ИСПОЛАТ®

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2025.Фармакологическая группаАнтиметаболитыХарактеристикаПеметрексед — аналог фолиевой кислоты, ингибитор метаболизма.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Пеметрексед динатрия гептагидрат имеет молекулярную массу 597,49 г/моль.ФармакологияМеханизм действияПеметрексед — аналог фолиевой кислоты, ингибитор метаболизма, который нарушает фолат-зависимые процессы метаболизма, необходимые для репликации клеток. Результаты лабораторных исследований показывают, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтазу (ТС), дигидрофолатредуктазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются фолатзависимыми ферментами, участвующими в биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед попадает в клетки с помощью мембранных переносчиков, таких как транспортные системы восстановленного переносчика фолиевой кислоты и мембранного фолатсвязывающего белка. Попадая в клетку, пеметрексед под действием фермента фолилполиглутаматсинтетазы преобразуется в полиглутаматные соединения. Полиглутаматные соединения сохраняются в клетках и являются ингибиторами ТС и ГАРФТ.ФармакодинамикаВ лабораторных условиях пеметрексед подавлял рост линий клеток мезотелиомы (MSTO-211H,NCI-H2052), демонстрируя синергетические эффекты при сочетании с цисплатином.Результаты популяционного фармакодинамического анализа показывают, что максимальное снижение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) коррелирует с системной экспозицией пеметрекседа и дополнительным применением фолиевой кислоты и витамина B12. Кумулятивного действия экспозиции пеметрекседа на максимальное снижение АКН в течение нескольких циклов лечения не наблюдается.ФармакокинетикаВсасываниеФармакокинетика пеметрекседа при его монотерапии дозами от 0,2 до 838 мг/м2в течение 10 мин оценивалась у 426 онкологических больных с различными сóлидными опухолями. Общая системная экспозиция пеметрекседа (AUC) иCmaxв плазме увеличивались пропорционально увеличению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа в течение нескольких циклов терапии не менялась.РаспределениеVssпеметрекседа — 16,1 л. Результаты лабораторных исследований показали, что пеметрексед на 81% связывается с белками плазмы.ЭлиминацияУ пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составил 91,8 мл/мин, аT1/2— 3,5 ч. По мере снижения функции почек клиренс пеметрекседа уменьшается, аAUC— увеличивается.МетаболизмВ заметной степени пеметрексед не метаболизируется.ВыделениеПеметрексед в основном выводится почками, при этом в течение первых 24 ч после приема 70–90% дозы выводится в неизмененном виде. Результаты лабораторных исследований показали, что пеметрексед является субстратом переносчика OAT3, который участвует в активной секреции пеметрекседа.Исследование в особых группах пациентовСогласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, ни возраст (от 26 до 80 лет), ни половая принадлежность клинически значимого влияния на системную экспозицию пеметрекседа не оказывают.Отличия у представителей разной этнической принадлежностиФармакокинетика пеметрекседа у представителей европеоидной и негроидной рас аналогична. По другим этническим группам данных недостаточно.Пациенты с нарушением функции печениПеметрексед у пациентов с нарушениями функций почек или печени формально не изучался. Результаты клинических исследований показывают, что повышение активностиАСТ,АЛТили общего билирубина на фармакокинетику пеметрекседа не влияет.Пациенты с почечной недостаточностьюВ аналитических исследованиях фармакокинетики пеметрекседа приняли участие 127 пациентов с нарушением функции почек. Плазменный клиренс пеметрекседа снижается по мере снижения функции почек, что приводит к увеличению системной экспозиции . У пациентов сCl креатинина45, 50 и 80 мл/мин наблюдалось увеличение системной экспозиции (AUC) на 65, 54 и 13% соответственно по сравнению с пациентами сCl креатинина100 мл/мин (см. «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).Жидкость третьего пространстваКонцентрации пеметрекседа в плазме у пациентов с различными сóлидными опухолями со стабильной, легкой или умеренной жидкостью в третьем пространстве были сопоставимыми с наблюдаемыми у пациентов без скоплений жидкости в третьем пространстве. Влияние обильного количества жидкости в третьем пространстве на фармакокинетику неизвестно.Взаимодействие других лекарств с препаратомЛС, ингибирующие переносчик OAT3Ибупрофен, ингибитор ОАТ3, при приеме по 400 мг 4 раза/сут снижал клиренс пеметрекседа и увеличивал его экспозицию (AUC) примерно на 20% у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин).Исследования в лабораторных условияхПеметрексед является субстратом для OAT3. Ибупрофен, ингибитор OAT3, ингибировал поглощение пеметрекседа в культурах клеток, экспрессирующих OAT3, со средним соотношением (Iu)/IC500,38. Согласно данным лабораторных исследований прогнозируется, что в клинически значимых концентрациях другиеНПВС(напроксен, диклофенак, целекоксиб) не будут ингибировать поглощение пеметрекседа OAT3, а также не увеличат егоAUCв клинически значимой степени (см. «Взаимодействие»).Пеметрексед является субстратом для ОАТ4. В лабораторных условиях ни ибупрофен, ни прочиеНПВС(напроксен, диклофенак, целекоксиб) ингибиторами OAT4 в сколько-нибудь клинически значимых концентрациях не являются.АспиринАспирин, назначаемый в низких или умеренных дозах (325 мг каждые 6 ч), на фармакокинетику пеметрекседа не влияет.ЦисплатинЦисплатин на фармакокинетику пеметрекседа не влияет; фармакокинетика общего количества платины под действием пеметрекседа не меняется.ВитаминыНи фолиевая кислота, ни витамин B12на фармакокинетику пеметрекседа не влияют.ЛС, метаболизируемые изоферментами цитохрома P450Результаты лабораторных исследований показывают, что пеметрексед не подавляет клиренс ЛС, метаболизируемых CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.Клинические исследованияНеплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких (неплоскоклеточный НМРЛ)Начальная терапия в сочетании с пембролизумабом и препаратами платины.Эффективность пеметрекседа в сочетании с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины изучалась в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследованияKEYNOTE-189(NCT02578680) с активным контролем пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от статуса экспрессии опухолиPD-L1;системную терапию метастатического заболевания пациенты ранее не проходили; геномных опухолевых аберраций рецептораЭФРили киназы анапластической лимфомы у них не фиксировалось. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет лечения; с заболеванием, требующим иммуносупрессии; или получившие облучение грудной области дозой более 30 Гр в течение предшествующих 26 нед, к участию в исследовании не допускались. Произвольная выборка осуществлялась с учетом статуса курильщика (никогда не курил или курил в прошлом/в настоящее время), выбранного препарата платины (цисплатин или карбоплатин), а также статусаPD-L1опухоли (TPS tumor proportion score,доля экспрессирующихPD-L1жизнеспособных опухолевых клеток <1% (отрицательный) илиTPS≥1%). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 2:1) в одну из следующих групп:- пеметрексед по 500 мг/м2, пембролизумаб по 200 мг и цисплатин по 75 мг/м2или карбоплатин сAUC5 мг/мл/мин по выбору исследователя в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, затем — пеметрексед по 500 мг/м2и пембролизумаб по 200 мг в/в каждые 3 нед. Пеметрексед вводили после пембролизумаба и перед химиотерапией препаратами платины в 1-й день;- плацебо, пеметрексед по 500 мг/м2и цисплатин по 75 мг/м2или карбоплатин сAUC5 мг/мл/мин по выбору исследователя вводили в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, затем — плацебо и пеметрексед по 500 мг/м2в/в каждые 3 нед.Терапия пеметрекседом продолжалась до начала прогрессирования заболевания по определению исследователя или проявления неприемлемой токсичности по критериямRECIST v1.1(модифицированы для отслеживания максимум 10 целевых очагов поражения и максимум 5 целевых очагов поражения на орган).Пациентам, рандомизированным в группы плацебо, пеметрекседа и химиотерапии препаратами платины, в качестве монотерапии на момент прогрессирования заболевания предлагался пембролизумаб.Оценка состояния опухоли проводилась на 6-й, 12-й нед, а затем — каждые 9 нед. Основными показателями эффективности были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по критериямBICR RECIST v1.1, модифицированным для отслеживания максимум 10 целевых очагов поражения и максимум 5 целевых очагов поражения на орган. Дополнительными показателями эффективности были совокупная частота, а также продолжительность клинического ответа по независимой централизованной оценке в слепом режиме по критериямRECIST v1.1, модифицированным для отслеживания максимум 10 целевых очагов поражения и максимум 5 целевых очагов поражения на орган.Всего было рандомизировано 616 пациентов: 410 — в группу пеметрекседа и химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины; 206 — в группу пеметрекседа и химиотерапии плацебо и препаратами платины. Характеристики исследуемой популяции следующие: средний возраст — 64 года (диапазон от 34 до 84 лет), 49% — ≥65 лет, 59% — мужчины, 94% — представители европеоидной расы, 3% — представители монголоидной расы; у 56% балл по шкале Восточной кооперативной онкологической группы(ECOG)— 1; у 18% в анамнезе — метастазы в головной мозг. У 31% пациентов экспрессияPD-L1в опухоли составляла <1%. 72% получали карбоплатин, а 12% — никогда не курили. Во время прогрессирования заболевания всего 85 пациентов в группах плацебо, пеметрекседа и химиотерапии получили моноклональное антитело противPD-1/PD-L1.Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ, а также ВБП у пациентов в группе пеметрекседа с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины по сравнению с пациентами в группе плацебо, пеметрекседа и химиотерапией препаратами платины (см. таблицу 1).Таблица 1Результаты оценки эффективности исследованияKEYNOTE-189Оцениваемый показательПеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины, n=410Пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо и препаратами платины, n=206ОВКоличество пациентов с событием, %127 (31%)108 (52%)Медиана, мес (95% ДИ)НД (НД, НД)11,3 (8,7; 15,1)Отношение рисков (ОР)1(95% ДИ)0,49 (0,38; 0,64)p-значение2<0,0001ВБПКоличество пациентов с событием, %245 (60%)166 (81%)Медиана, мес (95% ДИ)8,8 (7,6; 9,2)4,9 (4,7; 5,5)ОР1(95% ДИ)0,52 (0,4)3; 0,64)p-значение2<0,0001Совокупная частота клинического ответаСовокупная частота клинического ответа3(95% ДИ)48% (43, 53)19% (14, 25)Полный ответ (ПО)0,5%0,5%Частичный ответ (ЧО)47%18%p-значение4<0,0001Продолжительность клинического ответаМедиана, мес (диапазон)11,2 (1,1+, 18,0+)7,8 (2,1+, 16,4+)1По нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.2По стратифицированному логранговому критерию.3Клинический ответ: наилучшим объективным ответом считается подтвержденный полный или частичный клинический ответ.4На основании метода Миеттинена и Нурминена, выборка с учетом статуса PD-L1, выбора препарата платины для химиотерапии и статуса курильщика.НД = не достигнуто.В протоколе указанного окончательного анализа ОВ медиана в группе пеметрекседа с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины составила 22,0 мес (95% ДИ: 19,5–24,5) по сравнению с 10,6 мес (95% ДИ: 8,7–13,6) в группе плацебо с пеметрекседом и химиотерапией препаратами платины, с ОПФР 0,56 (95% ДИ: 0,46–0,69).Начальная терапия в сочетании с цисплатином.Эффективность пеметрекседа оценивалась в ходе многоцентрового открытого рандомизированного (1:1) исследованияJMDB(NCT00087711) у 1725 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ стадии IIIb/IV, ранее не получавших химиотерапию. Пациенты были рандомизированы для получения пеметрекседа с цисплатином или гемцитабина с цисплатином. При рандомизации учитывались баллECOG(0 или 1), половая принадлежность, стадия заболевания, основание для патологического диагноза (гистопатологический или цитопатологический), наличие метастазов в головной мозг в анамнезе, а также центр, в котором проводилось исследование. Пеметрексед вводили в/в в течение 10 мин в дозе 500 мг/м2в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводили в/в в дозе 75 мг/м2примерно спустя 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого цикла, гемцитабин — в дозе 1250 мг/м2в 1-й и 8-й дни, а цисплатин — в/в в дозе 75 мг/м2примерно спустя 30 мин после введения гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Терапия включала всего до 6 циклов; пациенты в обеих группах получали фолиевую кислоту, витамин B12и дексаметазон (см. «Способ применения и дозы»). Основной показатель эффективности — ОВ.Всего в исследовании приняло участие 1725 пациентов; из них 862 были рандомизированы в группу пеметрекседа с цисплатином, а 863 — в группу гемцитабина с цисплатином. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 70% были мужчины, 78% — представители европеоидной расы, 17% — представители монголоидной расы, 2,9% — латиноамериканцы, 2,1% — представители негроидной расы, <1% — прочие. Среди пациентов, у которых собирали данные по баллуECOG(n=1722) и курению в анамнезе (n=1516), у 65% баллECOGбыл 1, у 36% — 0, 84% были курильщиками. Что касается особенностей опухоли, у 73% был неплоскоклеточный НПНМРЛ, у 27% — плоскоклеточный НМРЛ; у 76% — IV стадия заболевания. Среди 1252 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ по гистологии у 68% была диагностирована аденокарцинома, у 12% — крупноклеточная гистология, а у 20% — прочие гистологические подтипы.Результаты оценки эффективности исследованияJMDBпредставлены в таблице 2.Таблица 2Результаты оценки эффективности исследованияJMDBПараметр эффективностиПеметрексед + цисплатин (N=862)Гемцитабин + цисплатин (N=863)ОВМедиана, мес (95% ДИ)10,3 (9,8–11,2)10,3 (9,6–10,9)ОР1,2(95% ДИ)0,94 (0,84–1,05)ВБПМедиана, мес (95% ДИ)4,8 (4,6–5,3)5,1 (4,6–5,5)ОР1,2(95% ДИ)1,04 (0,94–1,15)Совокупная частота клинического ответа27,1%24,7%(95% ДИ)(24,2–30,1)(21,8–27,6)1Без поправки на множественные сравнения.2С поправкой на половую принадлежность, стадию болезни, основание для диагноза и показатель общего состояния.В заранее определенных анализах, оценивающих влияние гистологии неплоскоклеточного НМРЛ на ОВ, были обнаружены клинически значимые различия в выживаемости в зависимости от гистологии. Результаты анализа указанных подгрупп представлены в таблице 3. Такая разница в лечебном эффекте пеметрекседа с учетом неэффективности его при гистологии плоскоклеточного рака также наблюдалась и в ходе исследованийJMENиJMEI.Таблица 3ОВ в гистологически подтвержденных подгруппах неплоскоклеточного НМРЛ по результатам исследованияJMDBГистологически потвержденные подгруппыПеметрексед + цисплатин (N=862)Гемцитабин + цисплатин (N=863)Неплоскоклеточный НМРЛ (N=1252)Медиана, мес (95% ДИ)11,0 (10,1–12,5)10,1 (9,3–10,9)ОР1,2(95% ДИ)0,84 (0,74–0,96)Аденокарцинома (N=847)Медиана, мес (95% ДИ)12,6 (10,7–13,6)10,9 (10,2–11,9)ОР1,2(95% ДИ)0,84 (0,71–0,99)Крупноклеточный (N=153)Медиана, мес (95% ДИ)10,4 (8,6–14,1)6,7 (5,5–9,0)ОР1,2(95% ДИ)0,67 (0,48–0,96)Неплоскоклеточный, неконкретизированный иным образом (N=252)Медиана, мес (95% ДИ)8,6 (6,8–10,2)9,2 (8,1–10,6)ОР1,2(95% ДИ)1,08 (0,81–1,45)Плоскоклеточный (N=473)Медиана, мес (95% ДИ)9,4 (8,4–10,2)10,8 (9,5–12,1)ОР1,2(95% ДИ)1,23 (1,00–1,51)1Без поправки на множественные сравнения.2С поправкой на баллECOG, пол, стадию заболевания и основание для патологического диагноза (гистопатологического/цитопатологического).Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии препаратами платины без пеметрекседа.Эффективность пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии после прохождения первого курса химиотерапии препаратами платины оценивалась в ходе многоцентрового, двойного слепого, плацебо-контролируемого рандомизированного (2:1) исследованияJMEN(NCT00102804) у 663 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ стадии IIIb/IV, у которых после 4 циклов химиотерапии препаратами платины прогрессирования заболевания не наблюдалось. Пациенты были рандомизированы для введения пеметрекседа по 500 мг/м2в/в каждые 21 день или плацебо до начала прогрессирования заболевания или проявления непереносимой токсичности. Пациенты в обеих группах исследования получали фолиевую кислоту, витамин B12и дексаметазон (см. «Способ применения и дозы»). Рандомизация осуществлялась по методу минимизации (Pocock и Simon(1975) с учетом следующих факторов: половая принадлежность, баллECOG(0 или 1), клинический ответ на предыдущую химиотерапию (полный или частичный — либо стабилизация заболевания), метастазы в головной мозг в анамнезе (да или нет), неплатиновый компонент индукционной терапии (доцетаксел или гемцитабин или паклитаксел), а также стадия заболевания (IIIb или IV). Основными показателями эффективности были ВБП по результатам независимой экспертной оценки, а также ОВ; оба показателя в ходе исследованияJMENизмерялись, начиная с даты рандомизации.Всего в исследовании приняло участие 663 пациента; из них 441 были рандомизированы в группу пеметрекседа, а 222 — в группу плацебо. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 73% были мужчины, 65% — представители европеоидной расы, 32% — представители монголоидной расы, 2,9% — латиноамериканцы, <2% — прочие; у 60% баллECOG— 1; 73% — активные или бывшие курильщики. Медианное время от начала химиотерапии препаратами платины до рандомизации составило 3,3 мес (диапазон от 1,6 до 5,1 мес); у 49% популяции на 1-й курс химиотерапии препаратами платины получен частичный или полный клинический ответ. Что касается характеристик опухоли, у 81% была 4-я стадия заболевания, у 73% — неплоскоклеточный НМРЛ, а у 27% — плоскоклеточный НМРЛ. Среди 481 пациента с неплоскоклеточным НМРЛ у 68% была аденокарцинома, у 4% — крупноклеточная и у 28% — другие гистологии.Результаты оценки эффективности представлены в таблице 4.Таблица 4Результаты оценки эффективности исследованияJMENПараметр эффективностиПеметрекседПлацебоОВN=441N=222Медиана, мес (95% ДИ)13,4 (11,9–15,9)10,6 (8,7–12,0)ОР1(95% ДИ)0,79 (0,65–0,95)p-значение0,012ВБП по результатам оценки независимыми экспертамиN=387N=194Медиана оценки, мес (95% ДИ)4,0 (3,1–4,4)2,0 (1,5–2,8)ОР1(95% ДИ)0,60 (0,49–0,73)p-значение<0,000011ОР был скорректираван с учетом множественности сравнений, но без учета переменных стратификации.Результаты исследований подгрупп, сформированных с учетом гистологии неплоскоклеточного НМРЛ, представлены в таблице 5.Таблица 5Результаты оценки эффективности исследованияJMENпо гистологически подтвержденным подгруппамПараметр эффективностиОВВБП по результатам оценки независимыми экспертамиПеметрексед (N=441)Плацебо (N=222)Пеметрексед (N=387)Плацебо (N=194)Неплоскоклеточный НМРЛ (N=481)Медиана, мес15,510,34,41,8ОР1(95% ДИ)0,70 (0,56–0,88)0,47 (0,37–0,60)Аденокарцинома (n=328)Медиана, мес16,811,54,62,7ОР1(95% ДИ)0,73 (0,56–0,96)0,51 (0,38–0,68)Крупноклеточная карцинома (n=20)Медиана, мес8,47,94,51,5ОР1(95% ДИ)0,98 (0,36–2,65)0,40 (0,12–1,29)Прочие2(n=133)Медиана, мес11,37,74,11,6ОР1(95% ДИ)0,61 (0,40–0,94)0,44 (0,28–0,68)Плоскоклеточный НМРЛ (n=182)Медиана, мес9,910,82,42,5ОР1(95% ДИ)1,07 (0,77–1,50)1,03 (0,71–1,49)1ОР значение не было скорректировано с учетом множественности сравнений.2Первичный диагноз неплоскоклеточного НМРЛ не подтвержден как аденокарцинома, крупноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома.Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии пеметрекседом + препараты платины.Эффективность пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии после 1-го курса химиотерапии препаратами платины также оценивалась в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного (2:1) исследованияPARAMOUNT(NCT00789373) у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ стадии IIIb/IV, которые прошли 4 цикла терапии пеметрекседом в сочетании с цисплатином с достижением ПО, ЧО или стабилизации заболевания (СЗ). Пациентам требовалось иметь баллECOG0 или 1. Пациенты были рандомизированы на введение пеметрекседа по 500 мг/м2в/в каждые 21 день или плацебо до начала прогрессирования заболевания. При рандомизации учитывались клинический ответ на пеметрексед в сочетании с индукционной терапией цисплатином (ПО/ЧО — или СЗ), стадия заболевания (IIIb или IV) и баллECOG(0 или 1). Пациенты в обеих группах получали фолиевую кислоту, витамин B12и дексаметазон. Основным показателем эффективности была оцениваемая исследователем ВБП, а дополнительным — ОВ; ВБП и ОВ измерялись с момента рандомизации.Всего в исследовании приняли участие 539 пациентов: 359 из них были рандомизированы в группу пеметрекседа, а 180 — в группу плацебо. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 32 до 83 лет), 58% были мужчины, 95% — представители европеоидной расы, 4,5% — представители монголоидной расы, <1% — представители негроидной расы; у 67% баллECOG— 1; 78% — активные или бывшие курильщики; у 43% популяции получен частичный или полный клинический ответ на 1-й курс химиотерапии препаратами платины. Что касается характеристик опухоли, то у 91% была 4-я стадия заболевания, у 87% — аденокарцинома, у 7% — крупноклеточная и у 6% — другие гистологические типы.Результаты оценки эффективности исследованияPARAMOUNTпредставлены в таблице 6.Таблица 6Результаты оценки эффективности исследованияPARAMOUNTПараметр эффективностиПеметрексед (N=359)Плацебо (N=180)ОВМедиана, мес (95% ДИ)13,9 (12,8–16,0)11,0 (10,0–12,5)ОР1(95% ДИ)0,78 (0,64–0,96)p-значение0,02ВБП2Медиана, мес (95% ДИ)4,1 (3,2–4,6)2,8 (2,6–3,1)ОР1(95% ДИ)0,62 (0,49–0,79)p-значение<0,00011ОР значения были скорректированы с учетом множественности сравнений, но без учета переменных стратификации.2По оценке исследователя.Лечение рецидива заболевания после предшествующей химиотерапии.Эффективность пеметрекседа оценивалась в ходе многоцентрового, открытого рандомизированного (1:1) исследованияJMEI(NCT00004881) у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ III или IV стадии, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование заболевания после одного из предшествовавших курсов химиотерапии запущенного заболевания. Пациенты были рандомизированы на введение пеметрекседа по 500 мг/м2в/в или доцетаксела 75 мг/м2в виде 1-часовой в/в инфузии 1 раз в 21 день. Пациенты в группе пеметрекседа также получали фолиевую кислоту и витамин B12. Задачей исследования было показать, что ОВ при применении пеметрекседа не ниже таковой при применении доцетаксела как основного показателя эффективности, а также что ОВ у пациентов, рандомизированных в группу пеметрекседа, будет выше, чем у тех, кому назначают доцетаксел как вторичный показатель эффективности.Всего в исследование был включен 571 пациент: 283 пациента — в группу пеметрекседа и 288 — в группу доцетаксела. Средний возраст пациентов был 58 лет (диапазон: от 22 до 87 лет), 72% — мужчины, 71% — представители европеоидной расы, 24% — представители монголоидной расы, 2,8% — представители негроидной расы, 1,8% — латиноамериканцы, <2% — прочие; у 88% баллECOG— 0 или 1. Что касается характеристик опухоли, то у 75% была 4-я стадия заболевания, у 53% — аденокарцинома, у 30% — плоскоклеточная гистология, у 8% — крупноклеточная и у 9% — другие гистологические подтипы неплоскоклеточного НМРЛ.Результаты оценки эффективности в общей популяции, а также результаты оценки подгрупп по гистологическому подтипу представлены в таблицах 7 и 8 соответственно. Улучшения по ОВ у популяции исследованияJMEIрезультаты последнего не продемонстрировали. Исследования в подгруппах никаких доказательств влияния терапии на выживаемость у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ не дали; в ходе исследованийJMDBиJMENтакже не наблюдалось никакого эффекта терапии у пациентов с НМРЛ плоскоклеточного типа (см.Клинические исследования).Таблица 7Результаты оценки эффективности исследованияJMEIПараметр эффективностиПеметрексед (N=283)Доцетаксел (N=288)ОВМедиана, мес (95% ДИ)8,3 (7,0–9,4)7,9 (6,3–9,2)ОР1(95% ДИ)0,99 (0,82–1,20)ВБПМедиана, мес (95% ДИ)2,9 (2,4–3,1)2,9 (2,7–3,4)ОР1(95% ДИ)0,97 (0,82–1,16)Совокупная частота клинического ответа (95% ДИ)8,5% (5,2–11,7)8,3% (5,1–11,5)1ОР значения не были скорректированы с учетом множественности сравнений или переменных стратификации.Таблица 8Анализ эффективности по гистологически подтвержденным подгруппам в ходе исследованияJMEIГистологически потвержденные подгруппыПеметрексед (N=283)Доцетаксел (N=288)Неплоскоклеточный НМРЛ (N=399)Медиана, мес (95% ДИ)9,3 (7,8–9,7)8,0 (6,3–9,3)ОР1(95% ДИ)0,89 (0,71–1,13)Аденокарцинома (N=328)Медиана, мес (95% ДИ)9,0 (7,6–9,6)9,2 (7,5–11,3)ОР1(95% ДИ)1,09 (0,83–1,44)Крупноклеточный тип опухоли (N=47)Медиана, мес (95% ДИ)12,8 (5,8–14,0)4,5 (2,3–9,1)ОР1(95% ДИ)0,38 (0,18–0,78)Прочие2(N=133)Медиана, мес (95% ДИ)9,4 (6,0–10,1)7,9 (4,0–8,9)ОР1(95% ДИ)0,62 (0,32–1,23)Плоскоклеточный НМРЛ (n=172)Медиана, мес (95% ДИ)6,2 (4,9–8,0)7,4 (5,6–9,5)ОР1(95% ДИ)1,32 (0,93–1,86)1ОР значения не были скорректированы с учетом множественных сравнений.Первичный диагноз неплоскоклеточного НМРЛ не подтвержден как аденокарцинома, крупноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома.МезотелиомаЭффективность пеметрекседа оценивалась в ходе многоцентрового простого слепого рандомизированного (1:1) исследованияJMCH(NCT00005636) у пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой (ЗПМ), которые ранее химиотерапию не проходили. Пациенты были рандомизированы (n=456) на введение пеметрекседа по 500 мг/м2в/в в течение 10 мин, затем, через 30 мин, — цисплатина 75 мг/м2в/в в течение 2 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла, — либо на введение цисплатина 75 мг/м2в/в в течение 2 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла; терапия продолжалась до начала прогрессирования заболевания или проявления непереносимой токсичности. После рандомизации и терапии 117 пациентов план исследования изменили: теперь всем пациенты стали давать фолиевую кислоту в дозе от 350 мкг до 1000 мкг ежедневно, сначала за 1–3 нед до введения 1-й дозы пеметрекседа, а затем — в течение 1–3 нед после последней дозы; витамин B12— по 1000 мкг в/м за 1–3 нед до введения 1-й дозы пеметрекседа, а затем — каждые 9 нед после этого; дексаметазон по 4 мг перорально 2 раза/сут в течение 3 дней за день до каждой дозы пеметрекседа. При рандомизации учитывались несколько исходных параметров, включая балл по шкале Карновского(KPS), гистологический подтип (эпителиальный, смешанный, саркоматоидный, другой) и половую принадлежность.Основным показателем эффективности была ОВ, а дополнительными — время до прогрессирования заболевания, общая частота и продолжительность клинического ответа. Всего, по крайней мере одну дозу терапии, указанной в протоколе, получили 448 пациентов; 226 рандомизировали для применения по крайней мере 1 дозы пеметрексед + цисплатин, а 222 — для применения цисплатина. Из 226 получавших цисплатин с пеметрекседом, 74% пациентов получали во время исследуемой терапии полный комплекс витаминов (фолиевая кислота и витамин B12), 14% витамины не получали совсем, а 12% — получали неполный комплекс. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 20 до 86 лет), 81% были мужчины, 92% — представители европеоидной расы, 5% — латиноамериканцы, 3,1% — представители монголоидной расы, <1% — прочие; у 54% исходный балл поKPSсоставил 90–100%, у 46% — 70–80%. Что касается характеристик опухоли, то на исходном уровне у 46% пациентов была IV стадия заболевания, у 31% — III стадия, у 15% — II стадия и у 7% — I стадия; гистологический подтип мезотелиомы был эпителиальным у 68% пациентов, смешанным — у 16%, саркоматоидным — у 10% и другими гистологическими подтипами — у 6%. Исходные демографические показатели и характеристики опухолей в подгруппе пациентов, получавших полный комплекс витаминных добавок, а также в общей популяции исследования были аналогичны.Результаты оценки эффективности исследованияJMCHпредставлены в таблице 9.Таблица 9Результаты оценки эффективности исследованияJMCHПараметр эффективностиВсе рандомизированные и получившие терапию пациенты (N=448)Пациенты на полном комплексе витаминов (N=331)Пеметрексед/цисплатин (N=226)Цисплатин (N=222)Пеметрексед/цисплатин (N=168)Цисплатин (N=163)Медиана ОВ, мес (95% ДИ)12,1 (10,0–14,4)9,3 (7,8–10,7)13,3 (11,4–14,9)10,0 (8,4–11,9)ОР10,770,75Логранговое p-значение0,020НД21ОР не были скорректированы с учетом переменных стратификации.2Не является анализом по заранее предусмотренным переменным.На основании проспективно определенных критериев (модифицированная методологияSouthwest Oncology Group) объективный показатель ремиссии опухоли при лечении пеметрекседом + цисплатином оказался выше, чем объективный показатель ремиссии опухоли при лечении только цисплатином. Также в группе пеметрексед + цисплатин по сравнению с контрольной группой наблюдалось улучшение функции легких (форсированной жизненной емкости).Показания к применениюНеплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)Пеметрексед показан:- в сочетании с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины — для начальной терапии пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без геномных опухолевых аберраций рецептораЭФРили киназы анапластической лимфомы;- в сочетании с цисплатином — для начальной терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ;- в качестве средства поддерживающей монотерапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, у которых заболевание после четырех циклов первого курса химиотерапии препаратами платины не прогрессировало;- в качестве средства монотерапии пациентов с рецидивирующим метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после предшествующей химиотерапии.Ограничения к применениюПациентам с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легких в качестве средства лечения пеметрексед не показан (см.Клинические исследования).МезотелиомаПеметрексед показан в сочетании с цисплатином для первичной терапии пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой, у которых заболевание неоперабельно либо которые по иным причинам не требуют радикального хирургического вмешательства.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкогоC45.0 Мезотелиома плеврыC78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкогоПротивопоказанияПеметрексед противопоказан пациентам с тяжелой реакцией гиперчувствительности на ДВ в анамнезе (см. «Побочные действия»).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьКраткое описание рисков. Результаты исследований по размножению животных, а также специфика механизма действия пеметрекседа показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода (см. «Фармакология»). Данных о применении пеметрекседа беременными женщинами нет. В исследованиях репродукции животных в/в введение пеметрекседа беременным мышам в период органогенеза оказывало тератогенное действие, приводя к задержкам развития и увеличению числа пороков развития при дозах, ниже рекомендуемой для человека дозы 500 мг/м2. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода (см.Особые группы пациентов).У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.Данные, полученные на животных. Пеметрексед оказывал тератогенное действие на мышей. Ежедневное введение пеметрекседа путем в/в инъекции беременным мышам в период органогенеза увеличивало частоту возникновения пороков развития плода (волчья пасть, высунутый язык, увеличенная или деформированная почка, сращение поясничных позвонков) при дозах (рассчитанных по площади поверхности тела, ППТ) в 0,03 раза превышающих дозу для человека 500 мг/м2. При дозах, рассчитанных по ППТ, превышающих или равных 0,0012 дозы для человека 500 мг/м2, введение пеметрекседа приводило к дозозависимому увеличению задержек развития (неполная оссификация таранной кости и костей черепа, а также снижение массы плода).Кормление грудьюКраткое описание рисков. Данных о присутствии пеметрекседа или его метаболитов в грудном молоке, влиянии пеметрекседа на грудного ребенка или на выработку молока нет. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на пеметрексед у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения пеметрекседом, а также в течение 1 нед после получения последней дозы.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВ/в.Рекомендуемая дозировка при неплоскоклеточном НМРЛРекомендуемая доза пеметрекседа при химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины в качестве первичной терапии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов сCl креатинина(рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или выше составляет 500 мг/м2в/в в течение 10 мин после введения пембролизумаба и до введения карбоплатина или цисплатина в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов. По завершении химиотерапии препаратами платины терапия пеметрекседом с пембролизумабом или без него продолжается до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать либо проявится неприемлемая токсичность. Перед назначением пембролизумаба и карбоплатина либо цисплатина рекомендуется ознакомиться с подробными инструкциями по их применению.Рекомендуемая доза пеметрекседа одновременно с цисплатином в качестве начальной терапии местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов сCl креатинина(рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или выше составляет 500 мг/м2в/в в течение 10 мин до введения цисплатина в первый день каждого 21-дневного цикла в течение до шести циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Рекомендуемая доза пеметрекседа для поддерживающей терапии неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов сCl креатинина(рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или более составляет 500 мг/м2в/в в течение 10 мин в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности по прохождении четырех циклов первого курса химиотерапии препаратами платины.Рекомендуемая доза пеметрекседа для терапии рецидивирующего неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов сCl креатинина(рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или более составляет 500 мг/м2в/в в течение 10 мин в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности.Рекомендуемая дозировка при лечении мезотелиомыРекомендуемая доза пеметрекседа при введении одновременно с цисплатином пациентам сCl креатинина(рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или более составляет 500 мг/м2в/в в течение 10 минут в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности.Нарушение функции почекРекомендации по дозировке пеметрекседа предоставлены для пациентов сCl креатинина(рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или выше. Для пациентов сCl креатининаниже 45 мл/мин рекомендуемой дозы не существует (см.Особые группы пациентов).Премедикация и сопутствующие ЛС для снижения токсичностиВитамины.Применение фолиевой кислоты рекомендуется начинать в дозе от 400 до 1000 мкг перорально 1 раз/сут, начиная за 7 дней до применения 1-й дозы пеметрекседа и продолжая до 21-го дня после применения последней дозы пеметрекседа (см. «Меры предосторожности»).Витамин B12вводят по 1 мг в/м за 1 нед до введения 1-й дозы пеметрекседа и спустя каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина B12можно делать в тот же день, что и применение пеметрекседа (см. «Меры предосторожности»). Пероральное применение витамина B12не заменяет в/м введение витамина B12.Кортикостероиды. Дексаметазон назначают по 4 мг перорально 2 раза/сут в течение 3 последовательных дней, начиная за день до каждого применения пеметрекседа.Изменение дозировки ибупрофена у получающих пеметрексед пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностьюУ пациентов сCl креатининаот 45 до 79 мл/мин схема введения ибупрофена меняется следующим образом (см.«Меры предосторожности», «Взаимодействие»и «Фармакология»).Применение ибупрофена в течение 2 дней до, в день и спустя 2 дня после применения пеметрекседа следует избегать.Если одновременного применения ибупрофена избежать не получается, контроль состояния пациентов на предмет миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности необходимо проводить чаще.Побочные действияСледующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- миелосупрессия;- почечная недостаточность;- буллезная и эксфолиативная кожная токсичность;- интерстициальный пневмонит;- реактивация лучевых ожогов.Результаты клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.По результатам клинических испытаний, наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥20%) при монотерапии пеметрекседом являются патологическая усталость, тошнота и анорексия. Наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥20%) применения пеметрекседа в сочетании с цисплатином являются рвота, нейтропения, анемия, стоматит/фарингит, тромбоцитопения и запор. Наиболее тяжелыми проявлениями у всех групп пациентов (частота ≥20%) применения пеметрекседа в сочетании с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины являются патологическая усталость/астения, тошнота, запор, диарея, снижение аппетита, сыпь, рвота, кашель, одышка и пирексия.Неплоскоклеточный НМРЛПервый курс терапии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ пембролизумабом и препаратами платиныБезопасность применения пеметрекседа в сочетании с пембролизумабом и препаратами платины по выбору исследователя (карбоплатином или цисплатином) изучалась в ходемногоцентрового двойного слепого рандомизированного (2:1) исследованияKEYNOTE-189и активным контролем пациентов с ранее нелеченным метастатическим неплоскоклеточного НМРЛ без геномных опухолевых аберраций рецепторовЭФРили киназы анапластической лимфомы. В общей сложности 607 пациентов получали пеметрексед, пембролизумаб и препараты платины каждые 3 нед в течение 4 циклов, затем — пеметрексед и пембролизумаб (n=405) или плацебо, пеметрексед и препараты платины каждые 3 нед в течение 4 циклов, затем — плацебо и пеметрексед (n=202). Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет лечения, с заболеванием, требующим иммуносупрессии или получившие более 30 Гр торакальной радиации в течение предыдущих 26 нед, к участию в исследовании не допускались (см.Клинические исследования).Медианная продолжительность воздействия пеметрекседа составила 7,2 мес (диапазон: от 1 дня до 1,7 года). 72% пациентам вводили карбоплатин. Характеристики исследуемой популяции были следующие: средний возраст — 64 года (диапазон: от 34 до 84 лет), 49% — ≥65 лет, 59% — мужчины, 94% — представители европеоидной расы, 3% — представители монголоидной расы; у 18% на момент начала исследования в анамнезе были метастазы в головной мозг.После проявления неблагоприятных побочных реакций у 23% пациентов, получавших пеметрексед + пембролизумаб + препараты платины применение пеметрекседа прекратили. Наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, вызвавшая отмену применения пеметрекседа у данной популяции, были острая почечная недостаточность (3%) и пневмонит (2%). Неблагоприятные побочные реакции, вызвавшие прекращение применения пеметрекседа, отмечались у 49% пациентов, получавших пеметрексед с пембролизумабом и препаратами платины. Наиболее распространенными побочными реакциями или отклонениями лабораторных показателей, приведшими к прекращению терапии пеметрекседом в этой популяции (≥2%), были нейтропения (12%), анемия (7%), астения (4%), пневмония (4%), тромбоцитопения (4%), повышение уровня креатинина в крови (3%), диарея (3%) и патологическая усталость (3%).В таблице 10 представлены обобщенные побочные реакции, возникавшие у ≥20% получавших пеметрексед с пембролизумабом и препаратами платины.Таблица 10Побочные реакции у ≥20% пациентов в ходе исследованияKEYNOTE-189Побочная реакцияПеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины, n=405Пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо и препаратами платины, n=202Все степени1, %Степень 3 или 4, %Все степени, %Степень 3 или 4, %Желудочно-кишечные нарушенияТошнота563,5523,5Запор351,0320,5Диарея315213,0Рвота243,7233,0Общие нарушения и реакции в месте введенияПатологическая усталость25612586Пирексия200,2150Нарушения метаболизма и питанияСнижение аппетита281,5300,5Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпь3252,0172,5Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашель210280Одышка213,72651Степени присваиваются в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4.032Включает астению и патологическую усталость.3Включает сыпь на гениталиях, сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь.Таблица 11Отклонения лабораторных показателей от нормы, указывающие на ухудшение по сравнению с исходным уровнем у ≥20% пациентов в ходе исследованияKEYNOTE-189Лабораторный анализ1Пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом и препаратами платиныПеметрексед на фоне химиотерапии плацебо и препаратами платиныВсе степени2, %Степень 3 или 4, %Все степени, %Степень 3 или 4, %Химический анализГипергликемия639607Повышение активности АЛТ473,8422,6Повышение активности АСТ472,8401,0Гипоальбуминемия392,8391,1Повышенный креатинин374,2251,0Гипонатриемия327236Гипофосфатемия30102814Повышение активности щелочной фосфатазы261,8292,1Гипокальциемия242,8170,5Гиперкалиемия242,8193,1Гипокалиемия215205ГематологияАнемия85178118Лимфопения64226425Нейтропения48204119Тромбоцитопения30122981Частота проведения каждого теста рассчитывается на основе количества пациентов, у которых измерение проводилось как изначально, так и по крайней мере один раз в ходе исследования: пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом/препаратами платины (диапазон: от 381 до 401 пациента) и пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо/препаратами платины (диапазон: от 184 до 197 пациентов).2Степени присваиваются в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4.03.Начальная терапия в сочетании с цисплатиномБезопасность применения пеметрекседа изучалась в ходе открытого, многоцентрового рандомизированного (1:1) исследованияJMDBпациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших химиотерапию. Пациентам вводили либо пеметрексед по 500 мг/м2в/в и цисплатин по 75 мг/м2в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=839), либо гемцитабин 1250 мг/м2в/в в 1-й и 8-й дни и цисплатин 75 мг/м2в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=830). Все пациенты получали полный комплекс витаминов — фолиевую кислоту и витамин В12.В исследованиеJMDBне включались пациенты с общим статусом по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (баллECOG) 2 или выше, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетнымCl креатининаниже 45 мл/мин.Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или другихНПВСили не могли получать фолиевую кислоту, витамин B или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.Приводимые ниже данные отражают действие пеметрекседа + цисплатина на 839 пациентов — участников исследованияJMDB. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 70% были мужчины, 78% — представители европеоидной расы, 16% — представители монголоидной расы, 2,9% — латиноамериканцы, 2,1% — представители негроидной расы, <1% — прочие; у 36% баллECOG— 0. В среднем пациенты получали 5 циклов пеметрекседа (диапазон: от 1 до 23 циклов).В таблице 12 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 839 получавших пеметрексед в сочетании с цисплатином пациентов в ходе исследованияJMDB. В задачи исследованияJMDBне входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице 12 побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.Таблица 12Побочные реакции у ≥5% пациентов с полным курсом витаминных добавок, получавших пеметрексед на фоне химиотерапии цисплатином в ходе исследованияJMDBНеблагоприятная побочная реакция1Пеметрексед/ цисплатин (N=839)Гемцитабин/ цисплатин (N=830)Все степени, %Степень 3 или 4, %Все степени, %Степень 3 или 4, %Все неблагоприятные побочные реакции90379153Аналитический параметрКровеносная системаАнемия3364610Нейтропения29153827Тромбоцитопения1042713Почечные проявленияПовышенный креатинин10171Клинический параметрСистемные симптомыПатологическая усталость437455Желудочно-кишечные нарушенияТошнота567534Рвота406366Потеря аппетита272241Запор211200Стоматит/фарингит141120Диарея121132Диспепсия/изжога5060Неврологическое нарушениеСенсорная невропатия90121Искажение вкусовых ощущений8090Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиАлопеция120211Сыпь/шелушение70811Степень поNCI CTCAEред. 2.0.На пеметрексед отмечались следующие дополнительные побочные реакции.Частота проявления 1–<5%Организм в целом:фебрильная нейтропения, инфекция, пирексия.Общие нарушения и реакции в месте введения:обезвоживание.Нарушения метаболизма и питания: повышение активностиАСТ,АЛТ.Cо стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.Cо стороны органа зрения:конъюнктивит.Частота проявления <1%Сердечно-сосудистые проявления: аритмия.Общие нарушения и реакции в месте введения:боль в груди.Нарушения метаболизма и питания:повышение активностиГГТ.Неврологическое нарушение: двигательная невропатия.Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии препаратами платины без пеметрекседаБезопасность применения оценивалась в ходе плацебо-контролируемого многоцентрового рандомизированного (2:1) исследованияJMENу пациентов с непрогрессирующим местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после 4 циклов 1-го курса химиотерапии препаратами платины. Пациентам в/в вводили либо пеметрексед по 500 мг/м2, либо соответствующее плацебо каждые 21 день до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты обеих групп исследования получали полный комплекс витаминов — фолиевую кислоту и витамин B12.В исследованиеJMENне включались пациенты с балломECOG2 или выше, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетнымCl креатинина<45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или другихНПВСлибо не могли применять фолиевую кислоту, витамин B или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.Приведенные ниже данные отражают действие пеметрекседа на 438 пациентов в ходе исследованияJMEN. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 73% были мужчины, 65% — представители европеоидной, 31% — представители монголоидной расы, 2,9% — латиноамериканцы, <2% — прочие; у 39% баллECOG— 0. Пациенты получили в среднем 5 циклов пеметрекседа при его относительной дозы 96%. Примерно половина пациентов (48%) завершили не менее шести 21-дневных циклов, а 23% — 10 или более 21-дневных циклов применения пеметрекседа.В таблице 13 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 438 получавших пеметрексед в ходе исследованияJMEN.Таблица 13Неблагоприятные побочные реакции 1–5-й степени у получавших пеметрексед чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с интерфероном альфа в ходе исследованияBO17705Побочная реакция1Пеметрексед (N=438)Плацебо (N=218)Все степени, %Степень 3 или 4, %Все степени, %Степень 3 или 4, %Все побочные реакции6616374Кровеносная системаАнемия15361Нейтропения6300Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейПовышение активности АЛТ10040Повышение активности АСТ8040Клинический параметрСистемные симптомыПатологическая усталость255111Желудочно-кишечные нарушенияТошнота19161Потеря аппетита19250Рвота9010Мукозит/стоматит7120Диарея5130Инфекция5220Неврологическое нарушениеСенсорная невропатия9140Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпь/шелушение100301Степень поNCI CTCAEред. 3.0.Потребность в переливаниях (9,5% по сравнению с 3,2%), в первую очередь — эритроцитарной массы, а также в стимуляторах эритропоэза (5,9% по сравнению с 1,8%) в группе пеметрекседа оказалась выше, чем в группе плацебо.У получавших пеметрексед наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.Частота проявления 1–<5%Cо стороны кожи и подкожной клетчатки:алопеция, зуд/чесотка.Желудочно-кишечные нарушения:запор.Общие нарушения и реакции в месте введения: отек, лихорадка.Cо стороны крови и лимфатической системы:тромбоцитопения.Cо стороны органа зрения:заболевания поверхности глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение.Частота проявления <1%Сердечно-сосудистые проявления:наджелудочковая аритмия.Со стороны кожи и подкожной клетчатки:мультиформная эритема.Общие нарушения и реакции в месте введения: фебрильная нейтропения, аллергическая реакция/гиперчувствительность.Неврологическое нарушение:двигательная невропатия.Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии пеметрекседа + препараты платиныБезопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе плацебо-контролируемого рандомизированного (2:1) исследованияPARAMOUNTу пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с непрогрессирующим (стабилизированным или ремитирующим) местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после 4 циклов применения пеметрекседа в сочетании с цисплатином в качестве 1-го курса терапии неплоскоклеточного НМРЛ. Пациенты были рандомизированы для введения пеметрекседа по 500 мг/м2или соответствующего плацебо в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты обеих групп исследования получали в качестве витаминных добавок фолиевую кислоту и витамин B12.В исследованиеPARAMOUNTне включались пациенты с балломECOG2 или выше, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетнымCl креатинина<45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или другихНПВСлибо не могли принимать фолиевую кислоту, витамин B или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.Приводимые ниже данные отражают воздействие пеметрекседа на 333 пациентов в ходе исследованияPARAMOUNT. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 32 до 83 лет), 58% были мужчины, 94% — представители европеоидной расы, 4,8% — представители монголоидной, <1% — представители негроидной; у 36% баллECOG— 0. Медианное количество циклов поддерживающей терапии было 4 для групп пеметрекседа и плацебо. Дозу после побочных реакций снижали у 3,3% получавших пеметрексед и у 0,6% получавших плацебо. Введение дозы после побочных реакций задерживали у 22% получавших пеметрексед и у 16% получавших плацебо.В таблице 14 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 333 получавших пеметрексед в ходе исследованияPARAMOUNT.Таблица 14Побочные реакции у ≥5% получавших пеметрексед в ходе исследованияPARAMOUNTПобочная реакция1Пеметрексед (N=333)Плацебо (N=167)Все степени, %Степень 3 или 4, %Все степени, %Степень 3 или 4, %Все побочные реакции5317344,8Лабораторный параметрКровеносная системаАнемия154,84,80,6Нейтропения93,90,60Клинический параметрСистемные симптомыПатологическая усталость184,5110,6Желудочно-кишечные нарушенияТошнота120,32,40Рвота601,80Мукозит/стоматит50,32,40Общие нарушения и реакции в месте введенияОтек503,601Степень поNCI CTCAEред. 3.0.Потребность в переливании эритроцитарной массы (13% по сравнению с 4,8%) и тромбоцитарной массы (1,5% по сравнению с 0,6%), в стимуляторах эритропоэза (12% по сравнению с 7%), а также в колонийстимулирующих гранулоцитарных факторах (6% по сравнению с 0%) в группе пеметрекседа оказалась выше, чем у группы плацебо.Следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции 3-й или 4-й степени чаще наблюдались в группе пеметрекседа.Частота проявления 1–<5%Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:тромбоцитопения.Общие нарушения и реакции в месте введения:фебрильная нейтропения.Частота проявления <1%Сердечно-сосудистые проявления:желудочковая тахикардия, обморок.Общие нарушения и реакции в месте введения:болевое ощущение.Желудочно-кишечные нарушения:закупоркаЖКТ.Неврологическое нарушение:депрессия.Со стороны почек и мочевыводящих путей:почечная недостаточность.Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы:ТЭЛА.Лечение рецидива заболевания после предшествующей химиотерапииБезопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе открытого активно контролируемого рандомизированного (1:1) исследованияJMEIу пациентов, у которых после химиотерапии препаратами платины наблюдалось прогрессирование заболевания. Пациенты получали пеметрексед по 500 мг/м2в/в или доцетаксел 75 мг/м2в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Все пациенты в группе пеметрекседа получали в качестве витаминов фолиевую кислоту и витамин B12.В исследованиеJMEIне включались пациенты с балломECOG3 или выше, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетнымCl креатининаниже 45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или другихНПВСлибо не могли принимать фолиевую кислоту, витамин B или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.Приведенные ниже данные отражают действие пеметрекседа на 265 пациентов в ходе исследованияJMEI. Средний возраст пациентов был 58 лет (диапазон: от 22 до 87 лет), 73% были мужчины, 70% — представители европеоидной, 24% — представители монголоидной расы, 2,6% — представители негроидной расы, 1,8% — латиноамериканцы, <2% — прочие; у 19% баллECOG— 0.В таблице 15 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 265-ми получавших пеметрексед в ходе исследованияJMEI. В задачи исследованияJMEIне входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.Таблица 15Побочные реакции у ≥5% пациентов с полным курсом витаминов , получавших пеметрексед в ходе исследованияJMEIПобочная реакция1Пеметрексед (N=265)Плацебо (N=276)Все степени, %Степень 3 или 4, %Все степени, %Степень 3 или 4, %Лабораторный параметрКровеносная системаАнемия194224Нейтропения1154540Тромбоцитопения8210Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейПовышение уровня АЛТ8210Повышение уровня АСТ7110Клинический параметрЖелудочно-кишечные нарушенияТошнота313172Потеря аппетита222243Рвота162121Стоматит/фарингит151171Диарея130243Запор6040Системные симптомыПатологическая усталость345365Повышение температуры8080Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпь/шелушение14060Зуд7020Алопеция613821Степень поNCI CTCAEред. 2.0.У пациентов, которым назначали пеметрексед, наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.Частота проявления 1–<5%Общие нарушения и реакции в месте введения:боль в животе, аллергическая реакция/гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция.Со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема.Неврологическое нарушение:двигательная невропатия, сенсорная невропатия.Частота проявления <1%Сердечно-сосудистые проявления:наджелудочковые аритмии.Ссо стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.МезотелиомаБезопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе простого слепого рандомизированного (1:1) исследованияJMCHу пациентов со ЗПМ, которые ранее химиотерапию от ЗПМ не получали. Пациентам вводили пеметрексед по 500 мг/м2в/в в сочетании с цисплатином 75 мг/м2в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла или цисплатин 75 мг/м2в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла; вводили до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Безопасность препарата оценивалась у 226 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу пеметрекседа в сочетании с цисплатином, а также у 222 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу только цисплатина. Среди 226 получавших пеметрекседа в сочетании с цисплатином, 74% (n=168) получали полный комплекс витаминов — фолиевую кислоту и витамин B12в ходе изучаемой терапии, 14% (n=32) — витаминов не получали вообще, 12% (n=26) — получали неполный комплекс.В исследованиеJMCHне включались пациенты с баллом по шкале Карновского(KPS)менее 70, недостаточными костномозговым резервом и функцией органов, а также расчетнымCl креатининаниже 45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВC, также к исследованию не допускались.Приводимые ниже данные отражают действие пеметрекседа на 168 пациентов, получавших полный витаминный комплекс (фолиевую кислоту и витамин B12). Средний возраст пациентов был 60 лет (диапазон: от 19 до 85 лет), 82% были мужчины, 92% — представители европеоидной расы, 5% — латиноамериканцы, 3% — представители монголоидной расы, <1% — прочие; у 54% балл поKPS— 90–100. Медианное количество назначенных циклов терапии в группе пеметрекседа/цисплатина, где принимали полный комплекс витаминных добавок, составило 6, а в группе пеметрекседа/цисплатина, где вообще не применяли витаминные добавки, — 2. У пациентов в группе пеметрекседа, получавших полный комплекс витаминных добавок, относительная интенсивность дозы составила 93% от указанной в протоколе. Наиболее распространенной побочной реакцией, требовавшей отложить введение очередной дозы, была нейтропения.В таблице 16 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% в подгруппе получавших пеметрексед, которые принимали в ходе исследованияJMCHполный комплекс витаминов. В задачи исследованияJMCHне входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице ниже побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.Таблица 16Побочные реакции у ≥5% пациентов в группе пеметрекседа/цисплатина, получавших в ходе исследованияJMCHполный комплекс витаминов1Неблагоприятная побочная реакция2Пеметрексед/ цисплатин (N=168)Цисплатин (N=163)Все степени, %Степень 3 или 4, %Все степени, %Степень 3 или 4, %Лабораторный параметрКровеносная системаНейтропения5623133Анемия264100Тромбоцитопения23590Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейПовышенный креатинин111101Пониженный Cl креатинина161182Клинический параметрНарушения со стороны органа зренияКонъюнктивит5010Желудочно-кишечные нарушенияТошнота8212776Рвота5711504Стоматит/фарингит23360Потеря аппетита201141Диарея17480Запор12171Расстройство пищеварения5110Системные симптомыПатологическая усталость4810429Нарушения метаболизма и питанияОбезвоживание7411Неврологическое нарушениеСенсорная невропатия100101Искажение вкусовых ощущений8060Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпь16150Алопеция110601В ходе исследованияJMCH226 пациентов получили по крайней мере 1 дозу пеметрекседа в сочетании с цисплатином, а 222 — по крайней мере 1 дозу цисплатина. В таблице указаны побочные эффекты у подгруппы пациентов, получавших пеметрексед в сочетании с цисплатином (168 пациентов) либо только цисплатин (163 пациента), которые во время исследования принимали полный комплекс витаминов (фолиевую кислоту и витамин B12).2Степень поNCI CTCAEред. 2.0.У получавших пеметрексед + цисплатин наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.Частота проявления 1—<5%Общие нарушения и реакции в месте введения:фебрильная нейтропения, инфекция, пирексия.Со стороны кожи и подкожной клетчатки:крапивница.Общие расстройства: боль в груди.Нарушения метаболизма и питания:повышение активностиАСТ,АЛТ,ГГТ.Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.Частота проявления <1%Сердечно-сосудистые проявления:аритмия.Неврологическое нарушение: двигательная невропатия.Предварительный анализ подгрупп с учетом приема витаминных комплексовВ таблице 17 представлены результаты предварительного анализа частоты и тяжести неблагоприятных побочных реакций 3-й или 4-й степени по шкалеNCI CTCAE, зафиксированных у большего числа получавших пеметрексед пациентов, которые не получали витаминные комплексы, чем у получавших витаминные добавки ежедневно (фолиевая кислота и витамин B12) с момента включения в исследованиеJMCH(полный комплекс).Таблица 17Предварительный анализ подгрупп отдельных нежелательных реакций 3–4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед с цисплатином на фоне полного витаминного комплекса или без такового в ходе исследованияJMCH1Побочные реакции 3–4-й степенейПациенты на полном комплексе витаминных добавок, %, N=168Пациенты без витаминных добавок, %, N=32Нейтропения2338Тромбоцитопения59Рвота1131Фебрильная нейтропения19Инфекция с нейтропенией 3–4-й степени06Диарея491Степень поNCI CTCAEред. 2.0.Следующие побочные реакции у пациентов на полном комплексе витаминов возникали чаще, чем у пациентов без витаминов:- гипертония (11% по сравнению с 3%);- боль в груди (8% по сравнению с 6%);- тромбоз/эмболия (6% по сравнению с 3%).Дополнительные явления в ходе различных клинических испытанийСепсис с нейтропенией или без нее, включая летальные случаи: 1%.Тяжелый эзофагит, приведший к госпитализации: <1%.Опыт пострегистрационного примененияВ ходе пострегистрационного применения пеметрекседа выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их кдействию препарата не всегда возможно.Со стороны крови и лимфатической системы:иммуноопосредованная гемолитическая анемия.Желудочно-кишечные нарушения: колит, панкреатит.Общие нарушения и реакции в месте введения: отек.Травмы, интоксикации и осложнения процедур: реактивация лучевых ожогов.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:интерстициальный пневмонит.Со стороны кожи и подкожной клетчатки:серьезные и фатальные буллезные заболевания кожи, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.ВзаимодействиеВлияние ибупрофена на действие пеметрекседаИбупрофен повышает экспозицию пеметрекседа (AUC) (см. «Фармакология»). Пациентам сCl креатининаот 45 до 79 мл/мин:- в течение 2 дней до, в день и спустя 2 дня после применения пеметрекседа назначать ибупрофен не следует.Если одновременного применения ибупрофена избежать не получается, контроль состояния пациентов на предмет миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности необходимо проводить чаще.ПередозировкаЛечение:одобренных для лечения передозировки пеметрекседа препаратов не существует. Исследования на животных показали, что токсичность от передозировки пеметрекседа может снизить введение лейковорина. Поддается ли пеметрексед диализу или нет, неизвестно.Меры предосторожностиМиелосупрессия и повышенный риск миелосупрессии без применения витаминовПеметрексед может вызвать тяжелую миелосупрессию с последующей необходимостью переливания крови, а также развитие нейтропенической инфекции. Риск миелосупрессии у пациентов, не получающих витаминов, увеличивается. В ходе исследованияJMCHчастота нейтропении 3–4-й степени (38% по сравнению с 23%), тромбоцитопении (9% по сравнению с 5%), фебрильной нейтропении (9% по сравнению с 0,6%) и нейтропенической инфекции (6% по сравнению с 0) у получавших пеметрексед + цисплатин без витаминов оказалась выше, чем у пациентов, получавших полный комплекс витаминов (фолиевая кислота и витамин B12) до и во время терапии пеметрекседом + цисплатином.Прием фолиевой кислоты внутрь и введение витамина B12в/м следует начинать до введения первой дозы пеметрекседа; продолжать введение витаминов следует во время терапии, а также в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа, чтобы снизить степень гематологической и желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа. В начале каждого цикла следует выполнять общий анализ крови. Назначать пеметрексед нельзя до тех пор, пока количество АНК не достигнет как минимум 1500 клеток/мм3, а количество тромбоцитов — как минимум 100000 клеток/мм3. У пациентов с АНК менее 500 клеток/мм3или количеством тромбоцитов менее 50000 клеток/мм3в предыдущих циклах дозу пеметрекседа следует постоянно снижать.В исследованияхJMDBиJMCHсреди пациентов, получавших витамины , частота нейтропении 3–4-й степени составила 15 и 23%, частота анемии 3–4-й степени — 6 и 4%, а частота тромбоцитопении 3–4-й степени — 4 и 5% соответственно. В ходе исследованияJMCH18% пациентов в группе пеметрекседа нуждались в переливании эритроцитарной массы, а в группе цисплатина — 7% (см. «Побочные действия»). В исследованияхJMEN,PARAMOUNTиJMEIу всех пациентов, получавших витаминные комплексы, частота нейтропении 3–4-й степени составила от 3 до 5%, частота анемии 3–4-й степени — от 3 до 5%.Почечная недостаточностьПеметрексед может провоцировать серьезную, а иногда и летальную почечную токсичность. Частота возникновения почечной недостаточности в ходе клинических исследований, в которых пациенты получали пеметрексед с цисплатином, составила 2,1% в ходе исследованияJMDBи 2,2% — в ходе исследованияJMCH. Частота возникновения почечной недостаточности в ходе клинических исследований монотерапии пеметрекседом варьировала в диапазоне от 0,4 до 0,6% (исследованияJMEN,PARAMOUNTиJMEI(см. «Побочные действия»). Перед введением каждой очередной дозы следует определятьCl креатинина, а также регулярно во время терапии пеметрекседом следить за функцией почек. Пациентам сCl креатининаниже 45 мл/мин от применения пеметрекседа следует воздерживаться (см. «Способ применения и дозы»).Буллезная и эксфолиативная токсичность кожиПри применении пеметрекседа могут возникнуть серьезные, а иногда и смертельные, буллезные, волдыреобразные и эксфолиативные токсические воздействия на кожу, включая случаи, указывающие на синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. При возникновении серьезных и опасных для жизни буллезных, волдыреобразных или шелушащихся кожных проявлений введение пеметрекседа следует полностью прекратить.Интерстициальный пневмонитПри лечении пеметрекседом возможно развитие серьезного интерстициального пневмонита, в т.ч. и со смертельным исходом. При остром появлении новых или прогрессирующих необъяснимых легочных симптомов, таких как одышка, кашель или лихорадка, введение пеметрекседа до проведения диагностической оценки следует приостановить. Если пневмонит подтвердится, введение пеметрекседа следует прекратить полностью.Реактивация лучевых ожоговПри введении пеметрекседа у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию в течение нескольких недель или лет, могут реактивироваться лучевые ожоги. Следует наблюдать за появлением воспалений или образованием волдырей у пациентов там, где им ранее проводили лучевую терапию. При появлении признаков реактивации лучевых ожогов введение пеметрекседа следует прекратить.Повышенный риск токсичности ибупрофена у пациентов с почечной недостаточностьюУ пациентов с легкой или умеренной формами почечной недостаточности, одновременно получающих ибупрофен, экспозиция пеметрекседа увеличивается, что повышает риск возникновения побочных реакций на пеметрексед. Пациентам сCl креатининаот 45 до 79 мл/мин применение ибупрофена в течение 2 дней до, в день и спустя 2 дня после применения пеметрекседа следует избегать. Если избежать сопутствующего применения ибупрофена невозможно, состояние пациентов на предмет побочных реакций на пеметрексед, включая миелосупрессию, почечную и желудочно-кишечную токсичность, следует контролировать чаще (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие» и «Фармакология»).Эмбриофетальная токсичностьРезультаты исследований по размножению животных, а также специфика механизма действия пеметрекседа показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода. В исследованиях репродукции животных в/в введение пеметрекседа беременным мышам в период органогенеза оказывало тератогенное действие, приводя к задержкам развития и увеличению числа пороков развития при дозах, ниже рекомендуемой для человека дозы 500 мг/м2. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 6 мес после получения последней дозы пеметрекседа использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам с сексуальными партнершами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3 мес после получения последней дозы пеметрекседа использовать эффективные методы контрацепции (см.Особые группы пациентови «Фармакология»).Доклиническая токсикологияКанцерогенез, мутагенез, ухудшение детородной функцииИсследований канцерогенности пеметрекседа не проводилось. Пеметрексед проявлял кластогенность в микроядерном анализе в естественных условиях на костном мозге мышей; мутагенных же свойств в многочисленных лабораторных тестах (анализ Эймса, анализ на клетках яичников китайского хомячка) он не проявлял.Введение пеметрекседа внутрибрюшинно в дозах ≥0,1 мг/кг/сут самцам мышей (примерно 0,0006 рекомендуемой дозы для человека, рассчитанной по ППТ), приводило к снижению фертильности, гипоспермии и атрофии яичек.Особые группы пациентовЖенщины и мужчины с репродуктивным потенциаломРезультаты исследований на животных показывают, что при введении беременной женщине пеметрексед может провоцировать пороки развития и задержку развития плода.Диагностика беременностиПеред началом введения пеметрекседа следует выяснить, беременна женщина репродуктивного возраста или нет.КонтрацепцияЖенщины.Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 6 мес после получения последней дозы пеметрекседа использовать эффективные методы контрацепции.Мужчины.В силу вероятной генотоксичности мужчинам с сексуальными партнершами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3 мес после получения последней дозы пеметрекседа использовать эффективные методы контрацепции (см.Доклиническая токсикология).БесплодиеМужчины.Пеметрексед может снижать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом. Являются ли указанные последствия для детородной функции обратимыми или нет, неизвестно (см.Доклиническая токсикология).Применение у детейБезопасность и эффективность пеметрекседа у детей не доказана.Безопасность и фармакокинетика пеметрекседа оценивались в ходе 2 клинических исследований, проведенных у пациентов детского возраста с рецидивирующими сóлидными опухолями (NCT00070473N=32 иNCT00520936N=72). В ходе обоих исследований пациенты получали сопутствующую терапию витамином B12, фолиевой кислотой и дексаметазоном.Ремиссий опухоли не наблюдалось. Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, были аналогичны таковым у взрослых.Фармакокинетика однократной дозы пеметрекседа оценивалась у 22 пациентов в возрасте от 4 до 18 лет, включенных в исследованиеNCT00070473, и находилась в пределах значений, типичных для взрослых.Применение у пожилых пациентовИз 3946 пациентов, включенных в клинические исследования пеметрекседа, 34% были в возрасте ≥65 лет, а 4% — в возрасте ≥75 лет. В целом никаких различий между этой группой и более молодыми пациентами в части эффективности не наблюдалось. Частота проявления анемии 3–4-й степени, патологической усталости, тромбоцитопении, гипертонии и нейтропении у пациентов в возрасте ≥65 лет оказалась выше, чем у более молодых, по крайней мере в 1 из 5 клинических рандомизированных исследований (см. «Побочные действия» иКлинические исследования).Пациенты с почечной недостаточностьюВыводится пеметрексед преимущественно почками. Снижение функции почек приводит к снижению клиренса и повышению экспозиции пеметрекседа (AUC) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»). Пациентам сCl креатининаниже 45 мл/мин назначать пеметрексед в любой дозы вообще не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»).Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет