Миеластра (Myelastra)

—

—

—

раствор для внутривенного и подкожного введения раствор для внутривенного и подкожного введения раствор для внутривенного и подкожного введения Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2024.Фармакологическая группаСтимуляторы гемопоэзаХарактеристикаФилграстим — это человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), содержащий 175 аминокислот и изготовленный по технологии рекомбинантнойДНК.Филграстим производится бактериямиEscherichia coli(E.coli), в которые был вставлен ген человеческого Г-КСФ.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Молекулярная масса филграстима составляет 18,800 Да. Белок имеет аминокислотную последовательность, идентичную природной последовательности, предсказанной на основе анализа последовательностиДНКчеловека, за исключением добавления N-концевого метионина, необходимого для экспрессии вE.coli. Поскольку филграстим производится вE.coli, вещество негликозилировано и, таким образом, отличается от Г-КСФ, выделенного из клеток человека.ФармакологияМеханизм действияКолониестимулирующие факторы — это гликопротеины, которые действуют на гемопоэтические клетки, связываясь со специфическими рецепторами клеточной поверхности и стимулируя пролиферацию, дифференцировку, а также функциональную активацию некоторых клеток на терминальной стадии дифференцировки.Эндогенный Г-КСФ — это линиеспецифический колониестимулирующий фактор, который вырабатывается моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Г-КСФ регулирует производство нейтрофилов в костном мозге и влияет на пролиферацию и дифференцировку нейтрофильных предшественников, а также на некоторые функции клеток на терминальной стадии дифференцировки (включая усиление фагоцитарной способности, стимулирование клеточного метаболизма, связанного с респираторным взрывом, антителозависимый цитолиз и повышенную экспрессию некоторых антигенов клеточной поверхности). Г-КСФ не является видоспецифичным и, как было выявлено, оказывает минимальное прямое воздействиеin vivoилиin vitroна производство или активность гемопоэтических клеток других типов, кроме нейтрофильной линии.ФармакодинамикаВ I-й фазе исследований с участием 96 пациентов с различными немиелоидными злокачественными опухолями введение филграстима приводило к дозозависимому увеличению количества циркулирующих нейтрофилов в диапазоне доз от 1 до 70 мкг/кг/сут. Увеличение числа нейтрофилов наблюдалось независимо от того, вводился ли филграстим в/в (от 1 до 70 мкг/кг 2 раза/сут), п/к (от 1 до 3 мкг/кг 1 раз/сут) или путем непрерывной п/к инфузии (от 3 до 11 мкг/кг/сут). При прекращении терапии филграстимом количество нейтрофилов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Изолированные нейтрофилы проявляли нормальную фагоцитарную (оценивалось по стимулированной зимозаном хемилюминесценции) и хемотаксическую (оценивалось по миграции под агарозой с использованием N-формил-метионил-лейцил-фенилаланина в качестве хемотаксина) активностьin vitro.Сообщалось, что у большинства пациентов, получавших филграстим, происходило дозозависимое увеличение абсолютного количества моноцитов; однако процент моноцитов в дифференциальном анализе оставался в пределах нормы. Абсолютное количество эозинофилов и базофилов после приема филграстима не изменилось и находилось в пределах нормы. Увеличение количества лимфоцитов после введения филграстима было зарегистрировано у некоторых здоровых добровольцев и пациентов с раком.Лейкоцитарные формулы, полученные в ходе клинических испытаний, продемонстрировали сдвиг в сторону более ранних гранулоцитарных клеток-предшественников (сдвиг влево), включая появление промиелоцитов и миелобластов, обычно во время восстановления нейтрофилов после максимального снижения их уровня, обусловленного проведением химиотерапии. Кроме того, наблюдались лейкоцитарные включения, повышенная грануляция гранулоцитов, а также гиперсегментированные нейтрофилы. Такие изменения носили преходящий характер и не были связаны с клиническими проявлениями, а также не обязательно были связаны с инфекцией.ФармакокинетикаФармакокинетика препаратов филграстима нелинейна. Клиренс зависит от концентрации филграстима и количества нейтрофилов: опосредованный рецепторами Г-КСФ клиренс насыщается при высокой концентрации филграстима и снижается при нейтропении. Кроме того, препараты филграстима выводятся почками.П/к введение 3,45 и 11,5 мкг/кг филграстима приводило кCmaxв сыворотке крови 4 и 49 нг/мл соответственно в течение 2–8 ч. После в/в введенияVdсоставил в среднем 150 мл/кг, а T1/2— около 3,5 ч как у здоровых людей, так и у пациентов с онкологическими заболеваниями. Скорость выведения филграстима составляла примерно 0,5–0,7 мл/мин/кг. При введенении однократных парентеральных доз или ежедневных в/в доз в течение 14 дней,T1/2были сопоставимы.T1/2были одинаковыми при в/в (231 мин после введения дозы 34,5 мкг/кг) и при п/к введении (210 мин после введения филграстима в дозе 3,45 мкг/кг). Непрерывные 24-часовые в/в инфузии 20 мкг/кг в течение 11–20 дней обеспечивали стабильные концентрации филграстима в сыворотке крови без признаков кумуляции ДВ в течение исследуемого периода времени. Абсолютная биодоступность филграстима после п/к введения составляет от 60 до 70%.Особые группы пациентовДетиФармакокинетика филграстима у детей после химиотерапии была аналогична таковой у взрослых, получающих те же дозы, нормализованные по весу, что свидетельствует об отсутствии различий в фармакокинетике филграстима, связанных с возрастом.Пациенты с почечной недостаточностьюВ исследовании с участием здоровых добровольцев, пациентов с умеренной почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности (n=4 в группе) более высокие концентрации в сыворотке наблюдались у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.Пациенты с печеночной недостаточностьюФармакокинетика и фармакодинамика филграстима у пациентов с печеночной недостаточностью и у здоровых людей (n=12/группа) схожи. В исследование были включены 10 пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) и 2 пациента с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью). Таким образом, корректировка дозы филграстима у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.Токсикология и фармакология у животныхФилграстим вводили обезьянам, собакам, хомякам, крысам и мышам в рамках программы доклинической токсикологии, которая включала исследования продолжительностью до 1 года.В исследованиях многократных доз наблюдаемые изменения были обусловлены ожидаемым фармакологическим действием филграстима (т.е. дозозависимым увеличением количества лейкоцитов, циркулирующих сегментоядерных нейтрофилов и соотношения миелоидных и эритроидных клеток в костном мозге). В гистопатологическом исследовании печени и селезенки были выявлены признаки продолжающегося экстрамедуллярного гранулопоэза, и у всех видов наблюдалось дозозависимое увеличение веса селезенки. Все изменения устранились после прекращения лечения.Клинические исследованияПациенты с онкологическими заболеваниями, получающие миелосупрессивную химиотерапиюБезопасность и эффективность филграстима для снижения частоты инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, у пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих миелосупрессивные противоопухолевые препараты, были установлены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с мелкоклеточным раком легкого (исследование 1).В исследовании 1 пациенты получали до 6 циклов в/в химиотерапии, включая в/в введение циклофосфамида и доксорубицина в 1-й день и этопозида в 1, 2 и 3-й дни 21-дневных циклов. Пациенты были рандомизированы на получение филграстима (n=99) в дозе 230 мкг/м2(от 4 до 8 мкг/кг/сут) или плацебо (n=111). Исследуемое ДВ вводилось п/к ежедневно, начиная с четвертого дня, в течение до 14 дней. Эффективность была оценена у 210 пациентов, безопасность — у 207. Пациенты были равномерно распределены между группами по демографическим и патологическим характеристикам, средний возраст составил 62 года (диапазон 31–80 лет); 64% составили мужчины; 89% — представители европеоидной расы; 72% — пациенты с отдаленными метастазами и 28% — с локализованной стадией заболевания.Основной конечной точкой эффективности была частота возникновения фебрильной нейтропении. Фебрильная нейтропения определялась как абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1000/мм3и температура >38,2°C. Лечение филграстимом привело к клинически и статистически значимому снижению частоты возникновения инфекции, проявляющейся фебрильной нейтропенией, на 40% для пациентов, получавших филграстим, и на 76% для пациентов, получавших плацебо (p <0,001). Также наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения и общей продолжительности инфекции, проявляющейся фебрильной нейтропенией; частоты возникновения, тяжести и продолжительности тяжелой нейтропении (АЧН <500/мм3); частоты возникновения и общей продолжительности госпитализаций; и количества дней применения антибиотиков.Пациенты с острым миелоидным лейкозом, получающие индукционную или консолидирующую химиотерапиюБезопасность и эффективность филграстима для сокращения времени восстановления числа нейтрофилов и продолжительности лихорадки после индукционной или консолидирующей химиотерапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) была установлена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании у пациентов с впервые диагностированным ОМЛde novo(исследование 4).В исследовании 4 начальная индукционная терапия состояла из в/в введения даунорубицина в 1, 2 и 3-й дни; цитозина арабинозида в 1–7-й дни; и этопозида в 1–5-й дни. Пациенты были рандомизированы на получение филграстима п/к (n=259) в дозе 5 мкг/кг/сут или плацебо (n=262) через 24 ч после последней дозы химиотерапии до восстановления нейтрофилов (АЧН ≥1000/мм3в течение 3 дней подряд или ≥10000/мм3в течение 1 дня) или в течение ≤35 дней. Пациенты были равномерно распределены между группами по демографическим и патологическим характеристикам, средний возраст составлял 54 года (диапазон 16–89 лет); 54% составили мужчины; начальное количество лейкоцитов в крови у 65% <25000/мм3и 27% >100000/мм3; 29% — неблагоприятная цитогенетика.Основной конечной точкой эффективности была медианная продолжительность тяжелой нейтропении, определяемая как количество нейтрофилов <500/мм3. Лечение филграстимом привело к клинически и статистически значимому сокращению медианного количества дней тяжелой нейтропении, у пациентов, получавших филграстим, на 14 дней, у пациентов, получавших плацебо, на 19 дней (p=0,0001: разница в 5 дней (95% ДИ: −6,0, −4,0). Было отмечено сокращение медианной продолжительности в/в применения антибиотиков у пациентов, получавших филграстим: 15 дней по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 18,5 дня; сокращение медианной продолжительности госпитализации у пациентов, получавших филграстим: 20 дней по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 25 дней.Не было выявлено статистически значимых различий между группами филграстима и плацебо по частоте достижения полной ремиссии (69% — филграстим, 68% — плацебо), медиане времени до прогрессирования заболевания у всех рандомизированных пациентов (165 дней — филграстим, 186 дней — плацебо) или медиане общей выживаемости (380 дней — филграстим, 425 дней — плацебо).Пациенты с онкологическими заболеваниями, перенесшие трансплантацию костного мозгаБезопасность и эффективность филграстима для уменьшения продолжительности нейтропении у пациентов с немиелоидными злокачественными опухолями, проходящих миелоаблативную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, оценивалась в 2 рандомизированных контролируемых исследованиях пациентов с лимфомой (исследования 6 и 9). Безопасность и эффективность филграстима для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную химиотерапию с последующей аллогенной трансплантацией костного мозга, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (исследование 10).В исследовании 6 пациенты с болезнью Ходжкина получали подготовительный курс лечения циклофосфамидом в/в, этопозидом и бисхлорэтилнитрозомочевиной, а пациенты с неходжкинской лимфомой — в/в введение бисхлорэтилнитрозомочевины, этопозида, цитозин-арабинозида и мелфалана. Пациенты (n=54) были рандомизированы 1:1:1 на прием плацебо, филграстима 10 мкг/кг/сут и филграстима 30 мкг/кг/сут в виде 24-часовой непрерывной инфузии, начинающейся через 24 ч после инфузии костного мозга в течение ≤28 дней. Средний возраст составил 33 года (диапазон 17–57 лет); 56% составили мужчины; 69% — пациенты с болезнью Ходжкина и 31% — пациенты с неходжкинской лимфомой.Основной конечной точкой эффективности была продолжительность тяжелой нейтропении, АЧН <500/мм3. Статистически значимое снижение медианного числа дней тяжелой нейтропении (АЧН <500/мм3) наблюдалось в группах, получавших филграстим, по сравнению с группой плацебо (23 дня в группе плацебо, 11 дней в группе филграстима 10 мкг/кг/сут и 14 дней в группе филграстима 30 мкг/кг/сут (11 дней в группах комбинированного лечения, p=0,004).В исследовании 9 пациенты с болезнью Ходжкина и неходжкинской лимфомой получали подготовительный курс лечения циклофосфамидом в/в, этопозидом и бисхлорэтилнитрозомочевиной. Было 43 поддающихся оценке пациента, рандомизированных на непрерывную п/к инфузию филграстима 10 мкг/кг/сут (n=19), филграстима 30 мкг/кг/сут (n=10) и отсутствие лечения (n=14), начиная со дня после инфузии костного мозга в течение ≤28 дней. Медианный возраст составил 33 года (диапазон 17–56 лет); 67% составили мужчины; 28% — пациенты с болезнью Ходжкина и 72% — пациенты с неходжкинской лимфомой.Основной конечной точкой эффективности была продолжительность тяжелой нейтропении. Наблюдалось статистически значимое снижение медианного числа дней тяжелой нейтропении (АЧН <500/мм3) в группах, получавших филграстим, по сравнению с группой плацебо (21,5 дня в группе плацебо по сравнению с 10 днями в группах, получавших филграстим, p <0,001). Количество дней фебрильной нейтропении в этом исследовании также было значительно снижено (13,5 дня в группе плацебо по сравнению с 5 днями в группах, получавших филграстим, p <0,0001).В исследовании 10 на получение филграстима 300 мкг/м2/сут (n=33) или плацебо (n=37) в дни с 5-го по 28-й после инфузии костного мозга были рандомизированы 70 пациентов, которым была запланирована трансплантация костного мозга в связи с несколькими первичными заболеваниями с использованием нескольких подготовительных схем. Медианный возраст составил 18 лет (диапазон 1–45 лет), 56% составили мужчины. В 67% случаев первичным заболеванием был гемобластоз, в 24% случаев — апластическая анемия, 9% — другое. Статистически значимое снижение медианного числа дней тяжелой нейтропении произошло в группе лечения по сравнению с группой плацебо (19 дней в группе плацебо и 15 дней в группе лечения, p <0,001) и времени восстановления АЧН до ≥500/мм3(21 день в группе плацебо и 16 дней в группе лечения, p <0,001).Пациенты, проходящие сбор аутологичных гомопоэтических клеток-предшественников из периферической крови (ГКП ПК) и терапиюБезопасность и эффективность филграстима для мобилизации аутологичных клеток-предшественников периферической крови для сбора с помощью лейкофереза была подтверждена опытом неконтролируемых исследований и рандомизированного исследования, в котором сравнивались замена гемопоэтических стволовых клеток с использованием мобилизованных филграстимом аутологичных клеток-предшественников периферической крови и аутологичный костный мозг (исследование 11). Пациенты в исследованиях проходили схожую схему мобилизации/сбора: филграстим вводили в течение 6–7 дней, в большинстве случаев процедура афереза проводилась на 5, 6 и 7-й дни. Доза филграстима составляла от 10 до 24 мкг/кг/сут и вводилась путем п/к инъекции или непрерывной в/в инфузии.Приживление оценивалось в неконтролируемых исследованиях у 64 пациентов, которым была проведена трансплантация с использованием аутологичных ГПК, мобилизованных филграстимом. У 2 из 64 пациентов (3%) не были достигнуты критерии приживления, определяемые количеством тромбоцитов ≥20000/мм3к 28-му дню. В клинических исследованиях филграстима для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников филграстим вводили пациентам в дозах от 5 до 24 мкг/кг/сут после реинфузии собранных клеток до достижения устойчивого АЧН ≥500/мм3. Скорость приживления клеток без применения филграстима после трансплантации не изучалась.Исследование 11 было рандомизированным открытым исследованием пациентов с болезнью Ходжкина или неходжкинской лимфомой, проходящих миелоаблативную химиотерапию‚ 27 пациентов получили аутологичные гемопоэтические клетки-предшественники, мобилизованные филграстимом, а 31 пациент получил аутологичный костный мозг. Подготовительная схема лечения включала в/в введение бисхлорэтилнитрозомочевины, этопозида, цитозина арабинозида и мелфалана. Пациенты получали филграстим ежедневно через 24 ч после инфузии стволовых клеток в дозе 5 мкг/кг/сут. Медианный возраст составил 33 года (диапазон 1–59 лет); 64% составили мужчины; 57% — пациенты с болезнью Ходжкина и 43% — с неходжкинской лимфомой. Основной конечной точкой эффективности было количество дней переливаний тромбоцитов. У пациентов, рандомизированных на получение аутологичных клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных филграстимом, по сравнению с получавшими аутологичные клетки костного мозга, было значительно меньше дней переливания тромбоцитов (в среднем 6 против 10 дней).Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией(ТХН)Безопасность и эффективность филграстима для снижения частоты возникновения и продолжительности последствий нейтропении (то есть лихорадки, инфекций, язв ротоглотки) у взрослых и детей с симптомами врожденной, циклической или идиопатической нейтропении была установлена в рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с ТХН (исследование 7).Пациенты, подходящие для исследования 7, имели в анамнезе ТХН, подтвержденную АЧН <500/мм33 раза в течение 6 мес, или АЧН <500/мм35 дней подряд за цикл у пациентов с циклической нейтропенией. Кроме того, пациенты должны были перенести клинически значимую инфекцию в течение предыдущих 12 мес. Пациенты были рандомизированы на 4-месячный период наблюдения с последующим лечением филграстимом или немедленное лечение филграстимом. Медианный возраст составил 12 лет (диапазон 7 мес—76 лет); 46% составили мужчины; 34% — пациенты с идиопатической, 17% — циклической и 49% — врожденной нейтропенией. Филграстим вводили п/к. Доза филграстима определялась категорией нейтропении.Начальная доза филграстимаИдиопатическая нейтропения: 3,6 мкг/кг/сут.Циклическая нейтропения: 6 мкг/кг/сут.Врожденная нейтропения: 6 мкг/кг/сут, разделенные на 2 приема.При отсутствиии ответа, доза постепенно увеличивалась до 12 мкг/кг/сут, разделенных на 2 приема.Основной конечной точкой эффективности был ответ на лечение филграстимом. Ответ по АЧН в сравнении с исходным уровнем (< 500/мм3) определялся следующим образом:- полный ответ: медиана АЧН >1500/мм3;- частичный ответ: медиана АЧН ≥500/мм3и ≤1500/мм3с минимальным увеличением на 100%;- отсутствие ответа: медиана АЧН <500/мм3.У 112 из 123 пациентов наблюдался полный или частичный ответ на лечение филграстимом.Дополнительные конечные точки эффективности включали сравнение пациентов, рандомизированных на 4 мес наблюдения, и пациентов, получавших филграстим, по следующим параметрам:- частота возникновения инфекции;- частота возникновения лихорадки;- продолжительность лихорадки;- частота возникновения, продолжительность и степень тяжести язв ротоглотки;- количество дней применения антибиотиков.Частота возникновения каждого из 5 клинических параметров была ниже в группе филграстима по сравнению с группой плацебо для когорт в каждой из 3 основных диагностических категорий. Дисперсионный анализ не выявил значимого взаимодействия между лечением и диагностикой, что позволяет предположить, что при разных заболеваниях эффективность существенно не различалась. Хотя филграстим существенно снизил нейтропению во всех группах пациентов, у пациентов с циклической нейтропенией цикличность сохранялась, но период нейтропении сократился до 1 дня.Показания к применениюПациенты с онкологическими заболеваниями, получающие миелосупрессивную химиотерапиюФилграстим показан для снижения частоты инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, у пациентов с немиелоидными злокачественными опухолями, получающих миелосупрессивные противоопухолевые препараты, связанные со значительной частотой тяжелой нейтропении с лихорадкой (см.Клинические исследования).Пациенты с острым миелоидным лейкозом, получающие индукционную или консолидированную химиотерапиюФилграстим показан для сокращения времени восстановления числа нейтрофилов и продолжительности лихорадки после индукционной или консолидированной химиотерапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом (см.Клинические исследования).Пациенты с онкологическими заболеваниями, подвергающиеся трансплантации костного мозгаФилграстим показан для сокращения продолжительности нейтропении и связанных с нейтропенией клинических последствий, например фебрильной нейтропении, у пациентов с немиелоидными злокачественными опухолями, проходящих миелоаблативную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга (см.Клинические исследования).Пациенты, проходящие процедуру забора аутологичных клеток-предшественников периферической крови и терапиюФилграстим показан для мобилизации аутологичных гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь для забора методом лейкафереза (см.Клинические исследования).Пациенты с тяжелой хронической нейтропениейФилграстим показан для длительного применения с целью снижения частоты и продолжительности последствий нейтропении (например, лихорадки, инфекций, язв ротоглотки) у симптоматических пациентов с врожденной нейтропенией, циклической нейтропенией или идиопатической нейтропенией (см.Клинические исследования).Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10D70 АгранулоцитозD71 Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофиловD72.8.0* ЛейкопенияZ51.1 Химиотерапия по поводу новообразованияПротивопоказанияФилграстим противопоказан пациентам с серьезными аллергическими реакциями на человеческие Г-КСФ, такие как препараты филграстима или пегфилграстима, в анамнезе (см. «Меры предосторожности»).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьКраткое описание рисковПо имеющимся данным опубликованных исследований, включая несколько наблюдательных исследований исходов беременности у женщин, получавших или не получавших препараты филграстима, не было установлено связи между применением препаратов филграстима во время беременности и серьезными врожденными дефектами, выкидышами или неблагоприятными исходами для матери или плода (см.Данные, полученные у людей). В научной литературе описаны случаи переноса филграстима через плаценту у беременных женщин при его введении за ≤30 ч до преждевременных родов (≤30 нед беременности). В исследованиях репродукции животных влияние филграстима на пренатальное развитие изучалось на крысах и кроликах. Пороков развития не наблюдалось ни у одного из видов. У беременных крыс при дозах, в 58 раз превышающих дозы для человека, не наблюдалось никаких последствий для матери или плода. Было выявлено, что филграстим оказывает неблагоприятное воздействие на беременных кроликов при дозах, в 2–10 раз превышающих дозы для человека (см.Данные, полученные у людей).Предполагаемый фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потерь или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США фоновый риск развития врожденных пороков развития и выкидыша при клинически распознанной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.Данные, полученные у людейВ нескольких наблюдательных исследованиях, основанных на данных международного регистра тяжелых нейтропений (Severe Chronic Neutropenia International Registry, SCNIR), описаны исходы беременности у женщин с ТХН, получавших или не получавших препараты филграстима во время беременности. Не было выявлено существенных различий между женщинами, получавшими и не получавшими лечение, в отношении исхода беременности (включая выкидыш и преждевременные роды), осложнений у новорожденных (включая вес при рождении) и инфекций. Методологические ограничения этих исследований включают небольшой размер выборки и отсутствие генерализуемости из-за основного заболевания матери.Данные, полученные на животныхВлияние филграстима на пренатальное развитие изучалось на крысах и кроликах. Пороки развития не наблюдались ни у одного из видов. Было выявлено, что филграстим оказывает неблагоприятное воздействие на беременных самок кроликов в дозах, в 2–10 раз превышающих дозы для человека. У беременных самок кроликов с признаками материнской токсичности наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов и плодов (при дозах 20 и 80 мкг/кг/сут) и увеличение числа остановок развития (при дозе 80 мкг/кг/сут). У беременных крыс при дозах до 575 мкг/кг/сут, что примерно в 58 раз превышает дозу для человека 10 мкг/кг/сут, не наблюдалось воздействия на мать или плод.У потомства крыс, получавших филграстим в перинатальный и лактационный периоды, наблюдалась задержка внешней дифференциации и замедление роста (≥20 мкг/кг/сут), а также незначительное снижение выживаемости (100 мкг/кг/сут).Кормление грудьюКраткое описание рисковВ опубликованной литературе имеются данные о выделении филграстима в женское молоко. Имеется несколько сообщений о случаях применения филграстима у кормящих матерей, при этом у младенцев не было отмечено никаких побочных эффектов. Данные о влиянии препаратов филграстима на выработку молока отсутствуют. Другие препараты филграстима слабо выделяются в грудное молоко, а также не всасываются перорально у новорожденных. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в филграстиме и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами филграстима или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВ/в, п/к.1 раз/сут. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Дозы устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести процесса, чувствительности пациента. Лечение начинают не ранее чем через 24 ч после химиотерапии. Цитотоксически индуцированная нейтропения — обычно 5 мкг/кг/сут; миелоаблативная терапия с пересадкой костного мозга — 10 мкг/кг/сут; мобилизация клеток-предшественников гемопоэза — 10 мкг/кг/сут в течение 6 дней; ТХН и врожденная нейтропения — начальная доза 12 мкг/кг/сут; злокачественная или периодическая нейтропения — начальная доза 5 мкг/кг/сут. Лечение продолжают до восстановления нормального содержания нейтрофилов (обычно до 14 дней). После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии может увеличиваться до 38 сут.Побочные действияСледующие серьезные побочные реакции более подробно рассматриваются в разделе «Меры предосторожности»: разрыв селезенки, острый респираторный дистресс-синдром, серьезные аллергические реакции, серповидно-клеточные нарушения, гломерулонефрит, альвеолярное кровотечение и кровохарканье, синдром капиллярной утечки, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз, тромбоцитопения, лейкоцитоз, кожный васкулит, аортит.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапиюПриведенные в таблице 1 данные о побочных реакциях получены в ходе трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с мелкоклеточным раком легкого, получавших стандартную дозу химиотерапии циклофосфамидом, доксорубицином и этопозидом (исследование 1), пациентов с мелкоклеточным раком легкого, получавших ифосфамид, доксорубицин и этопозид (исследование 2), и неходжкинской лимфомой, получавших доксорубицин, циклофосфамид, виндезин, блеомицин, и метотрексат или митоксантрон, ифосфамид, митогуазон, тенипозид, метотрексат, фолиевую кислоту, метилпреднизолон и метотрексат (исследование 3).В общей сложности 451 пациент был рандомизирован на получение филграстима п/к 230 мкг/м2(исследование 1), 240 мкг/м2(исследование 2), 4 или 5 мкг/кг/сут (исследование 3) (n=294) или плацебо (n=157). Средний возраст пациентов в этих исследованиях составил 61 год (диапазон от 29 до 78 лет), 64% составили мужчины. По этническому происхождению 95% составили представители европеоидной расы, 4% — негроидной и 1% — монголоидной.Таблица 1Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию (с частотой встречаемости на ≥5% выше при применении филграстима по сравнению с плацебо)Системно-органный классПредпочтительный терминФилграстим (n=294)Плацебо (n=157)Нарушения со стороны крови и лимфатической системыТромбоцитопения38%29%Расстройства ЖКТТошнота43%32%Общие расстройства и нарушения в месте введенияПирексия48%29%Боль в груди13%6%Боль12%6%Слабость20%10%Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной тканиБоль в спине15%8%Артралгия9%2%Боль в костях11%6%Разница в процентах (филграстим — плацебо) составила 4%.Боль в конечности7%3%Нарушения со стороны нервной системыГоловокружение14%3%Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостенияКашель14%8%Одышка13%8%Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпь14%5%Лабораторные и инструментальные данныеПовышение уровняЛДГв крови6%1%Повышение уровняЩФв крови6%1%Разница в процентах (филграстим — плацебо) составила 4%.Побочные реакции, частота которых на ≥5% выше у пациентов, получавших филграстим по сравнению с плацебо, и которые связаны с последствиями основного злокачественного заболевания или цитотоксической химиотерапии, включали анемию, запор, диарею, боль во рту, рвоту, астению, недомогание, периферические отеки, снижение уровня гемоглобина, снижение аппетита, боль в ротоглотке и алопецию.Побочные реакцииу пациентов с ОМЛДанные о побочных реакциях, приведенные ниже, взяты из рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с ОМЛ (исследование 4), которые получали протокол индукционной химиотерапии с в/в введением даунорубицина в 1, 2 и 3 дни; цитозинарабинозида с 1-го по 7-й дни; и этопозида с 1-го по 5-й дни; и до 3 дополнительных курсов химиотерапии (индукционной 2 и консолидирующей 1, 2) с в/в введением даунорубицина, цитозинарабинозида и этопозида. Выборка для анализа безопасности включала 518 пациентов, рандомизированных на прием филграстима в дозе 5 мкг/кг/сут (количество испытуемых n=257) или плацебо (количество испытуемых n=261). Средний возраст пациентов, принимающих участие в этих исследованиях, составлял 54 года (возрастной диапазон от 16 до 89), 54% составляли мужчины.Побочные реакции у пациентов в группе филграстима, возникающие на ≥2% чаще, чем у пациентов в группе плацебо, включали эпистаксис, боль в спине, боль в конечностях, эритему и макулопапулезную сыпь.Побочные реакции у пациентов в группе филграстима, возникающие на ≥2% чаще, чем у пациентов в группе плацебо, и связанные с осложнениями основных злокачественных новообразований или проведенной цитотоксической химиотерапией, включали диарею, запор и трансфузионную реакцию.Побочные реакции у пациентовс последующей трансплантацией костного мозгаДанные о побочных реакциях, приведенные ниже, были получены в рандомизированном неконтролируемом исследовании терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой, получающих высокие дозы химиотерапии (циклофосфамид или цитарабин, мелфалан) и тотальное облучение тела (исследование 5); и в рандомизированном неконтролируемом исследовании терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой, получающих высокие дозы химиотерапии и подвергающихся аутологичной трансплантации костного мозга (исследование 6). В анализ были включены пациенты, получившие только аутологичную трансплантацию костного мозга. В общей сложности 100 пациентов получали либо 30 мкг/кг/сут филграстима в виде 4-часовой инфузии (исследование 5), либо 10 или 30 мкг/кг/сут в виде 24-часовой инфузии (исследование 6) (n=72), у остальных пациентов не было контроля лечения, либо они получали плацебо (n=28). Средний возраст пациентов, принимающих участие в этих исследованиях, составлял 30 лет (возрастной диапазон от 15 до 57), 57% составляли мужчины.Побочные реакции, возникающие на ≥5% чаще у пациентов, получающих филграстим, по сравнению с пациентами, не получающими филграстим, включали сыпь и гиперчувствительность.У пациентов, получающих интенсивную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга, побочные реакции при приеме филграстима возникали на ≥5% чаще, чем у пациентов, не получающих филграстим, и включали тромбоцитопению, анемию, артериальную гипертензию, сепсис, бронхит и бессонницу.Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, подвергающихся  трансплантации аутологичных клеток-предшественников периферической кровиДанные о побочных реакциях, приведенные в таблице 2, получены в ходе 7 исследований с участием пациентов с онкологическими заболеваниями, которым проводилась мобилизация аутологичных клеток-предшественников периферической крови для сбора методом лейкафереза. Пациенты (n=166) во всех этих исследованиях проходили схожую схему мобилизации/забора: филграстим вводился в течение 6–8 дней, в большинстве случаев процедура афереза проводилась на 5, 6 и 7-й день. Доза филграстима варьировала от 5 до 30 мкг/кг/сут и вводилась п/к путем инъекции или непрерывной инфузии. Средний возраст составил 39 лет (диапазон от 15 до 67 лет), 48% — мужчины.Таблица 2Побочные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых проводился забор аутологичных клеток-предшественников периферической крови в фазе мобилизации (частота встречаемости ≥5% у пациентов, получавших филграстим)Системно-органный классПредпочтительный терминФаза мобилизации (n=166)Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной тканиБоль в костях30%Общие расстройства и нарушения в месте введенияПирексия16%Лабораторные и инструментальные данныеПовышение уровняЩФв крови11%Нарушения со стороны нервной системыГоловная боль10%Побочные реакции у пациентов сТХНВ ходе рандомизированного контролируемого исследования у пациентов с ТХН, получавших филграстим (исследование 7), были выявлены следующие побочные реакции. На 4-месячный период наблюдения с последующим лечением посредством п/к введения филграстима или на немедленное п/к введение филграстима были рандомизированы 123 пациента. Средний возраст составил 12 лет (диапазон от 7 мес до 76 лет), 46% пациентов были мужского пола. Дозировка филграстима определялась в зависимости от категории нейтропении.Начальная дозировка филграстимаПри идиопатической нейтропении — 3,6 мкг/кг/сут.При циклической нейтропении — 6 мкг/кг/сут.При врожденной нейтропении — 6 мкг/кг/сут, разделенные на 2 приема.При отсутствии реакции доза постепенно увеличивалась до 12 мкг/кг/сут, разделенных на 2 приема. Побочные реакции, частота которых у пациентов, получавших филграстим, была выше на ≥5% по сравнению с пациентами, не получавшими филграстим, включали артралгию, боль в костях, боль в спине, мышечные спазмы, мышечно-скелетную боль, боль в конечностях, спленомегалию, анемию, инфекцию верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей (инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей чаще встречались у пациентов, получавших филграстим, а общее количество событий, связанных с инфекцией, было ниже у пациентов, получавших филграстим), эпистаксис, боль в груди, диарею, гипестезию и алопецию.ИммуногенностьКак и все терапевтические белки, филграстим обладает потенциальной иммуногенностью. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения антител в других исследованиях или к другим препаратам филграстима может вводить в заблуждение.Частота развития антител у пациентов, получающих препараты филграстима, не была определена с достаточной точностью. Хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у небольшой части пациентов развиваются связывающие антитела к препаратам филграстима, природа и клиническая специфичность этих антител не изучены должным образом. В клинических исследованиях с применением филграстима частота возникновения антител, связывающихся с филграстимом, составила 3% (11/333). С помощью клеточного биоанализа у этих 11 пациентов не было обнаружено признаков нейтрализующего иммунного ответа.В редких случаях сообщалось о цитопениях, вызванных реакцией антител на экзогенные факторы роста, у пациентов, получавших другие рекомбинантные факторы роста.Пострегистрационное применениеПри пострегистрационном применении препаратов филграстима были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку о данных реакциях сообщается добровольно в неопределенной по численности популяции, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.- Разрыв селезенки и спленомегалия (увеличение селезенки) (см. «Меры предосторожности»).- Острый респираторный дистресс-синдром (см. «Меры предосторожности»).- Анафилаксия (см. «Меры предосторожности»).- Серповидно-клеточные нарушения (см. «Меры предосторожности»).- Гломерулонефрит (см. «Меры предосторожности»).- Альвеолярное кровотечение и гемофтиз (см. «Меры предосторожности»).- Синдром капиллярной утечки (см. «Меры предосторожности»).- Лейкоцитоз (см. «Меры предосторожности»).- Кожный васкулит (см. «Меры предосторожности»).- Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).- Снижение плотности костной ткани и остеопороз у пациентов детского возраста, получающих длительное лечение препаратами филграстима.- Миелодиспластический синдром (МДС) и ОМЛ у пациентов с раком молочной железы и легких, получающих химиотерапию и/или радиотерапию (см. «Меры предосторожности»).- Аортит (см. «Меры предосторожности»).ВзаимодействиеСерьезные лекарственные взаимодействияСерьезных лекарственных взаимодействий не выявлено.Обзор лекарственных взаимодействийВзаимодействия филграстима с другими цитокинами, включая гемопоэтические факторы роста, наблюдались в исследованиях на животных. Безопасность, эффективность и возможные взаимодействия филграстима при применении с другими цитокинами не были охарактеризованы в клинических испытаниях. ДВ, которые могут усиливать высвобождение нейтрофилов, например литий, следует использовать с осторожностью.Лекарственно-поведенческие взаимодействияЛекарственно-поведенческие взаимодействия не установлены.Лекарственные взаимодействияВзаимодействия с другими ДВ не установлены.Лекарственно-пищевые взаимодействияВзаимодействия с продуктами питания не установлены.Лекарственно-растительные взаимодействияВзаимодействия с растительными ЛС не установлены.Взаимодействие ЛС и лабораторных тестовПовышенная гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста была связана с транзиторными положительными изменениями в остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при интерпретации результатов остеосцинтиграфии.ПередозировкаМаксимальная переносимая доза филграстима не определена. В клинических исследованиях филграстима у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию, количество лейкоцитов >100000/мм3было зарегистрировано менее чем у 5% пациентов, но не было связано с какими-либо неблагоприятными клиническими эффектами. Пациенты, участвовавшие в исследованиях пересадки костного мозга, получали до 138 мкг/кг/сут без токсических эффектов, хотя при суточных дозах >10 мкг/кг/сут наблюдалось уплощение кривой доза-эффект.Меры предосторожностиРазрыв селезенкиПосле применения препаратов филграстима сообщалось о разрыве селезенки, в том числе с летальным исходом. Необходимо обследование пациентов, которые сообщают о боли в левой верхней части живота или плече, на предмет увеличения или разрыва селезенки.Острый респираторный дистресс-синдромУ пациентов, получавших препараты филграстима, были отмечены случаи острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Необходимо обследование пациентов с лихорадкой, инфильтративными изменениями в легких или респираторным дистресс-синдромом на предмет ОРДС. У пациентов с ОРДС следует прекратить применение филграстима.Серьезные аллергические реакцииУ пациентов, получавших препараты филграстима, были зарегистрированы серьезные аллергические реакции, включая анафилаксию. В большинстве случаев они возникали при первичном приеме препарата. Рекомендуется симптоматическое лечение аллергических реакций. Аллергические реакции, включая анафилаксию, у пациентов, получающих препараты филграстима, могут повториться через несколько дней после прекращения первоначального противоаллергического лечения. Пациентам с серьезными аллергическими реакциями необходимо прекратить прием филграстима. Филграстим противопоказан пациентам, у которых в анамнезе были серьезные аллергические реакции на человеческие гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, такие как препараты филграстима или пегфилграстима.Серповидно-клеточные нарушенияУ пациентов с серповидно-клеточными нарушениями, получающих препараты филграстима, могут возникать тяжелые, иногда летальные серповидно-клеточные кризы. При возникновении серповидно-клеточного криза необходимо прекратить применение филграстима.ГломерулонефритГломерулонефрит возникал у пациентов, получавших препараты филграстима. Диагнозы ставились на основании азотемии, гематурии (микроскопической и макроскопической), протеинурии и биопсии почек. Как правило, случаи гломерулонефрита разрешались после снижения дозы или прекращения приема препаратов филграстима. При подозрении на гломерулонефрит необходимо выяснить причину. Если связь с приемом препарата вероятна, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения приема филграстима.Альвеолярные кровоизлияния и гемофтизАльвеолярные кровоизлияния, проявляющиеся в виде инфильтративных изменений в легких, и гемофтиз, требующие госпитализации, были зарегистрированы у здоровых доноров, получавших препараты филграстима в ходе мобилизации и сбора прогениторных клеток периферической крови. Гемофтиз был устранен после прекращения приема препаратов филграстима. Применение филграстима для мобилизации и сбора прогениторных клеток периферической крови у здоровых доноров не является утвержденным показанием.Синдром капиллярной утечки (СКУ)После введения Г-КСФ, включая препараты филграстима, отмечался СКУ, который характеризуется гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрацией. Эпизоды различаются по частоте, тяжести и могут быть опасными для жизни, если лечение отложено. Пациенты, у которых развиваются симптомы СКУ, должны находиться под тщательным наблюдением и получать стандартное симптоматическое лечение, которое может включать потребность в интенсивной терапии.МДС и ОМЛПациенты с ТХН.Необходимо подтвердить диагноз ТХН перед началом терапии филграстимом.Сообщалось, что МДС и ОМЛ возникают при естественном течении врожденной нейтропении без цитокинотерапии. Цитогенетические аномалии, трансформация в МДС и ОМЛ также наблюдались у пациентов, получавших филграстим для лечения ТХН. На основании имеющихся данных, включая результаты исследования пострегистрационного периода, риск развития МДС и ОМЛ, по-видимому, ограничивается подгруппой пациентов с врожденной нейтропенией. Патологическая цитогенетика и МДС становились причиной последующего развития миелоидной лейкемии. Влияние препаратов филграстима на развитие патологической цитогенетики и эффект от дальнейшего применения препаратов филграстима у пациентов с патологической цитогенетикой или МДС неизвестны. В таких случаях необходимо наблюдать пациентов на предмет объективных и субъективных симптомов МДС/ОМЛ. Если у пациента с ТХН развивается патологическая цитогенетика или миелодисплазия, следует оценить риски и преимущества продолжения применения филграстима.Пациенты с раком молочной железы и легких.Была выявлена связь между возникновением МДС и ОМЛ и использованием препаратов филграстима в сочетании с химиотерапией и/или радиотерапией у пациентов с раком груди и легких. В этих случаях необходимо наблюдать пациентов на предмет выявления объективных и субъективных симптомов МДС/ОМЛ.ТромбоцитопенияСообщалось о тромбоцитопении у пациентов, получавших препараты филграстима. Рекомендуется контроль уровня тромбоцитов.ЛейкоцитозПациенты с онкологическими заболеваниями, получающие миелосупрессивную химиотерапию.Количество лейкоцитов 100000/мм3или выше наблюдалось примерно у 2% пациентов, получавших филграстим в дозе >5 мкг/кг/сут. У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих филграстим в качестве дополнения к миелосупрессивной химиотерапии, во избежание потенциального риска высокого лейкоцитоза рекомендуется прекратить терапию филграстимом, если уровень АЧН превысит 10000/мм3после достижения надира, обусловленного химиотерапией. Во время терапии необходимо контролировать показатели общего анализа крови не менее 2 раз/нед. Дозировки филграстима повышающие АЧН выше 10000/мм3, могут не принести дополнительной клинической пользы. У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию, прекращение терапии филграстимом обычно приводило к снижению количества циркулирующих нейтрофилов на 50% в течение 1–2 дней с возвращением к уровню до лечения через 1–7 дней.Сбор ГКП ПК и терапия.В период применения филграстима для мобилизации ГКП ПК у пациентов с онкологическими заболеваниями следует прекратить применение филграстима, если количество лейкоцитов увеличится до >100000/мм3.Кожный васкулитСообщалось о кожном васкулите у пациентов, получавших препараты филграстима. В большинстве случаев степень выраженности кожного васкулита была умеренной или тяжелой. В большинстве случаев это касалось пациентов с ТХН, получавших длительную терапию филграстимом. У пациентов с кожным васкулитом следует придерживаться терапии филграстимом. Терапию филграстимом можно начать с уменьшенной дозы, если симптомы прошли, а АЧН снизилось.Потенциальное воздействие на злокачественные клеткиФилграстим — это фактор роста, который в первую очередь стимулирует нейтрофилы. Рецептор Г-КСФ, через который действует филграстим, был также обнаружен в культурах опухолевых клеток. Нельзя исключать возможность того, что филграстим действует как фактор роста для любого типа опухоли. Безопасность препаратов филграстима при хронической гранулоцитной лейкемии и миелодисплазии не установлена.При применении филграстима для мобилизации ГКП ПК опухолевые клетки могут высвобождаться из костного мозга и впоследствии собираться при лейкаферезе. Эффект реинфузии опухолевых клеток не был достаточно изучен, и имеющиеся ограниченные данные неоднозначны.Одновременное применение с химиотерапией и лучевой терапией не рекомендуетсяБезопасность и эффективность одновременного применения филграстима с цитотоксической химиотерапией не установлены. В связи с потенциальной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии, не следует применять филграстим за 24 ч до или в течение 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии.Безопасность и эффективность филграстима не оценивались у пациентов, одновременно получающих лучевую терапию. Следует избегать одновременного применения филграстима с химиотерапией и лучевой терапией.Ядерная томографияПовышение кроветворной активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста было связано с преходящими положительными изменениями при визуализации костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов визуализации костей.АортитСообщалось об аортите у пациентов, получающих препараты филграстима. Он может возникнуть уже в первую неделю после начала терапии. Проявления могут включать генерализованные объективные и субъективные симптомы, такие как лихорадка, боль в животе, недомогание, боль в спине и повышение количества маркеров воспаления (например, проп-реактивного белка и лейкоцитов). Вероятность аортита следует рассматривать у пациентов, у которых развиваются эти объективные и субъективные симптомы без известной этиологии. При подозрении на аортит необходима отмена филграстима.Доклиническая токсикологияКанцерогенез, мутагенез, нарушение фертильностиКанцерогенный потенциал препаратов филграстима не изучался. Филграстим не вызывал мутации бактериальных генов ни в присутствии, ни в отсутствии ферментной системы, метаболизирующей препарат. В дозах до 500 мкг/кг филграстим не оказывал заметного влияния на фертильность самцов и самок крыс.Особые группы населенияДетиИз пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивную химиотерапию, 15 детей в среднем возрасте 2,6 (диапазон 1,2–9,4 года) года с нейробластомой подвергались миелосупрессивной химиотерапии (циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин и этопозид) с последующим п/к введением филграстима в дозах 5, 10 или 15 мкг/кг/сут в течение 10 дней (n=5/доза) (исследование 8). Фармакокинетика филграстима у детей после химиотерапии была аналогична таковой у взрослых, получающих те же дозы, нормализованные по весу, что свидетельствует об отсутствии различий в фармакокинетике филграстима, связанных с возрастом. В этой группе пациентов филграстим переносился хорошо. Было получено одно сообщение о пальпируемой спленомегалии и одно — о гепатоспленомегалии, вызванных терапией филграстимом; однако единственным побочным явлением, о котором сообщалось постоянно, была скелетно-мышечная боль, что аналогично данным из исследования среди взрослого населения.Безопасность и эффективность филграстима были установлены у детей с ТХН (см.Клинические исследования). В исследовании 3-й фазы (исследование 7) для оценки безопасности и эффективности филграстима при лечении ТХН были обследованы 123 пациента со средним возрастом 12 лет (диапазон 7 мес—76 лет). Из 123 пациентов 12 были младенцами (в возрасте от 7 мес до 2 лет), 49 — детьми (в возрасте от 2 до 12 лет) и 9 — подростками (в возрасте от 12 до 16 лет). Дополнительная информация доступна из пострегистрационного наблюдательного исследования ТХН, которое включает долгосрочное наблюдение за пациентами в клинических исследованиях и информацию от других пациентов, которые были включены непосредственно в пострегистрационное наблюдение. Из 731 пациента, участвовавшего в исследовании, 429 были детьми в возрасте <18 лет (диапазон от 0,9 до 17 лет) (см. «Применение» иКлинические исследования).Данные долгосрочного наблюдения из пострегистрационного исследования свидетельствуют о том, что не было неблагоприятного влияния на рост и вес пациентов, получавших лечение филграстимом в течение 5 лет. По ограниченным данным, полученным у пациентов, которые наблюдались в исследовании 3-й фазы в течение 1,5 года, не было выявлено изменений в половом созревании или эндокринной функции.У детей с врожденными типами нейтропении (синдром Костманна, врожденный агранулоцитоз или синдром Швахмана-Даймонда) развивались цитогенетические аномалии, и они развивались при МДС и ОМЛ при длительном лечении филграстимом. Связь этих событий с применением филграстима неизвестна (см. «Побочные реакции»).Пожилые пациентыСреди 855 пациентов, включенных в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, получавших филграстим и миелосупрессивную химиотерапию, было 232 пациента в возрасте ≥65 лет и 22 — в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось. Клинические исследования филграстима по другим одобренным показаниям (т.е. реципиенты костного мозга, мобилизация ГКП ПК и ТХН) не включали достаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличаются ли реакции пожилых и более молодых пациентов.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет