Мультак®(Multaq)

Дронедарон обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK (Ach), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IКг) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмиков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмиков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антиаритмиков II класса).У животных, в зависимости от используемой экспериментальной модели, дронедарон предотвращает развитие мерцательной аритмии или восстанавливает нормальный синусовый ритм. Также он предотвращает развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков на некоторых экспериментальных моделях у животных. Дронедарон урежает сердечный ритм. Удлиняет продолжительность периода Венкебаха и интервалы АН, PQ,QT, при этом не оказывая влияния или вызывая слабое удлинение интерваловQTc(QT, корректированного по формуле Bazett), HV иQRS. Он увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий,AVузла и желудочков с минимальной степенью обратной зависимости этого увеличения отЧСС. Дронедарон снижаетАД, сократимость миокарда (dP/dt max) без изменения фракции выброса левого желудочка, а также потребление кислорода миокардом.Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота, и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакциюАДна эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета1- и бета2-адренергические рецепторы реакции на изопротеренол.У здоровых добровольцев при приеме 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и в более высоких дозах наблюдалось умеренное увеличение продолжительности интервала PR иQTc. Даже при приеме дронедарона в дозе 1600 мг 2 раза в сутки продолжительность интервалаQTcне превышала 500 мс.Уменьшение риска госпитализации и смерти по поводу сердечно-сосудистых заболеванийПри приеме в дозе 400 мг 2 раза в день дронедарон по сравнению с плацебо и независимо от сопутствующей терапии (ингибиторыАПФили  антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, дигоксин, статины,БКК, диуретики) снижает на 24,2% риск госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смертности по любой причине у пациентов с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий или с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий в анамнезе, имеющих дополнительные факторы риска, включая возраст, артериальную гипертензию, сахарный диабет, предшествующее нарушение мозгового кровообращения, размер левого предсердия (>50 мм) или фракцию выброса левого желудочка (менее 0,40). В частности дронедарон уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности на 30%, внезапной смертности, обусловленной сердечно-сосудистыми причинами, на 59,5% и смертности от инсульта на 38,3%.Поддержание синусового ритмаДронедарон способствует поддержанию синусового ритма, снижая риск возникновения рецидива мерцательной аритмии/трепетания предсердий в течение 6 мес — на 55% и в течение 12 мес — на 25% по сравнению с плацебо.Влияние на ЧССПри постоянной форме мерцательной аритмии (длящейся более 6 мес) при применении дронедарона в дополнение к общепринятой терапии на 14-й день лечения уменьшаетсяЧССв покое (в среднем приблизительно на 9 уд./мин) и во время максимальной физической нагрузки (в среднем на 25 уд./мин). Этот эффект не зависит от стандартной терапии, направленной на контрольЧСС.У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у пациентов, не получающих дронедарон. Всасывание.При приеме внутрь одновременно с пищей дронедарон хорошо абсорбируется (не менее 70%). Однако в связи с пресистемным метаболизмом при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность дронедарона (принятого с пищей) составляет 15%. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в 2–4 раза. После приема внутрь с пищейCmaxдронедарона и его основного активного метаболита (N-дебутилметаболита) в плазме достигается в течение 3–6 ч. При курсовом приеме по 400 мг 2 раза в день CSSв плазме достигается за 4–8 дней лечения, и среднее значение коэффициента накопления дронедарона составляет 2,6–4,5. Среднее значениеCmaxдронедарона в равновесном состоянии составляет 84–147 нг/мл, концентрация основного N-дебутилметаболита имеет такие же средние значения. При увеличении доз дронедарона значенияCmaxиAUCдронедарона и его N-дебутилметаболита также повышаются, причем их повышение незначительно опережает простую пропорциональность дозе: увеличение дозы в 2 раза приводит к увеличению соответствующих фармакокинетических показателей в 2,5–3 раза.Распределение.Связывание с белками плазмы крови дронедарона и его N-дебутилметаболитаin vitroпревышает 98% и является ненасыщаемой. Оба вещества связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения VSSколеблется от 1200 до 1400 л.Метаболизм.Дронедарон интенсивно метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие»). Основной путь метаболизма состоит из N-дебутилирования с образованием основного активного метаболита, присутствующего в крови с его последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропионовой кислоты с ее дальнейшим окислением. Моноаминооксидазы частично вносят свой вклад в метаболизм активного метаболита дронедарона. Фармакодинамическая активность N-дебутилметаболита в 3–10 раз меньше фармакодинамической активности дронедарона.Выведение.После приема внутрь примерно 6% меченого радиоактивным изотопом дронедарона выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (неизмененный дронедарон в моче не определяется), и 84% выделяется через кишечник, также преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения клиренс дронедарона из плазмы крови составляет 130–150 л/ч. КонечныйT1/2дронедарона — около 25–30 ч, а его N-дебутилметаболита — около 20–25 ч. У пациентов после окончания приема препарата по 400 мг 2 раза в день дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови в течение 2 нед.Фармакокинетика у особых групп пациентовФармакокинетика дронедарона у пациентов с мерцательной аритмией не отличается от таковой, у здоровых добровольцев. Основные источники вариабельности плазменных концентраций дронедарона (возраст, пол, масса тела, сопутствующий прием слабых и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4) влияют на его плазменные концентрации довольно слабо (изменяют менее чем в 2 раза).Пол.Плазменные концентрации дронедарона у женщин в среднем на 30% выше, чем у мужчин.Пожилой возраст.У пациентов в возрасте 65 лет и старше, плазменные концентрации дронедарона на 23% выше, чем у пациентов моложе 65 лет.Нарушение функции печени.У пациентов с умеренными нарушениями функции печени плазменные концентрации общего и несвязанного дронедарона возрастают в 1,3 и 2 раза соответственно, а активного метаболита — уменьшаются в 1,6–1,9 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»).Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дронедарона не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).Нарушение функции почек.У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. и с тяжелыми поражениями почек, изменений показателей фармакокинетики не отмечалось, что связано с очень незначительным выведением дронедарона через почки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой кода «4142» на одной стороне и знака двойной волны на другой стороне. Фармакологическое действиеАнтиаритмическое.