Аджови (Ajovy)

Механизм действияФреманезумаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Δα/κ, которое специфично связывается с лигандом кальцитонин-ген-родственного пептида (Calcitonin gene-related peptide, CGRP) и блокирует связывание а- и β-изоформCGRPс рецепторомCGRP.Точный механизм действия, посредством которого фреманезумаб предупреждает приступы мигрени, неизвестен, однако предполагается, что благоприятный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ КонцентрацияCGRPсущественно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после купирования головной боли. Фреманезумаб высоко специфичен кCGRPи не связывается с другими близко родственными членами этого семейства пептидов (например, амилином, кальцитонином, интермедином и адреномедуллином).Клиническая эффективность и безопасностьЭффективность предупреждения приступов эпизодической или хронической мигрени фреманезумаба оценивалась в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед (исследование 1 и исследование 2 соответственно). Все группы участников исследований были сбалансированы и сопоставимы в отношении демографических показателей и исходной характеристики заболевания.Пожилые лица (старше 70 лет), пациенты, ежемесячно использующие опиоиды или барбитураты более 4 дней, больные с инфарктом миокарда, цереброваскулярными и тромбоэмболическими событиями в анамнезе исключались из исследований.Эпизодическая мигреньВ исследование 1 включались взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (пациенты с <15 днями головной боли в месяц). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения п/к инъекций 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=291), 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=290) или плацебо 1 раз в месяц (n=294) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 нед.В исследовании 1 было рандомизировано всего 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов составила 42 года, 85% из которых были женского пола и 80% — представителями белой расы. Среднее количество дней с мигренью на исходном уровне составляло около 9 дней в месяц и было схожим во всех группах лечения. Всего 791 пациент завершил двойную слепую фазу продолжительностью 12 нед.Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с мигренью в течение периода лечения продолжительностью 12 нед. Вторичными конечными точками были доля пациентов, достигших не менее 50% уменьшения среднего числа дней с мигренью в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкалеMIDAS (Migrane Dissability Assessment), числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение, относительно исходного уровня, среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли в месяц.Схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно (1 раз в месяц) и ежеквартально (1 раз в 3 месяца) продемонстрировали статистически значимые улучшения по конечным точкам эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования (см. таблицу 1).Таблица 1Ключевые показатели эффективности в исследовании 1 у пациентов с эпизодической мигреньюПоказатели эффективностиПлацебо(n=290)Фреманезумаб, 675 мг 1 раз в 3 мес (n=288)Фреманезумаб,225 мг 1 раз в мес(n=287)Ежемесячное количество дней с мигреньюСреднее изменениеа(95% ДИ)-2,2 (-2,68, -1,71)-3,4 (-3,94, -2,96)-3,7 (-4,15, -3,18)Различие между группами (95% ДИ)б--1,2 (-1,74, -0,69)-1,4 (-1,96, -0,90)Исходное значение (СО)9,1 (2,65)9,2 (2,62)8,9 (2,63)Значение р (сравнение сплацебо)-р<0,0001р<0,0001Ежемесячное количество дней с головной болью не менее чем средней степени тяжестиСреднее изменениеa(95% ДИ)-1,5 (-1,88, -1,06)-3,0 (-3,39, -2,55)-2,9 (-3,34, -2,51)Различие между группами (95% ДИ)б--1,5 (-1,95, -1,02)-1,5 (-1,92, -0,99)Исходное значение (СО)6,9 (3,13)7,2 (3,14)6,8 (2,90)Значение р (сравнение с плацебо)а-р<0,0001р<0,0001Частота уменьшения ежемесячного количества дней с мигренью на 50%Частота, %27,944,447,7Значение р (сравнение сплацебо)а-р< 0,0001р<0,0001Частота уменьшения ежемесячного количества дней с мигренью на 75%Частота, %9,718,418,5Значение р (сравнение с плацебо)а-р=0,0025р=0,0023Суммарная оценка по шкалеMIDASСреднее изменениеa(95% ДИ)-17,5 (-20,62, - 14,47)-23,0 (-26,10, -19,82)-24,6 (-27,68, -21,45)Исходное значение (СО)37,3 (27,75)41,7 (33,09)38 (33,30)Значение р (сравнение с плацебо)а-р=0,0023р<0,0001Ежемесячное количество дней, когда принимались лекарственные средства длякупирования головной болиСреднее изменениеa(95% ДИ)-1,6 (-2,04, -1,20)-2,9 (-3,34, -2,48)-3,0 (-3,41, -2,56)Различие между группами (95% ДИ)б--1,3 (-1,73, -0,78)-1,3 (-1,81, -0,86)Исходное значение (СО)7,7 (3,60)7,7 (3,70)7,7 (3,37)Значение р (сравнение с плацебо)а-р<0,0001р<0,0001ДИ — доверительный интервал;MIDAS— шкала оценки степени дезадаптации, связанной с мигренью; СО — стандартное отклонение.аДля всех конечных точек среднее значение иДИрассчитывали с помощью ковариационной модели, которая в качестве факторов с фиксированными эффектами включала лечение, пол, регион и наличие исходной профилактической терапии (да/нет), а в качестве ковариат — соответствующее исходное значение и длительность заболевания.бДля оценки различия между группами использовали смешанную модель с повторными измерениями, которая в качестве факторов с фиксированными эффектами включала лечение, пол, регион, наличие исходной профилактической терапии (да/нет), год и месяц лечения, а в качестве ковариат — соответствующее исходное значение и длительность заболевания.Хроническая мигреньВ исследование 2 включались взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (пациенты с ≥15 днями головной боли в месяц). Исходный уровень частоты головной боли у пациентов в среднем составлял 21 день в месяц (при этом на протяжении 13 дней не менее чем средней степени тяжести). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения п/к инъекций начальной дозы 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 нед.В исследовании 2 было рандомизировано всего 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 88% из которых были женского пола и 79% — представителями белой расы, составила 41 год. Всего 1034 пациента завершили двойную слепую фазу продолжительностью 12 нед.Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней головной боли не менее умеренной степени тяжести в течение периода лечения продолжительностью 12 нед. Вторичными конечными точками были достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкалеНIТ-6числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение относительно исходного уровня среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли.Обе схемы лечения с применением фреманезумаба 1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца продемонстрировали статистически значимые улучшения ключевых параметров эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования (см. таблицу 2).Таблица 2Ключевые показатели эффективности в исследовании 2 у больных хронической мигреньюПоказатели эффективностиПлацебо(n=371)Фреманезумаб, 675 мг 1 раз в 3 мес (n=375)Фреманезумаб,225 мг 1 раз в мес со стартовой дозой 675 мг(n=375)Ежемесячное количество дней с головной болью не менее чем средней степени тяжестиСреднее изменениеа(95% ДИ)-2,5 (-3,06, -1,85)-4,3 (-4,87, -3,66)-4,6 (-5,16, -3,97)Различие между группами (95% ДИ)б--1,8 (-2,45, -1,13)-2,1 (-2,77, -1,46)Исходное значение (СО)13,3 (5,80)13,2 (5,45)12,8 (5,79)Значение р (сравнение сплацебо)а-р<0,0001р<0,0001Ежемесячное количество дней с приступами мигрениСреднее изменениеа(95% ДИ)-3,2 (-3,86, -2,47)-4,9 (-5,59, -4,20)-5,0 (-5,70, -4,33)Различие между группами (95% ДИ)б--1,7 (-2,44, -0,92)-1,9 (-2,61, -1,09)Исходное значение (СО)16,3 (5,13)16,2 (4,87)16,0 (5,2)Значение р (сравнение с плацебо)а-р<0,0001р<0,0001Частота уменьшения ежемесячного количества дней с головной болью не менее чем средней степени тяжести на 50%Частота, %18,137,640,8Значение р (сравнение сплацебо)а-р<0,0001р<0,0001Частота уменьшения ежемесячного количества дней с головной болью не менее чем средней степени тяжести на 75%Частота, %7,014,715,2Значение р (сравнение с плацебо)а-р=0,0008р=0,0003Суммарная оценка по шкалеHIT-6Среднее изменениеa(95% ДИ)-4,5 (-5,38, 3,60)-6,4 (-7,31, -5,52)-6,7 (-7,71, -5,97)Исходное значение (СО)64,1 (4,79)64,3 (4,75)64,6 (4,43)Значение р (сравнение с плацебо)а-р=0,0001р<0,0001Ежемесячное количество дней, когда принимались лекарственные средства длякупирования головной болиСреднее изменениеа(95% ДИ)-1,9 (-2,48, - 1,28)-3,7 (-4,25, -3,06)-4,2 (-4,79, -3,61)Различие между группами (95% ДИ)б--1,7 (-2,40, -1,09)-2,3 (-2,95, -1,64)Исходное значение (СО)13,0 (6,89)13,1 (6,79)13,1 (7,22)Значение р (сравнение с плацебо)а-р<0,0001р<0,0001ДИ — доверительный интервал;Н1Т-6— шкала оценки влияния головной боли на повседневную активность; СО — стандартное отклонение.аДля всех конечных точек среднее значение иДИрассчитывали с помощью ковариационной модели, которая в качестве факторов с фиксированными эффектами включала лечение, пол, регион и наличие исходной профилактической терапии (да/нет), а в качестве ковариат — соответствующее исходное значение и длительность заболевания (в годах).бДля оценки различия между группами использовали смешанную модель с повторными измерениями, которая в качестве факторов с фиксированными эффектами включала лечение, пол, регион, наличие исходной профилактической терапии (да/нет), год и месяц лечения, а в качестве ковариат — соответствующее исходное значение и длительность заболевания (в годах).Долгосрочное исследованиеВ долгосрочном исследовании (исследование 3) у пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших лекарственный препарат в дозе 225 мг 1 раз в месяц или 675 мг 1 раз в 3 мес, эффективность фреманезумаба сохранялась на протяжении до 12 мес. Всего 79% пациентов завершили исследование 3.Спустя 15 мес ежемесячная частота приступов мигрени при обоих режимах дозирования препарата совокупно снизилась относительно исходного уровня в исследованиях 1 и 2 на 6,6 дней. В последний месяц испытания 50% ответа удалось достичь у 61% пациентов, завершивших исследование 3.Во время 15-месячного периода комбинированного лечения каких-либо проявлений со стороны безопасности лекарственного препарата выявлено не было.Внутренние и внешние факторыЭффективность и безопасность фреманезумаба не зависела от возраста, пола, расы, наличия сопутствующей профилактической медикаментозной терапии (β-адреноблокаторами, БКК/производными бензоциклопентена, антидепрессантами, противосудорожными препаратами), лечения мигрени топираматом или онаботулотоксином А в анамнезе и злоупотребления лекарственными средствами для купирования острой головной боли. Данные об использовании фреманезумаба у лиц в возрасте 65 лет и старше ограничены (2% больных).Мигрень, трудно поддающаяся лечениюЭффективность и безопасность фреманезумаба у пациентов, страдающих как эпизодической, так и хронической мигренью с документально подтвержденным недостаточным ответом на предшествующее лечение профилактическими препаратами от мигрени от 2 до 4 терапевтических классов были оценены в рандомизированном исследовании (исследование 4). Исследование состояло из двойного слепого плацебо-контролируемого периода лечения, за которым следовал открытый период, оба — продолжительностью 12 нед. В исследовании 4 было рандомизировано всего 838 пациентов. Все пациенты были рандомизированы в группы для получения п/к инъекций в начальной дозе 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения, продолжительностью 12 нед.Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с головной болью в течение периода лечения продолжительностью 12 нед.Вторичными конечными точками были достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц; а также среднее изменение относительно исходного уровня среднего числа дней с использованием препаратов для лечения приступов головной боли. Оба режима дозирования фреманезумаба (1 раз в месяц и 1 раз в 3 меc) имели статистически и клинически значимое преимущество перед плацебо в отношении улучшения, по сравнению с исходным уровнем, в соответствии с ключевыми конечными точками. Таким образом, результаты исследования 4 согласуются с основными выводами предыдущих исследований эффективности и, кроме того, демонстрируют эффективность при мигрени, трудно поддающейся лечению, включая среднее снижение ежемесячного количества дней с мигренью на -3,7 дня (95%ДИот -4,38 до -3,05) у пациентов, принимавших фреманезумаб 1 раз в 3 мес, и -4,1 дня (95%ДИот -4,73 до -3,41) у пациентов, принимавших с фреманезумаб 1 раз в месяц, по сравнению с -0,6 дня (95%ДИот -1,25 до 0,07) у больных, получавших плацебо. У 34% пациентов, получавших фреманезумаб 1 раз в 3 мес, и у 34% пациентов, получавших фреманезумаб 1 раз в месяц, наблюдалось снижение ежемесячного количества дней с мигренью по крайней мере на 50% по сравнению с 9% у пациентов, получавших плацебо (р <0,0001) в течение 12-недельного периода лечения. Положительный эффект от назначения лекарственного препарата наблюдался начиная с первого месяца исследования и сохранялся на протяжении всего периода лечения. Во время 6-месячного периода лечения каких-либо значимых нежелательных явлений выявлено не было. Абсорбция.После однократного п/к введения в дозе 225 и 675 мг медианаTmaxфреманезумаба составляет от 5 до 7 дней, а фармакокинетические параметры носят пропорциональный характер. Абсолютная биодоступность в диапазоне дозировок от 225 до 900 мг составляет от 55 до 66%. При применении препарата в дозе 225 мг п/к 1 раз в месяц и 675 мг п/к 1 раз в 3 месCssотмечалась спустя приблизительно 168 дней (около 6 мес) после начала лечения. Медиана коэффициента накопления при назначении лекарственного средства 1 раз в месяц и 1 раз в 3 мес составляет около 2,4 и 1,2 соответственно.Распределение.Объем распределения после подкожного введения в дозах 225 мг, 675 мг и 900 мг — 3,6 л.Биотрансформация.Аналогично другим моноклональным антителам, фреманезумаб распадается под действием протеолитических ферментов до низкомолекулярных пептидов и аминокислот.Элиминация.Общий клиренс фреманезумаба составляет около 0,09 л/сут, T1/2— 30 дней. Образующиеся в ходе метаболизма низкомолекулярные пептиды и аминокислоты участвуют вde novoсинтезе белков либо выводятся через почки.Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимостьВ рамках популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основании данных, полученных у 2546 пациентов, определялось влияние возраста, расы, пола и массы тела на эффективность препарата.Масса тела.Согласно полученным результатам, коррекция дозы препарата при массе тела от 43,5 до 131,8 кг не требуется. Данные о соотношении экспозиции и эффективности фреманезумаба у пациентов с массой тела более 132 кг отсутствуют.Почечная недостаточность или печеночная недостаточность. Нарушение функции печени или почек, как ожидается, не отразится на фармакокинетике фреманезумаба. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных из клинических исследований препарата не выявил различий в фармакокинетике фреманезумаба у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью относительно пациентов с нормальной функцией печени (см. «Способ применения и дозы»). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не участвовали в клинических исследованиях фреманезумаба.Доклинические данные по безопасностиВ ходе доклинических испытаний не было выявлено какой-либо опасности для людей, исходя из данных общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и репродуктивной токсичности.Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводили. Раствор для подкожного введения.Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.