛТ.Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активностиАЛТ(см. «Взаимодействие») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.Артериальная гипертензияВ ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались повышениеАДи случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровеньАД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролироватьАДи при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. «Побочные действия»).Артериальная гипертензия (сАД ≥150 мм рт.ст. илидАД≥100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и примерно в 90% — в течение первых 18 нед). В случае появления признаков гипертонического криза или тяжелой артериальной гипертензии, или постоянно повышенных значенийАД, резистентных к гипотензивным ЛС и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС. СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС.Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонитПри применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.Нарушения функции сердцаВ ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца:ХСНи снижениеФВЛЖ.Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходнуюФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измеренияФВЛЖ.Удлинение интервалаQTи желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервалаQTи желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. «Побочные действия»).У пациентов с удлинением интервалаQTв анамнезе, принимающих антиаритмические и другие ЛС, удлиняющие интервалQT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контрольЭКГи содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.Артериальный тромбозВ ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.Следует с осторожностью применять пазопаниб у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 мес. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально, на основании оценки соотношения риска и пользы.Тромботическая микроангиопатияВ ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. «Побочные действия»).Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии пазопанибом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС.КровотеченияВ ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. «Побочные действия»), в т.ч. с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует назначать с осторожностью.Перфорация и образование свищей ЖКТВ ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорацииЖКТи формирования свищей (см. «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорацииЖКТи формирования свищей.Заживление ранВлияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.ГипотиреозВ ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. «Побочные действия»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.ПротеинурияВ ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. «Побочные действия»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.ПневмотораксВ клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.КонтрацепцияПациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии пазопанибом.При половых контактах мужчинам, в т.ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 нед после приема последней дозы пазопаниба.Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль НР пазопаниба.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет