Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности5 лет.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Описание провереноКрылов Юрий Федорович(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)Опыт работы: более 35 лет
О продукте
Otzyvy polzovatelei
Otzyvy otrazhaiut lichnyi opyt i ne iavliaiutsia meditsinskim sovetom.
Производитель
Roche Registration GmbH
Код АТХ
L01XE38
Источник
EMA · EMEA/H/C/003960
Механизм действияПуть митоген-активируемой протеинкиназы MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.Препарат Котеллик®— пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ MEK1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолейin vivoна моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с MEK, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе MEK в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании MEK. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования MEK, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом MAPK-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов MEK1/2.Передача сигнала по MAPK-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через MAPK-путь, за счет ингибирования MEK1/2.Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик®ингибирует реактивацию MAPK-пути через MEK1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и MEK, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.Доклинические данные по безопасностиКанцерогенность.Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.Мутагенность.Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.Удлинение интервалаQT.В условияхin vitroкобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0,5 мкМ (266 нг/мл), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) при применении в дозе 60 мг (Сmaxнесвязанного препарата = 14 нг/мл (0,03 мкM).При лечении пациентов препаратом Котеллик®в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервалаQT.Оценка общей токсичности.В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге,ЖКТ, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).
Всасывание.При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианойTmax2,4 ч. Средние показателиCmaxв равновесном состоянии и AUC0–24составляют 273 нг/мл и 4340 нг·ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4.Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 до 100 мг.Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в т.ч. и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.Распределение.Связывание кобиметиниба с белками плазмыinvitroсоставляет 94,8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93).Vdу здоровых лиц, получивших дозу 2 мг в/в, составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийсяVdу онкологических больных составляет 806 л.Метаболизм.Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.В среднем 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник, при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.Основные пути метаболизма кобиметиниба — окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6,6 и 1,6% от введенной дозы соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данныеin vitroпоказывают, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.Выведение.После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/ч.СреднийT1/2кобиметиниба составляет 43,6 ч (диапазон от 23,1 до 69,6 ч).Особые группы пациентовПо данным популяционного фармакокинетического анализа, пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.Статистически значимыми ковариантами для клиренса иVdкобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности, ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.Пол.По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.Лица пожилого возраста.По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.Пациенты с нарушением функции почек.По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин)Cl креатининане оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба.По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.Пациенты с нарушением функции печени.Фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по Чайлд-Пью), у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью), у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC0–∞составляет 0,69 по сравнению со здоровыми лицами).Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата Котеллик®коррекция дозы не рекомендуется.
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «COB».
Фармакологическое действиеПротивоопухолевое.
⚠️ Предупреждения
При применении препарата Котеллик®в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.Котеллик®в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAFДанные по применению препарата Котеллик®в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным, эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже.Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.Препарат Котеллик®в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозгОценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик®в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.КровотечениеПри применении препарата Котеллик®могут отмечаться кровотечения, включая массивные (сопровождающиеся симптомами в критичной области или органе).Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска кровотечений, такими как метастазы в головной мозг, и/или пациентов, которые одновременно применяют ЛС, повышающие риск кровотечений (включая антитромботические и антикоагулянтные средства).Рекомендации по ведению пациентов, у которых возникли кровотечения, представлены в разделе «Способ применения и дозы».Серозная ретинопатияУ пациентов, получавших ингибиторы MEK, включая Котеллик®, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 мес (диапазон 0–9 мес). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1-й степени после прерывания лечения или снижения дозы.Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик®до облегчения тяжести зрительных симптомов до ≤1-й степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.Дисфункция левого желудочкаУ пациентов, получающих Котеллик®, отмечалось снижениеФВЛЖотносительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 мес (1–13 мес).ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижениемФВЛЖотносительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.У всех пациентов, у которых было возобновлено лечение препаратом Котеллик®в более низкой дозе, необходимо проводить измерениеФВЛЖпо возможности через 2, 4, 10 и 16 нед, а затем по клиническим показаниям.Пациенты с исходным значениемФВЛЖниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.Отклонения лабораторных показателей функции печениПри применении препарата Котеллик®в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.У пациентов, получавших препарат Котеллик®в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенноАЛТ,АСТ,ЩФ.Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3-й степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик®, так и вемурафенибом.Рабдомиолиз и повышение активности КФКУ пациентов, получавших препарат Котеллик®, отмечались случаи рабдомиолиза.Если диагностирован рабдомиолиз, лечение препаратом Котеллик®следует прервать и мониторировать его симптомы и активностьКФКдо их разрешения. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.Повышение активностиКФК3-й и 4-й степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, отмечалось у пациентов, получающих препарат Котеллик®в комбинации с вемурафенибом в клинических исследованиях. Медиана времени до первого повышения активностиКФК3-й или 4-й степени составила 16 дней (11 дней — 10 мес); медиана времени до полного разрешения составила 16 дней (2 дня — 15 мес).Показатели креатинина иКФКсыворотки необходимо измерять перед началом лечения для определения исходных значений, затем каждый месяц во время лечения или по клиническим показаниям.Если активностьКФКсыворотки повышена по сравнению с исходным уровнем, следует провести оценку наличия признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин, вызвавших повышение данного лабораторного показателя.В зависимости от тяжести симптомов или степени повышенияКФКможет потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии.ДиареяУ пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик®, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3-й степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3-й степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик®и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1-й степени. При возобновлении диареи ≥3-й степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик®и вемурафениба.Непереносимость лактозыПрепарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3AСледует избегать одновременного применения препарата Котеллик®с мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям, представленным в таблице 1.Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности.Должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.Исследования влияния препарата Котеллик®на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик®, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации врача.
Передозировка: В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.Лечение:в случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик®следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Котеллик®, не существует.
